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ALERGIA A PROTEÍNAS
DE LECHE DE VACA
AM Plaza Martín
Sección de Alergia e Inmunología. Hospital Sant joan de Deu. Barcelona.
Plaza Martín AM. Alergia a proteínas de leche de vaca. Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:51-61.
RESUMEN
La alergia a leche de vaca es la alergia alimentaria más frecuente en los lactantes y niños
pequeños, afecta a un 2,5% de la población.
La mayoría de niños alérgicos a proteínas de leche de vaca adquieren tolerancia a la misma
espontáneamente. La alergia no mediada por IgE tiende a resolverse más precozmente en la
infancia, mientras que la alergia IgE mediada puede persistir hasta la adolescencia y más.
Las manifestaciones clínicas de la alergia a leche de vaca incluyen reacciones típicamente
mediadas por IgE, como urticaria, angioedema y anafilaxia; reacciones mixtas, como derma-
titis atópica o esofagitis eosinofílica, y reacciones no mediadas por IgE, como proctocolitis y
enterocolitis.
El diagnóstico se basa en la historia clínica cuidadosa y pruebas tipo prick test o determina-
ciones de IgE específica, y en algunos casos pruebas de provocación. En el caso de cuadros no
IgE mediados la historia clínica es fundamental, y en ocasiones es necesario realizar explora-
ciones gastrointestinales.
El tratamiento consiste en la evitación de las proteínas de leche de vaca, se utilizan fórmulas
extensamente hidrolizadas o bien fórmulas de soja. Las fórmulas de soja no deben utilizarse
en casos de síntomas predominantemente digestivos, en los casos que no toleran estas fór-
mulas hay que usar fórmulas elementales a base de aminoácidos. La inmunoterapia oral con
leche tiene resultados prometedores, pero todavía debe considerarse una terapéutica expe-
rimental. En la actualidad no hay estudios con tratamiento de anti-IgE.
Universitario
CONCEPTO
Las proteínas de leche de vaca se encuentran
entre los primeros antígenos con los que el
niño tiene contacto, habitualmente es el pri-
mer antígeno no homólogo que el niño recibe
en cantidades importantes. La alergia a proteí-
nas de leche de vaca (APLV) es la patología por
alergia alimentaria más común en el niño pe-
queño, pero es infrecuente en los adultos.
La alergia alimentaria a la leche de vaca pre-
senta una amplia variedad de síntomas clí-
nicos, debido a que las respuestas inmuno-
lógicas a las proteínas de leche de vaca
pueden ser mediadas por inmunoglobulina
E (IgE) y no mediadas por IgE. En este capítu-
lo no se incluyen reacciones adversas a leche
de vaca sin mecanismo inmunológico, como
la intolerancia a la lactosa u otras. Debe
existir una relación directa entre la inges-
tión de las proteínas de leche de vaca y la
aparición de los síntomas, y los mecanismos
inmunológicos deben estar involucrados en
la reacción.
EPIDEMIOLOGÍA
La APLV afecta a un 2% de los niños menores
de cuatro años de edad y constituye la alergia
alimentaria más frecuente en el lactante y el
niño pequeño1,2
. En estudios efectuados en
nuestro país, la APLV corresponde a la cuarta
parte de los niños afectos de alguna alergia
alimentaria, y ocupa el tercer lugar como cau-
sa de alergia alimentaria después del huevo y
el pescado3
.
PATOGENIA
Las respuestas alérgicas agudas a la leche de
vaca son mediadas por IgE frente a diversos
alérgenos de la leche de vaca; todas las proteí-
nas de la leche de vaca son alérgenos poten-
ciales y la polisensibilización a varias de ellas
ocurre en la mayoría de los pacientes.
La leche de vaca contiene más de 40 proteí-
nas, todas ellas pueden actuar como antíge-
nos en la especie humana. La leche de vaca
contiene caseínas (alfaS1, alfaS2, beta y ka-
ppa caseínas) y seroproteínas (alfa lactoalbú-
mina [ALA], beta lactoglobulina [BLG], lacto-
ferrina bovina, seroalbúmina bovina [BSA]), e
inmunoglobulinas bovinas, la BLG es una pro-
teína que no existe en la especie humana y se
encuentra en la leche materna en cantidades
de microgramos debido a los lácteos ingeri-
dos por la madre, estas mínimas cantidades
son las causantes de que sea la proteína a la
cual se encuentran mayor número de sensibi-
lizaciones en el primer momento; la propor-
ción de caseínas/seroproteínas es aproxima-
damente de 80/20 en la leche de vaca,
proporción que se modifica artificialmente
para conseguir las fórmulas adaptadas para la
alimentación del lactante; la cocción modifica
la alergenicidad de las seroproteínas especial-
mente de la BLG, esto puede explicar la mejor
tolerancia de la leche extensamente calenta-
da (por ejemplo, leche en productos hornea-
dos)4
; el yogur también se tolera mejor por los
individuos sensibilizados únicamente a sero-
proteínas, debido al fermentado y acidificado
de la leche, que disminuye la cantidad de se-
roproteína intacta5
.
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CLÍNICA
LaclínicadebidaaAPLVaparecehabitualmente
durante el primer año de la vida al iniciar la lac-
tancia artificial en la mayoría de los niños, es
excepcional que se inicie durante el segundo
año de vida, generalmente después de un pe-
riodo más o menos prolongado de lactancia
materna.LospacientesafectosdeAPLVpueden
presentarunamplioabanicodereaccionestan-
to mediadas como no mediadas por IgE.
En las reacciones mediadas por IgE, la clínica
aparece entre minutos y dos horas tras la
toma de leche de vaca, casi siempre antes de
transcurrida una hora. La intensidad de las
reacciones varía desde leve a reacciones que
pueden comprometer la vida del niño como la
anafilaxia. Los síntomas clínicos pueden afec-
tar a piel, orofaringe, tracto respiratorio supe-
rior e inferior, sistema gastrointestinal y sínto-
mas cardiovasculares. La gran mayoría de
niños (75-92%) presentan más de un síntoma.
Los síntomas dermatológicos agudos (erite-
ma, urticaria y angioedema) constituyen el
cuadro clínico más frecuente. Habitualmente
se inicia con eritema y/o urticaria peribucales
pudiendo generalizarse posteriormente. Con
cierta frecuencia, hallamos lactantes con APLV
cuya primera e incluso única manifestación es
el rechazo intenso a las tomas de biberón de
leche de vaca.
Las manifestaciones gastrointestinales agu-
das, vómitos y diarrea, pueden presentarse
solas, pero en el 30% de los casos se asocian a
otras manifestaciones clínicas. Los vómitos
constituyen una manifestación frecuente de
alergia IgE mediada, pero es excepcional que
una sensibilización de tipo inmediato llegue a
causar cuadros de diarrea prolongada, en al-
gún caso la alergia de tipo inmediato puede
seguir a un cuadro de diarrea aguda.
Los síntomas respiratorios consisten en rino-
conjuntivitis, sibilancias recurrentes, estridor y
tos, son excepcionales como síntomas aisla-
dos en la edad de lactante, aunque sí se en-
cuentran acompañando a manifestaciones
sistémicas.
La clínica de anafilaxia es más frecuente en el
periodo de lactante que en otras edades. No
hay datos de incidencia real y prevalencia de
anafilaxia por proteínas de leche de vaca, aun-
que sí se conoce que la leche de vaca es uno de
los alimentos más frecuentes con reacciones
más anafilácticas fatales o casi fatales6,7
.
