Γνώση τ ων Πρωτοπαθών Ανοσοανεπαρκειών: Οδηγός στην Επιλογή Στοχευμένης Θεραπείας 29ο Συνέδριο Παγκρήτιας Παιδιατρικής Εταιρείας

1. Μαρία Γ. Κανάριου
Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας
Ειδικό