Los cuadros clínicos de anafilaxia pueden cla-
sificarse en cuadros graves de compromiso vi-
tal, edema de glotis o choque anafiláctico, y
cuadros generalizados con compromiso de
más de un órgano. El edema de glotis se inicia
a los pocos minutos de la ingesta y suele
acompañarse de urticaria o angioedema fa-
cial. El choque anafiláctico se inicia en la pri-
mera hora tras la ingesta, con una disminu-
ción progresiva de la tensión arterial; puede
acompañarse o no de otros síntomas de los
descritos. Los cuadros generalizados suelen
tener un predominio de sintomatología cutá-
nea, con eritema, prurito, urticaria y angioede-
ma, acompañados de vómitos, dolor abdomi-
nal agudo o dificultad respiratoria.
Las reacciones IgE y no IgE se pueden presen-
tar con síntomas agudos o crónicos.
En niños con dermatitis atópica de intensidad
moderada a grave a la edad de lactante, se
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debe efectuar un estudio etiológico de la mis-
ma y, en ocasiones, se encuentra implicada la
leche de vaca pero, dada la naturaleza de la
dermatitis atópica, es necesario efectuar una
prueba de provocación controlada para asegu-
rar la responsabilidad etiológica de la leche de
vaca en la dermatitis atópica. En estos casos la
leche de vaca es el segundo alérgeno implica-
do, ya que es más frecuente el huevo.
En la esofagitis eosinofílica, el alérgeno más
frecuente es la leche de vaca. Estos pacientes
tienen síntomas similares al reflujo gastroeso-
fágico, pero no responden al tratamiento con-
vencional para él, otros síntomas frecuentes
incluyen disfagia, dolor abdominal, vómitos e
impactación. Los pacientes con gastroentero-
patía eosinofílica tienen síntomas de abdomi-
nalgias, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de
peso.
Las reacciones no mediadas por IgE tienen un
inicio de síntomas más tardío, habitualmente
dos horas después de la ingesta.
Enterocolitis alérgica: se diagnostica habitual-
mente en lactantes y representa la patología
gastrointestinal alérgica más grave en este
grupo de edad. Frecuentemente ocurre como
respuesta a leche de vaca, pero puede ocurrir
debida a otras proteínas como leche de soja,
cereales, especialmente arroz y carnes. Suele
iniciarse antes de los nueve meses de edad. La
clínica varía dependiendo de la porción intes-
tinal afectada; así, si la afectación es de intes-
tino delgado, la clínica consiste en vómitos
intensos tras la ingesta del alimento causante,
vómitos de inicio tardío, habitualmente entre
dos y cuatro horas tras la ingesta con gran
afectación del estado general, palidez, hipoto-
nía deshidratación y letargia, habitualmente
sin afectación de la tensión arterial, que pue-
den ir seguidos o no de deposiciones dispépti-
cas unas horas después y puede llegar a deshi-
dratación. Si la afectación es en la porción
distal de intestino delgado o en el colon, el
inicio de los síntomas es mucho más insidioso,
con periodos de dispepsia con heces blandas o
con heces explosivas y líquidas que pueden
llegar a provocar afectación del estado general
y aplanamiento de la curva ponderal. Los lac-
tantes están gravemente enfermos, pudiendo
llegar a deshidratación y hasta un 46% de ellos
precisan ingreso. Los lactantes pueden presen-
tar también irritabilidad y abdominalgias
inespecíficas. La lactancia materna parece ser
un factor protector para la enterocolitis indu-
cida por proteínas alimentarias. No hay datos
descritos de enterocolitis con lactancia mater-
na exclusiva. Sin embargo, cuando el lactante
se alimenta con leche adaptada desde el naci-
miento, es más frecuente la enterocolitis con
mayor afectación de colitis con inicio más insi-
dioso con afectación de la curva ponderal y
mayor o menor afectación del estado general,
pudiendo llegar a hipoalbuminemia, junto con
las características diarreas y vómitos.
Los lactantes afectos de proctocolitis se carac-
terizan por un muy buen estado general, sin
repercusión en su desarrollo aunque puede
llegar a observarse anemia si tarda en efec-
tuarse el diagnóstico. La clínica se inicia siem-
pre antes de los seis meses de edad, frecuen-
temente antes de los tres meses, con
deposiciones mucosanguinolentas, con san-
gre roja en lactantes alimentados con lactan-
cia materna exclusiva o con fórmula adapta-
da; aunque puede ser producida por otros
alimentos, la leche de vaca es la causa más
frecuente. Tras unos días de dieta, la clínica
suele remitir y se resuelve tras un periodo va-
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riable entre seis meses y un año de dieta, la
mayoría antes del año de edad. Se debe a un
trastorno inflamatorio del recto y el colon se-
cundario a la ingesta de las proteínas causan-
tes.
La enteropatía inducida por proteínas se desa-
rrolla habitualmente antes de los dos años de
edad y con frecuencia antes de los 12 meses.
La manifestación clínica consiste fundamen-
talmente en diarreas, aunque puede asociarse
a vómitos, que provocan un síndrome malab-
sortivo en la mayoría de los casos; que se ini-
cian pocas semanas después de la introduc-
ción del alimento causal. Afecta al crecimiento
del lactante tanto en peso como en talla.
Provoca una hipoproteinemia con hipoalbu-
minemia y aumento de alfa1 antitripsina en
heces. El alimento más frecuente causal es la
leche de vaca, pero se han descrito casos con
arroz, soja, huevo, pollo y pescado. Es frecuen-
te que esta manifestación clínica aparezca
tras un episodio de gastroenteritis aguda. Las
manifestaciones clínicas y las lesiones intesti-
nales son similares a las observadas en la en-
fermedad celíaca; sin embargo, la enteropatía
pierde proteínas tiende a resolverse hacia los
dos años de edad, aunque hay casos descritos
de malignización.
Otras situaciones clínicas que pueden ocurrir
por causa de alergia a la leche de vaca son el
reflujo gastroesofágico; los cólicos del lactan-
te, aunque la implicación de la leche de vaca
es controvertida, en casos intensos se debe
tener en cuenta y efectuar una prueba tera-
péutica; y el estreñimiento crónico, especial-
mente si es refractario a medidas terapéuticas
habituales.
PRONÓSTICO
La mayoría de los niños con APLV tienden a
conseguir una tolerancia natural, los casos no
mediados por IgE se resuelven más rápida-
mente, lo más habitual es que la mayoría de
estos niños toleren la leche antes de los dos
años de edad, solo algunos de los casos de en-
terocolitis persisten hasta los cuatro años.
El pronóstico en cuanto a tolerancia clínica es
favorable en la mayoría de lactantes y niños
pequeños con hipersensibilidad inmediata a
proteínas de leche de vaca, consiguiendo la
tolerancia clínica de las proteínas de leche de
vaca el 28-56% al año de edad, el 60-77% a los
dos años, el 71-87% a los tres años y el 90% a
los seis años10
. Si a los cinco años no han con-
seguido la tolerancia a la leche de vaca, son
muy pocos los que van a lograrla de forma es-
pontánea8
.
La APLV es, en muchos casos, la evidencia de
una predisposición genética que se va a expre-
sar en el futuro con nuevas enfermedades
alérgicas. Se ha observado que aproximada-
mente la mitad de los niños con APLV desarro-
llan alergia a otros alimentos y hasta un 28%
alergia a inhalantes antes de los tres años de
edad.
DIAGNÓSTICO
Para el diagnóstico clínico es esencial elaborar
una anamnesis detallada con referencia a la
presencia de antecedentes familiares y/o per-
sonales de atopia; el tipo de alimentación re-
cibida, materna, artificial, presencia de bibero-
nes esporádicos; la edad al comienzo de los
síntomas; el tiempo transcurrido entre la in-
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gesta de leche y la aparición de los síntomas;
el tipo de síntomas y si han existido factores
precipitantes.
La anamnesis debe completarse con una ex-
ploración física detallada y, si existen sínto-
mas digestivos, búsqueda de signos de malab-
sorción y/o malnutrición.
La búsqueda de IgE específica frente a proteí-
nas de leche de vaca completa y sus fracciones
proteicas se realiza en un intento de encontrar
subgrupos de pacientes con unas característi-
cas diferenciales; así, en un estudio realizado
en nuestro país encuentran que el aumento
de IgE específica para caseína se relaciona con
una mayor dificultad para alcanzar tolerancia.
Laspruebascutáneasserealizanhabitualmen-
te mediante técnica de prick test, deben efec-
tuarse con una técnica correcta y con extractos
estandarizados. La sensibilidad de las pruebas
cutáneas muestra una gran variabilidad (41-
100%) debido a variaciones en la edad y el tipo
de clínica de los grupos en estudio. Si se utiliza
leche entera y sus principales proteínas para
efectuar las pruebas cutáneas, estas tienen un
valor predictivo negativo (VPN) del 97%, según
un estudio efectuado en nuestro país.
La rentabilidad clínica de la determinación de
IgE específica sérica en el diagnóstico de la
alergia inmediata a proteínas de leche de vaca
es similar a la de las pruebas cutáneas. En pa-
cientes con dermografismo o dermatitis atópi-
ca a los cuales no es posible efectuar pruebas
cutáneas, es imprescindible realizar la deter-
minación de IgE específica para su diagnósti-
co.Valores superiores a 2,5 KUI/l de IgE especí-
fica tienen un valor predictivo positivo de un
90%, por lo que puede obviarse la prueba de
provocación9
. También el valor de la IgE espe-
cífica puede ser un parámetro útil para el se-
guimiento de niños diagnosticados de alergia
inmediata a proteínas de leche de vaca, ya que
su descenso se ha asociado al desarrollo de to-
lerancia. La IgE específica no tiene valor en el
diagnóstico de las reacciones tardías ya que,
en general, no están mediadas por IgE.
Las dietas de eliminación se pueden utilizar en
pacientes con síntomas crónicos y pruebas cu-
táneas o IgE específica positivas; si el paciente
no ha mejorado después de dos semanas de
dieta estricta de exclusión de proteínas de le-
che de vaca, es poco probable que la APLV sea
la causa de sus síntomas; si tras la dieta de ex-
clusión mejora claramente, se debe realizar
una prueba de provocación. Las dietas de ex-
clusión son bastante complicadas en niños
mayores de un año, ya que muchos alimentos
pueden tener cantidades de proteínas vacunas
no especificadas en las etiquetas. Las dietas de
eliminación son de gran valor en los síndromes
no mediados por IgE; en los casos de proctoco-
litis,elperiododerespuestasueleserhabitual-
mente de unas dos semanas y no es necesario
efectuar una prueba de exposición posterior,
dadalabenignidaddelcuadro,enlaactualidad
se recomienda la reintroducción de las proteí-
nas lácteas tras seis meses de dieta exenta7
. La
respuesta positiva tras un periodo de dieta de
eliminación de las proteínas de leche de vaca
en los niños afectos de enterocolitis suele ser
rápida y la clínica de vómitos desaparece en
cuanto no hay aporte de las proteínas causa-
les, la respuesta de la clínica de diarreas puede
ser algo más lenta; lo mismo ocurre en los ca-
sosdeenteropatíaporlechedevaca,perotam-
bién hay una respuesta positiva tras un perio-
do más o menos largo de eliminación de las
proteínas vacunas en la dieta.
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Pruebas de provocación
El patrón de referencia para confirmar la exis-
tencia de APLV es la provocación doble ciego
controlada con placebo; sin embargo, debido a
lo laboriosa que resulta y al tiempo que consu-
me, se suele utilizar solo en trabajos de inves-
tigación o en casos de discordancia clínica y
analítica o pruebas cutáneas11
. En el lactante,
la provocación abierta o en ciego simple pue-
de ser suficiente si es negativa o cuando ofrece
un resultado positivo claro.
La prueba de provocación debe efectuarse
siempre en medio hospitalario, preparado con
medidas de reanimación, y debe efectuarse un
registro detallado de la cantidad administra-
da, la hora de administración y todas las inci-
dencias que ocurran en el periodo de observa-
ción.Lapositividaddelapruebadeprovocación
puede no ser inmediata, sobre todo si el pa-
ciente lleva algún tiempo con dieta estricta
exenta de proteínas de leche de vaca, por lo
que antes de considerarla negativa debe efec-
tuarse un control tras unos días de estar ingi-
riendo proteínas de leche de vaca.
El protocolo de provocación propuesto por la
SociedadEspañoladeAlergologíaeInmunología
Clínica Pediátricase considera seguro realizado
bajo las condiciones anteriormente descritas.
TRATAMIENTO
Dieta de eliminación
Una vez efectuado el diagnóstico de certeza
de APLV, debe instaurarse una dieta exenta de
proteínas de leche de vaca; esta dieta debe ser
estricta9,12
. En la actualidad este es el único
tratamiento realmente eficaz, se han utilizado
diversos fármacos como preventivos de la apa-
rición de síntomas sin resultados satisfacto-
rios.
Se debe tener especial cuidado en informar a
todos los familiares y personas que estén a
cargo del niño, ya que pequeñas cantidades de
proteínas de leche de vaca pueden encontrar-
se en múltiples alimentos. Salvo que se de-
muestre sensibilización acompañada de ma-
nifestacionesclínicas,noesnecesariosuprimir
de la alimentación la carne de vacuno.
Fórmulas de sustitución
Para la alimentación de estos lactantes dispo-
nemos de varios tipos de fórmula, unas a base
de proteínas de soja, otras a base de hidroliza-
dos proteicos: de caseína, seroproteínas, ca-
seína más seroproteínas, o soja más colágeno
de cerdo, y fórmulas elementales a base de
aminoácidos.
No puede utilizarse la leche de otros mamífe-
ros, cabra, oveja, por su similitud proteica con
la leche de vaca.
Fórmulas de soja
Las fórmulas basadas en proteína de soja
entera presentan un alto potencial antigéni-
co, aunque un estudio italiano multicéntrico
demuestra que la sensibilización a soja solo
ocurre en un 6% de los niños alérgicos a ali-
mentos, y solo una quinta parte de estos
presentaron provocación positiva con soja.
Estas fórmulas no deben utilizarse cuando
existan enteropatía y malabsorción y, aun-
que para algunos autores son de elección en
el tratamiento de la APLV, se cuestiona su
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utilización en lactantes menores de seis me-
ses.
La soja pertenece a la familia de las legumino-
sas, sus proteínas no tienen reactividad cruza-
da con las proteínas de leche de vaca. No se
dispone de estudios a largo plazo y en estudios
a corto plazo se ha comprobado que desde el
punto de vista nutritivo son adecuadas para
niñosyadultos,peronoparareciénnacidos,en
los que necesitan ser suplementadas con ami-
noácidos azufrados (metionina). La proteína
aislada de soja contiene un 1,5% de ácido fíti-
co, estos son termoestables y son difíciles de
eliminar, los fitatos formados pueden unirse al
zinc y hacerlo inutilizable, además, impiden la
absorción de hierro. Las fórmulas de soja para
lactantes están generosamente enriquecidas
con zinc y proporcionan cantidades relativa-
mente importantes de hierro. La demostración
de un crecimiento normal sugiere que la utili-
zacióndezincesadecuadayelestadonutricio-
nal del hierro es similar en estos lactantes y en
los que reciben otras fórmulas a base de leche
enriquecida con hierro. Como en la soja existe
unglucopéptidoquepuededisminuirlacapta-
ción tiroidea de yodo, también precisan adi-
ción de este mineral. Las fórmulas de soja tie-
nen una cantidad muy elevada de aluminio,
manganeso y fitoestrógenos. El primero causa
disminución de la mineralización esquelética
en recién nacidos prematuros o con alteracio-
nesrenales,loquecontraindicasuusoenestos
niños,noocasionandoalteracionesenelrecién
nacido a término. Las cantidades elevadas de
manganeso y su absorción, sobre todo, en si-
tuaciones de deficiencia de hierro y el conteni-
doenfitoestrógenos(isoflavonas)podríanoca-
sionar efectos nutricionales adversos con su
administración a largo plazo que hasta el mo-
mento no se han descrito.
Aunque las fórmulas de soja son seguras, en la
actualidad parece no existir indicaciones con-
cluyentes para su uso prioritario durante los
primeros meses de vida.
Las fórmulas de soja son más baratas y tienen
mejor sabor que las fórmulas de proteínas lác-
teas hidrolizadas.
Fórmulas hidrolizadas
Otra alternativa la constituyen las fórmulas a
base de proteínas de leche de vaca extensa-
mente hidrolizadas. Las proteínas extensa-
mente hidrolizadas derivan de la leche de
vaca, en la que la mayor parte del nitrógeno
está en forma de aminoácidos libres y pépti-
dos <1500 kDa y prácticamente ninguno
>5000 kDa. Estas fórmulas han sido sometidas
a distintos ensayos clínicos donde se com-
prueba su hipoalergenicidad. Las fórmulas de
proteínas de leche de vaca extensamente hi-
drolizadas pueden producir excepcionalmente
reacciones alérgicas en lactantes; sin embar-
go, dado que los lactantes muy sensibilizados
pueden presentar reacciones adversas a estos
hidrolizados, debemos evaluarlos previamen-
te. Antes de la administración de una fórmula
a base de estos hidrolizados, debe probarse su
tolerancia mediante prueba de provocación
abierta, bajo la supervisión del especialista. En
los documentos de posición de la Sociedad
Europea de Alergia Pediátrica e Inmunología
Clínica (ESPACI) y de la Sociedad Española de
Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica
(SEICAP) se recomiendan estas fórmulas para
el tratamiento de la APLV.
Los hidrolizados de proteínas se obtienen me-
diante tres tecnologías principales: tratamien-
to por calor, hidrólisis enzimática y una combi-
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nación de ambas. La hidrólisis enzimática a
menudo produce péptidos amargos, en fun-
ción de la enzima utilizada, el substrato pro-
teico y la extensión de la hidrólisis; la hidrólisis
enzimática se utiliza en las fórmulas a base de
caseína.
Las fórmulas extensamente hidrolizadas de
leche de vaca pueden contener seroproteínas,
caseína o ambas, no se han descrito diferen-
cias en la evolución de la clínica alérgica con el
uso de uno u otro tipo de fórmula extensa-
mente hidrolizada, aunque parece que se ob-
tienen péptidos de menor tamaño cuando se
utiliza el método enzimático. Se han descrito
anomalías de algunos parámetros nutriciona-
les con estas fórmulas hidrolizadas extensivas
(por ejemplo, aminograma, nitrógeno ureico
en sangre, retención y absorción del calcio y
fósforo), pero en la mayoría de los lactantes se
han mostrado seguras y eficaces. El precio es
mayor que el de las fórmulas a base de proteí-
nas de soja entera.
Fórmulas elementales
La última opción terapéutica de que dispone-
mos son las fórmulas elementales a base de
aminoácidos sintéticos, contienen L-aminoáci-
dos, polímeros de glucosa y aceites vegetales;
con estas fórmulas no existe riesgo alguno de
reacción adversa, y su principal inconveniente
está en el precio, que es más elevado que el de
las fórmulas de proteínas hidrolizadas.
Su única fuente nitrogenada está constituida
por aminoácidos sintéticos, mezcla de ami-
noácidos esenciales y no esenciales, con un
perfil basado en la leche humana, con grasas
vegetales, sin lactosa y suplementado con oli-
goelementos y vitaminas.
Algunos trabajos muestran resultados satis-
factorios en cuanto al estímulo y manteni-
miento del crecimiento, incluso superior a los
hidrolizados, aunque otros muestran una ab-
sorción nitrogenada peor que las fórmulas de
hidrolizados.
En la actualidad tienen una indicación incues-
tionable en los casos de APLV y de APLV no me-
diada por IgE, que no toleran las fórmulas de
hidrolizados y de soja. También se utilizan
como primera opción en los casos de alergia
alimentaria múltiple.
En base a estas consideraciones proponemos
un algoritmo terapéutico para la alimentación
de los lactantes afectos de APLV (Figura 1).
Nuevas opciones terapéuticas
Inmunoterapia oral con leche de vaca
Los niños afectos de APLV se pueden clasificar
en dos fenotipos distintos, transitorios y per-
sistentes. Es posible que cada uno de ellos sea
el resultado de diferentes mecanismos inmu-
nológicos y requieran distintas estrategias te-
rapéuticas. Parece que los niños con APLV
transitoria tienen una respuesta más favora-
ble al tratamiento con inmunoterapia oral13
.
Los niños con APLV persistente necesitan un
tiempo más prolongado de tratamiento, mu-
chos no consiguen la desensibilización y la
mayoría presentan efectos adversos más gra-
ves durante el tratamiento aunque, por otra
parte, son los más beneficiados por dicho tra-
tamiento14
.
Las alimentaciones que contienen leche ex-
tensamente calentada parecen ser una alter-
nativa a la inmunoterapia oral con leche ente-
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60
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ISSN 2171-8172
ra y están cambiando el paradigma de dieta
estricta exenta de leche de vaca para estos
niños15
.
En la actualidad hay numerosas publicaciones
en las que se utiliza el tratamiento de inmuno-
terapia oral, pero todas concluyen que aún se
trata de una terapéutica experimental que
debe efectuarse únicamente en centros espe-
cializados y que dispongan de medidas de
reanimación; no hay criterios comunes en
cuanto a las pautas a utilizar y más reciente-
mente están empezando a aparecer estudios
sobre seguridad y efectos adversos de este tra-
tamiento16
.
Tratamiento con anti-IgE
El tratamiento con anticuerpos monoclonales
humanizados anti-IgE produce un descenso
en los niveles de IgE libre y una regulación de
los receptores de alta afinidad para la IgE
(FcεRI), que provoca una inhibición de la sínte-
sis de IgE específica. La combinación de trata-
miento con anti-IgE e inmunoterapia específi-
ca se está investigando en la actualidad para
aeroalérgenos pero no para alimentos. No hay
estudios publicados en APLV, aunque tendría
la hipotética ventaja de disminuir el riesgo de
reacciones asociadas.
<6 meses
Hidrolizados
ampliamente
hidrolizados
Si no tolera:
hidrolizados
ampliamente
hidrolizados
Soja
Si no tolera:
fórmula elemental
Hidrolizados ampliamente hidrolizados.
No soja
Fórmula elemental
>6 meses Cualquier edad con clínica digestiva
Figura 1. Algoritmo terapéutico para la alimentación de los lactantes afectos de alergia a proteínas
de leche de vaca
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during oral immunotherapy for milk allergy: se-
verity of reaction at oral challenge, specific IgE
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2013 alergia a proteinas de leche de vaca

  • 1. 51 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 ALERGIA A PROTEÍNAS DE LECHE DE VACA AM Plaza Martín Sección de Alergia e Inmunología. Hospital Sant joan de Deu. Barcelona. Plaza Martín AM. Alergia a proteínas de leche de vaca. Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:51-61. RESUMEN La alergia a leche de vaca es la alergia alimentaria más frecuente en los lactantes y niños pequeños, afecta a un 2,5% de la población. La mayoría de niños alérgicos a proteínas de leche de vaca adquieren tolerancia a la misma espontáneamente. La alergia no mediada por IgE tiende a resolverse más precozmente en la infancia, mientras que la alergia IgE mediada puede persistir hasta la adolescencia y más. Las manifestaciones clínicas de la alergia a leche de vaca incluyen reacciones típicamente mediadas por IgE, como urticaria, angioedema y anafilaxia; reacciones mixtas, como derma- titis atópica o esofagitis eosinofílica, y reacciones no mediadas por IgE, como proctocolitis y enterocolitis. El diagnóstico se basa en la historia clínica cuidadosa y pruebas tipo prick test o determina- ciones de IgE específica, y en algunos casos pruebas de provocación. En el caso de cuadros no IgE mediados la historia clínica es fundamental, y en ocasiones es necesario realizar explora- ciones gastrointestinales. El tratamiento consiste en la evitación de las proteínas de leche de vaca, se utilizan fórmulas extensamente hidrolizadas o bien fórmulas de soja. Las fórmulas de soja no deben utilizarse en casos de síntomas predominantemente digestivos, en los casos que no toleran estas fór- mulas hay que usar fórmulas elementales a base de aminoácidos. La inmunoterapia oral con leche tiene resultados prometedores, pero todavía debe considerarse una terapéutica expe- rimental. En la actualidad no hay estudios con tratamiento de anti-IgE. Universitario
  • 2. CONCEPTO Las proteínas de leche de vaca se encuentran entre los primeros antígenos con los que el niño tiene contacto, habitualmente es el pri- mer antígeno no homólogo que el niño recibe en cantidades importantes. La alergia a proteí- nas de leche de vaca (APLV) es la patología por alergia alimentaria más común en el niño pe- queño, pero es infrecuente en los adultos. La alergia alimentaria a la leche de vaca pre- senta una amplia variedad de síntomas clí- nicos, debido a que las respuestas inmuno- lógicas a las proteínas de leche de vaca pueden ser mediadas por inmunoglobulina E (IgE) y no mediadas por IgE. En este capítu- lo no se incluyen reacciones adversas a leche de vaca sin mecanismo inmunológico, como la intolerancia a la lactosa u otras. Debe existir una relación directa entre la inges- tión de las proteínas de leche de vaca y la aparición de los síntomas, y los mecanismos inmunológicos deben estar involucrados en la reacción. EPIDEMIOLOGÍA La APLV afecta a un 2% de los niños menores de cuatro años de edad y constituye la alergia alimentaria más frecuente en el lactante y el niño pequeño1,2 . En estudios efectuados en nuestro país, la APLV corresponde a la cuarta parte de los niños afectos de alguna alergia alimentaria, y ocupa el tercer lugar como cau- sa de alergia alimentaria después del huevo y el pescado3 . PATOGENIA Las respuestas alérgicas agudas a la leche de vaca son mediadas por IgE frente a diversos alérgenos de la leche de vaca; todas las proteí- nas de la leche de vaca son alérgenos poten- ciales y la polisensibilización a varias de ellas ocurre en la mayoría de los pacientes. La leche de vaca contiene más de 40 proteí- nas, todas ellas pueden actuar como antíge- nos en la especie humana. La leche de vaca contiene caseínas (alfaS1, alfaS2, beta y ka- ppa caseínas) y seroproteínas (alfa lactoalbú- mina [ALA], beta lactoglobulina [BLG], lacto- ferrina bovina, seroalbúmina bovina [BSA]), e inmunoglobulinas bovinas, la BLG es una pro- teína que no existe en la especie humana y se encuentra en la leche materna en cantidades de microgramos debido a los lácteos ingeri- dos por la madre, estas mínimas cantidades son las causantes de que sea la proteína a la cual se encuentran mayor número de sensibi- lizaciones en el primer momento; la propor- ción de caseínas/seroproteínas es aproxima- damente de 80/20 en la leche de vaca, proporción que se modifica artificialmente para conseguir las fórmulas adaptadas para la alimentación del lactante; la cocción modifica la alergenicidad de las seroproteínas especial- mente de la BLG, esto puede explicar la mejor tolerancia de la leche extensamente calenta- da (por ejemplo, leche en productos hornea- dos)4 ; el yogur también se tolera mejor por los individuos sensibilizados únicamente a sero- proteínas, debido al fermentado y acidificado de la leche, que disminuye la cantidad de se- roproteína intacta5 . Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 52 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 3. CLÍNICA LaclínicadebidaaAPLVaparecehabitualmente durante el primer año de la vida al iniciar la lac- tancia artificial en la mayoría de los niños, es excepcional que se inicie durante el segundo año de vida, generalmente después de un pe- riodo más o menos prolongado de lactancia materna.LospacientesafectosdeAPLVpueden presentarunamplioabanicodereaccionestan- to mediadas como no mediadas por IgE. En las reacciones mediadas por IgE, la clínica aparece entre minutos y dos horas tras la toma de leche de vaca, casi siempre antes de transcurrida una hora. La intensidad de las reacciones varía desde leve a reacciones que pueden comprometer la vida del niño como la anafilaxia. Los síntomas clínicos pueden afec- tar a piel, orofaringe, tracto respiratorio supe- rior e inferior, sistema gastrointestinal y sínto- mas cardiovasculares. La gran mayoría de niños (75-92%) presentan más de un síntoma. Los síntomas dermatológicos agudos (erite- ma, urticaria y angioedema) constituyen el cuadro clínico más frecuente. Habitualmente se inicia con eritema y/o urticaria peribucales pudiendo generalizarse posteriormente. Con cierta frecuencia, hallamos lactantes con APLV cuya primera e incluso única manifestación es el rechazo intenso a las tomas de biberón de leche de vaca. Las manifestaciones gastrointestinales agu- das, vómitos y diarrea, pueden presentarse solas, pero en el 30% de los casos se asocian a otras manifestaciones clínicas. Los vómitos constituyen una manifestación frecuente de alergia IgE mediada, pero es excepcional que una sensibilización de tipo inmediato llegue a causar cuadros de diarrea prolongada, en al- gún caso la alergia de tipo inmediato puede seguir a un cuadro de diarrea aguda. Los síntomas respiratorios consisten en rino- conjuntivitis, sibilancias recurrentes, estridor y tos, son excepcionales como síntomas aisla- dos en la edad de lactante, aunque sí se en- cuentran acompañando a manifestaciones sistémicas. La clínica de anafilaxia es más frecuente en el periodo de lactante que en otras edades. No hay datos de incidencia real y prevalencia de anafilaxia por proteínas de leche de vaca, aun- que sí se conoce que la leche de vaca es uno de los alimentos más frecuentes con reacciones más anafilácticas fatales o casi fatales6,7 . Los cuadros clínicos de anafilaxia pueden cla- sificarse en cuadros graves de compromiso vi- tal, edema de glotis o choque anafiláctico, y cuadros generalizados con compromiso de más de un órgano. El edema de glotis se inicia a los pocos minutos de la ingesta y suele acompañarse de urticaria o angioedema fa- cial. El choque anafiláctico se inicia en la pri- mera hora tras la ingesta, con una disminu- ción progresiva de la tensión arterial; puede acompañarse o no de otros síntomas de los descritos. Los cuadros generalizados suelen tener un predominio de sintomatología cutá- nea, con eritema, prurito, urticaria y angioede- ma, acompañados de vómitos, dolor abdomi- nal agudo o dificultad respiratoria. Las reacciones IgE y no IgE se pueden presen- tar con síntomas agudos o crónicos. En niños con dermatitis atópica de intensidad moderada a grave a la edad de lactante, se Protocolos • Alergia a proteíjas de leche de vaca 53 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 4. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 54 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 debe efectuar un estudio etiológico de la mis- ma y, en ocasiones, se encuentra implicada la leche de vaca pero, dada la naturaleza de la dermatitis atópica, es necesario efectuar una prueba de provocación controlada para asegu- rar la responsabilidad etiológica de la leche de vaca en la dermatitis atópica. En estos casos la leche de vaca es el segundo alérgeno implica- do, ya que es más frecuente el huevo. En la esofagitis eosinofílica, el alérgeno más frecuente es la leche de vaca. Estos pacientes tienen síntomas similares al reflujo gastroeso- fágico, pero no responden al tratamiento con- vencional para él, otros síntomas frecuentes incluyen disfagia, dolor abdominal, vómitos e impactación. Los pacientes con gastroentero- patía eosinofílica tienen síntomas de abdomi- nalgias, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Las reacciones no mediadas por IgE tienen un inicio de síntomas más tardío, habitualmente dos horas después de la ingesta. Enterocolitis alérgica: se diagnostica habitual- mente en lactantes y representa la patología gastrointestinal alérgica más grave en este grupo de edad. Frecuentemente ocurre como respuesta a leche de vaca, pero puede ocurrir debida a otras proteínas como leche de soja, cereales, especialmente arroz y carnes. Suele iniciarse antes de los nueve meses de edad. La clínica varía dependiendo de la porción intes- tinal afectada; así, si la afectación es de intes- tino delgado, la clínica consiste en vómitos intensos tras la ingesta del alimento causante, vómitos de inicio tardío, habitualmente entre dos y cuatro horas tras la ingesta con gran afectación del estado general, palidez, hipoto- nía deshidratación y letargia, habitualmente sin afectación de la tensión arterial, que pue- den ir seguidos o no de deposiciones dispépti- cas unas horas después y puede llegar a deshi- dratación. Si la afectación es en la porción distal de intestino delgado o en el colon, el inicio de los síntomas es mucho más insidioso, con periodos de dispepsia con heces blandas o con heces explosivas y líquidas que pueden llegar a provocar afectación del estado general y aplanamiento de la curva ponderal. Los lac- tantes están gravemente enfermos, pudiendo llegar a deshidratación y hasta un 46% de ellos precisan ingreso. Los lactantes pueden presen- tar también irritabilidad y abdominalgias inespecíficas. La lactancia materna parece ser un factor protector para la enterocolitis indu- cida por proteínas alimentarias. No hay datos descritos de enterocolitis con lactancia mater- na exclusiva. Sin embargo, cuando el lactante se alimenta con leche adaptada desde el naci- miento, es más frecuente la enterocolitis con mayor afectación de colitis con inicio más insi- dioso con afectación de la curva ponderal y mayor o menor afectación del estado general, pudiendo llegar a hipoalbuminemia, junto con las características diarreas y vómitos. Los lactantes afectos de proctocolitis se carac- terizan por un muy buen estado general, sin repercusión en su desarrollo aunque puede llegar a observarse anemia si tarda en efec- tuarse el diagnóstico. La clínica se inicia siem- pre antes de los seis meses de edad, frecuen- temente antes de los tres meses, con deposiciones mucosanguinolentas, con san- gre roja en lactantes alimentados con lactan- cia materna exclusiva o con fórmula adapta- da; aunque puede ser producida por otros alimentos, la leche de vaca es la causa más frecuente. Tras unos días de dieta, la clínica suele remitir y se resuelve tras un periodo va-
  • 5. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 55 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 riable entre seis meses y un año de dieta, la mayoría antes del año de edad. Se debe a un trastorno inflamatorio del recto y el colon se- cundario a la ingesta de las proteínas causan- tes. La enteropatía inducida por proteínas se desa- rrolla habitualmente antes de los dos años de edad y con frecuencia antes de los 12 meses. La manifestación clínica consiste fundamen- talmente en diarreas, aunque puede asociarse a vómitos, que provocan un síndrome malab- sortivo en la mayoría de los casos; que se ini- cian pocas semanas después de la introduc- ción del alimento causal. Afecta al crecimiento del lactante tanto en peso como en talla. Provoca una hipoproteinemia con hipoalbu- minemia y aumento de alfa1 antitripsina en heces. El alimento más frecuente causal es la leche de vaca, pero se han descrito casos con arroz, soja, huevo, pollo y pescado. Es frecuen- te que esta manifestación clínica aparezca tras un episodio de gastroenteritis aguda. Las manifestaciones clínicas y las lesiones intesti- nales son similares a las observadas en la en- fermedad celíaca; sin embargo, la enteropatía pierde proteínas tiende a resolverse hacia los dos años de edad, aunque hay casos descritos de malignización. Otras situaciones clínicas que pueden ocurrir por causa de alergia a la leche de vaca son el reflujo gastroesofágico; los cólicos del lactan- te, aunque la implicación de la leche de vaca es controvertida, en casos intensos se debe tener en cuenta y efectuar una prueba tera- péutica; y el estreñimiento crónico, especial- mente si es refractario a medidas terapéuticas habituales. PRONÓSTICO La mayoría de los niños con APLV tienden a conseguir una tolerancia natural, los casos no mediados por IgE se resuelven más rápida- mente, lo más habitual es que la mayoría de estos niños toleren la leche antes de los dos años de edad, solo algunos de los casos de en- terocolitis persisten hasta los cuatro años. El pronóstico en cuanto a tolerancia clínica es favorable en la mayoría de lactantes y niños pequeños con hipersensibilidad inmediata a proteínas de leche de vaca, consiguiendo la tolerancia clínica de las proteínas de leche de vaca el 28-56% al año de edad, el 60-77% a los dos años, el 71-87% a los tres años y el 90% a los seis años10 . Si a los cinco años no han con- seguido la tolerancia a la leche de vaca, son muy pocos los que van a lograrla de forma es- pontánea8 . La APLV es, en muchos casos, la evidencia de una predisposición genética que se va a expre- sar en el futuro con nuevas enfermedades alérgicas. Se ha observado que aproximada- mente la mitad de los niños con APLV desarro- llan alergia a otros alimentos y hasta un 28% alergia a inhalantes antes de los tres años de edad. DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico clínico es esencial elaborar una anamnesis detallada con referencia a la presencia de antecedentes familiares y/o per- sonales de atopia; el tipo de alimentación re- cibida, materna, artificial, presencia de bibero- nes esporádicos; la edad al comienzo de los síntomas; el tiempo transcurrido entre la in-
  • 6. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 56 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 gesta de leche y la aparición de los síntomas; el tipo de síntomas y si han existido factores precipitantes. La anamnesis debe completarse con una ex- ploración física detallada y, si existen sínto- mas digestivos, búsqueda de signos de malab- sorción y/o malnutrición. La búsqueda de IgE específica frente a proteí- nas de leche de vaca completa y sus fracciones proteicas se realiza en un intento de encontrar subgrupos de pacientes con unas característi- cas diferenciales; así, en un estudio realizado en nuestro país encuentran que el aumento de IgE específica para caseína se relaciona con una mayor dificultad para alcanzar tolerancia. Laspruebascutáneasserealizanhabitualmen- te mediante técnica de prick test, deben efec- tuarse con una técnica correcta y con extractos estandarizados. La sensibilidad de las pruebas cutáneas muestra una gran variabilidad (41- 100%) debido a variaciones en la edad y el tipo de clínica de los grupos en estudio. Si se utiliza leche entera y sus principales proteínas para efectuar las pruebas cutáneas, estas tienen un valor predictivo negativo (VPN) del 97%, según un estudio efectuado en nuestro país. La rentabilidad clínica de la determinación de IgE específica sérica en el diagnóstico de la alergia inmediata a proteínas de leche de vaca es similar a la de las pruebas cutáneas. En pa- cientes con dermografismo o dermatitis atópi- ca a los cuales no es posible efectuar pruebas cutáneas, es imprescindible realizar la deter- minación de IgE específica para su diagnósti- co.Valores superiores a 2,5 KUI/l de IgE especí- fica tienen un valor predictivo positivo de un 90%, por lo que puede obviarse la prueba de provocación9 . También el valor de la IgE espe- cífica puede ser un parámetro útil para el se- guimiento de niños diagnosticados de alergia inmediata a proteínas de leche de vaca, ya que su descenso se ha asociado al desarrollo de to- lerancia. La IgE específica no tiene valor en el diagnóstico de las reacciones tardías ya que, en general, no están mediadas por IgE. Las dietas de eliminación se pueden utilizar en pacientes con síntomas crónicos y pruebas cu- táneas o IgE específica positivas; si el paciente no ha mejorado después de dos semanas de dieta estricta de exclusión de proteínas de le- che de vaca, es poco probable que la APLV sea la causa de sus síntomas; si tras la dieta de ex- clusión mejora claramente, se debe realizar una prueba de provocación. Las dietas de ex- clusión son bastante complicadas en niños mayores de un año, ya que muchos alimentos pueden tener cantidades de proteínas vacunas no especificadas en las etiquetas. Las dietas de eliminación son de gran valor en los síndromes no mediados por IgE; en los casos de proctoco- litis,elperiododerespuestasueleserhabitual- mente de unas dos semanas y no es necesario efectuar una prueba de exposición posterior, dadalabenignidaddelcuadro,enlaactualidad se recomienda la reintroducción de las proteí- nas lácteas tras seis meses de dieta exenta7 . La respuesta positiva tras un periodo de dieta de eliminación de las proteínas de leche de vaca en los niños afectos de enterocolitis suele ser rápida y la clínica de vómitos desaparece en cuanto no hay aporte de las proteínas causa- les, la respuesta de la clínica de diarreas puede ser algo más lenta; lo mismo ocurre en los ca- sosdeenteropatíaporlechedevaca,perotam- bién hay una respuesta positiva tras un perio- do más o menos largo de eliminación de las proteínas vacunas en la dieta.
  • 7. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 57 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 Pruebas de provocación El patrón de referencia para confirmar la exis- tencia de APLV es la provocación doble ciego controlada con placebo; sin embargo, debido a lo laboriosa que resulta y al tiempo que consu- me, se suele utilizar solo en trabajos de inves- tigación o en casos de discordancia clínica y analítica o pruebas cutáneas11 . En el lactante, la provocación abierta o en ciego simple pue- de ser suficiente si es negativa o cuando ofrece un resultado positivo claro. La prueba de provocación debe efectuarse siempre en medio hospitalario, preparado con medidas de reanimación, y debe efectuarse un registro detallado de la cantidad administra- da, la hora de administración y todas las inci- dencias que ocurran en el periodo de observa- ción.Lapositividaddelapruebadeprovocación puede no ser inmediata, sobre todo si el pa- ciente lleva algún tiempo con dieta estricta exenta de proteínas de leche de vaca, por lo que antes de considerarla negativa debe efec- tuarse un control tras unos días de estar ingi- riendo proteínas de leche de vaca. El protocolo de provocación propuesto por la SociedadEspañoladeAlergologíaeInmunología Clínica Pediátricase considera seguro realizado bajo las condiciones anteriormente descritas. TRATAMIENTO Dieta de eliminación Una vez efectuado el diagnóstico de certeza de APLV, debe instaurarse una dieta exenta de proteínas de leche de vaca; esta dieta debe ser estricta9,12 . En la actualidad este es el único tratamiento realmente eficaz, se han utilizado diversos fármacos como preventivos de la apa- rición de síntomas sin resultados satisfacto- rios. Se debe tener especial cuidado en informar a todos los familiares y personas que estén a cargo del niño, ya que pequeñas cantidades de proteínas de leche de vaca pueden encontrar- se en múltiples alimentos. Salvo que se de- muestre sensibilización acompañada de ma- nifestacionesclínicas,noesnecesariosuprimir de la alimentación la carne de vacuno. Fórmulas de sustitución Para la alimentación de estos lactantes dispo- nemos de varios tipos de fórmula, unas a base de proteínas de soja, otras a base de hidroliza- dos proteicos: de caseína, seroproteínas, ca- seína más seroproteínas, o soja más colágeno de cerdo, y fórmulas elementales a base de aminoácidos. No puede utilizarse la leche de otros mamífe- ros, cabra, oveja, por su similitud proteica con la leche de vaca. Fórmulas de soja Las fórmulas basadas en proteína de soja entera presentan un alto potencial antigéni- co, aunque un estudio italiano multicéntrico demuestra que la sensibilización a soja solo ocurre en un 6% de los niños alérgicos a ali- mentos, y solo una quinta parte de estos presentaron provocación positiva con soja. Estas fórmulas no deben utilizarse cuando existan enteropatía y malabsorción y, aun- que para algunos autores son de elección en el tratamiento de la APLV, se cuestiona su
  • 8. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 58 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 utilización en lactantes menores de seis me- ses. La soja pertenece a la familia de las legumino- sas, sus proteínas no tienen reactividad cruza- da con las proteínas de leche de vaca. No se dispone de estudios a largo plazo y en estudios a corto plazo se ha comprobado que desde el punto de vista nutritivo son adecuadas para niñosyadultos,peronoparareciénnacidos,en los que necesitan ser suplementadas con ami- noácidos azufrados (metionina). La proteína aislada de soja contiene un 1,5% de ácido fíti- co, estos son termoestables y son difíciles de eliminar, los fitatos formados pueden unirse al zinc y hacerlo inutilizable, además, impiden la absorción de hierro. Las fórmulas de soja para lactantes están generosamente enriquecidas con zinc y proporcionan cantidades relativa- mente importantes de hierro. La demostración de un crecimiento normal sugiere que la utili- zacióndezincesadecuadayelestadonutricio- nal del hierro es similar en estos lactantes y en los que reciben otras fórmulas a base de leche enriquecida con hierro. Como en la soja existe unglucopéptidoquepuededisminuirlacapta- ción tiroidea de yodo, también precisan adi- ción de este mineral. Las fórmulas de soja tie- nen una cantidad muy elevada de aluminio, manganeso y fitoestrógenos. El primero causa disminución de la mineralización esquelética en recién nacidos prematuros o con alteracio- nesrenales,loquecontraindicasuusoenestos niños,noocasionandoalteracionesenelrecién nacido a término. Las cantidades elevadas de manganeso y su absorción, sobre todo, en si- tuaciones de deficiencia de hierro y el conteni- doenfitoestrógenos(isoflavonas)podríanoca- sionar efectos nutricionales adversos con su administración a largo plazo que hasta el mo- mento no se han descrito. Aunque las fórmulas de soja son seguras, en la actualidad parece no existir indicaciones con- cluyentes para su uso prioritario durante los primeros meses de vida. Las fórmulas de soja son más baratas y tienen mejor sabor que las fórmulas de proteínas lác- teas hidrolizadas. Fórmulas hidrolizadas Otra alternativa la constituyen las fórmulas a base de proteínas de leche de vaca extensa- mente hidrolizadas. Las proteínas extensa- mente hidrolizadas derivan de la leche de vaca, en la que la mayor parte del nitrógeno está en forma de aminoácidos libres y pépti- dos <1500 kDa y prácticamente ninguno >5000 kDa. Estas fórmulas han sido sometidas a distintos ensayos clínicos donde se com- prueba su hipoalergenicidad. Las fórmulas de proteínas de leche de vaca extensamente hi- drolizadas pueden producir excepcionalmente reacciones alérgicas en lactantes; sin embar- go, dado que los lactantes muy sensibilizados pueden presentar reacciones adversas a estos hidrolizados, debemos evaluarlos previamen- te. Antes de la administración de una fórmula a base de estos hidrolizados, debe probarse su tolerancia mediante prueba de provocación abierta, bajo la supervisión del especialista. En los documentos de posición de la Sociedad Europea de Alergia Pediátrica e Inmunología Clínica (ESPACI) y de la Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (SEICAP) se recomiendan estas fórmulas para el tratamiento de la APLV. Los hidrolizados de proteínas se obtienen me- diante tres tecnologías principales: tratamien- to por calor, hidrólisis enzimática y una combi-
  • 9. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 59 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 nación de ambas. La hidrólisis enzimática a menudo produce péptidos amargos, en fun- ción de la enzima utilizada, el substrato pro- teico y la extensión de la hidrólisis; la hidrólisis enzimática se utiliza en las fórmulas a base de caseína. Las fórmulas extensamente hidrolizadas de leche de vaca pueden contener seroproteínas, caseína o ambas, no se han descrito diferen- cias en la evolución de la clínica alérgica con el uso de uno u otro tipo de fórmula extensa- mente hidrolizada, aunque parece que se ob- tienen péptidos de menor tamaño cuando se utiliza el método enzimático. Se han descrito anomalías de algunos parámetros nutriciona- les con estas fórmulas hidrolizadas extensivas (por ejemplo, aminograma, nitrógeno ureico en sangre, retención y absorción del calcio y fósforo), pero en la mayoría de los lactantes se han mostrado seguras y eficaces. El precio es mayor que el de las fórmulas a base de proteí- nas de soja entera. Fórmulas elementales La última opción terapéutica de que dispone- mos son las fórmulas elementales a base de aminoácidos sintéticos, contienen L-aminoáci- dos, polímeros de glucosa y aceites vegetales; con estas fórmulas no existe riesgo alguno de reacción adversa, y su principal inconveniente está en el precio, que es más elevado que el de las fórmulas de proteínas hidrolizadas. Su única fuente nitrogenada está constituida por aminoácidos sintéticos, mezcla de ami- noácidos esenciales y no esenciales, con un perfil basado en la leche humana, con grasas vegetales, sin lactosa y suplementado con oli- goelementos y vitaminas. Algunos trabajos muestran resultados satis- factorios en cuanto al estímulo y manteni- miento del crecimiento, incluso superior a los hidrolizados, aunque otros muestran una ab- sorción nitrogenada peor que las fórmulas de hidrolizados. En la actualidad tienen una indicación incues- tionable en los casos de APLV y de APLV no me- diada por IgE, que no toleran las fórmulas de hidrolizados y de soja. También se utilizan como primera opción en los casos de alergia alimentaria múltiple. En base a estas consideraciones proponemos un algoritmo terapéutico para la alimentación de los lactantes afectos de APLV (Figura 1). Nuevas opciones terapéuticas Inmunoterapia oral con leche de vaca Los niños afectos de APLV se pueden clasificar en dos fenotipos distintos, transitorios y per- sistentes. Es posible que cada uno de ellos sea el resultado de diferentes mecanismos inmu- nológicos y requieran distintas estrategias te- rapéuticas. Parece que los niños con APLV transitoria tienen una respuesta más favora- ble al tratamiento con inmunoterapia oral13 . Los niños con APLV persistente necesitan un tiempo más prolongado de tratamiento, mu- chos no consiguen la desensibilización y la mayoría presentan efectos adversos más gra- ves durante el tratamiento aunque, por otra parte, son los más beneficiados por dicho tra- tamiento14 . Las alimentaciones que contienen leche ex- tensamente calentada parecen ser una alter- nativa a la inmunoterapia oral con leche ente-
  • 10. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 60 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 ra y están cambiando el paradigma de dieta estricta exenta de leche de vaca para estos niños15 . En la actualidad hay numerosas publicaciones en las que se utiliza el tratamiento de inmuno- terapia oral, pero todas concluyen que aún se trata de una terapéutica experimental que debe efectuarse únicamente en centros espe- cializados y que dispongan de medidas de reanimación; no hay criterios comunes en cuanto a las pautas a utilizar y más reciente- mente están empezando a aparecer estudios sobre seguridad y efectos adversos de este tra- tamiento16 . Tratamiento con anti-IgE El tratamiento con anticuerpos monoclonales humanizados anti-IgE produce un descenso en los niveles de IgE libre y una regulación de los receptores de alta afinidad para la IgE (FcεRI), que provoca una inhibición de la sínte- sis de IgE específica. La combinación de trata- miento con anti-IgE e inmunoterapia específi- ca se está investigando en la actualidad para aeroalérgenos pero no para alimentos. No hay estudios publicados en APLV, aunque tendría la hipotética ventaja de disminuir el riesgo de reacciones asociadas. <6 meses Hidrolizados ampliamente hidrolizados Si no tolera: hidrolizados ampliamente hidrolizados Soja Si no tolera: fórmula elemental Hidrolizados ampliamente hidrolizados. No soja Fórmula elemental >6 meses Cualquier edad con clínica digestiva Figura 1. Algoritmo terapéutico para la alimentación de los lactantes afectos de alergia a proteínas de leche de vaca
  • 11. Protocolos • Alergia a proteínas de leche de vaca 61 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 BIBLIOGRAFÍA 1. Rona RJ, KeilT, Summers C, Gislason D, Zuidmeer L, Sodergren E, et al.The prevalence of food aller- gy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:638. 1. García C, El Qutob D, Martorell A, Febrer I, Rodriguez M, Cerdá JC, et al. Sensitization in early age to food allergenes in children with ato- pic dermatitis. Allergol Immunopathol. 2007; 35(1):15-20. 2. Pascual CY, Crespo JF, Perez PG, Esteban MM. Food allergy and intolerance in children and adolescents, an update. Eur J Clin Nutr. 2000;54; suppl 1:S75-8. 3. Ehn BM, Ekstrand B, Bengtsson U, Ahlstedt S. Modification of IgE bindingduring heat proces- sing of the cow’s milk allergen beta-lactoglobu- lin. J Agric Food Chem. 2004;52:1398. 4. Jarvinen-SeppoKJ,SichererSH,TePasE.Milkaller- gy: Clinical features and diagnosis. UpToDate 2013. 5. Bock SA, Muñoz-furlong A, Sampson HA. Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, 2001-2006. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:1016. 6. Elizur A, Cohen M, Goldberg MR, Rajuan N, Cohen A, Leshno M, et al. Cow’s milk associated rectal bledding: a populatin based prospective study. Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:765-9. 7. Pumprey RS, Gowland MH. Furthher fatal aller- gic reactions to food in the United Kingdom 1999-2006. J Allergy Clin Immunol. 2007;119: 1018. 8. Martín Esteban M, Boné Calvo J, Martorell Aragonés A, Nevot Falcó S, Plaza Martín AM. Adversereactionstocow’smilkproteins.Allergol Immunopathol. 1998;26:171-94. 9. García-Ara C, Boyano-Martínez T, Díaz-Pena JM, Martín-Muñoz F, Reche-Frutos M, Martín- Esteban M. Specific IgE levels in the diagnosis of inmediate hypersensitivity to cow’s milk protein in the infant. J. Allergy Clin Immunol. 2001;107: 185-90. 10. Plaza Martín AM, Martín Mateos MA, Giner Muñoz MT, Sierra Martínez JI. Challenge testing inchildrenwithcow-milkproteinallergy.Allergol. Immunopathol. 2001;29:50-54. 11. Koletzko S, Niggemann B, Arato A, Dias JA, Heuschkel R, Husby S, et al. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55(2):221-9. 12. Martorell A, De la Hoz B, Ibáñez MD, Bone J, Terrados MS, Michavila A, et al. Oral desensitiza- tion as a useful treatment in 2-year-old children with cow’s milk allergy. Clin Exp Allergy. 2011 Sep;41(9):1297-1304. 13. Álvaro M, Giner MT, Vázquez M, Lozano J, Domínguez O, Piquer M, Días M, Jiménez R, Martín MA, Plaza AM. Specific oral tolerance in- duction in 87 children with IgE-mediated cow’s milk allergy. Clinical and immunological evolu- tion in one year. Eur J Pediatr. 2012;9:1389-95. 14. Novak-Wegzryn A, Sampson H. Future therapies for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127(3):558-73. 15. Vázquez-Ortiz M, Álvaro-Lozano M, Alsina L, García-Paba MB, Piquer-Gibert M, Giner-Muñoz MT, et al. Safety and predictors of adverse events during oral immunotherapy for milk allergy: se- verity of reaction at oral challenge, specific IgE and prick test. Clin Exp Allergy. 2013;43(1):92- 102.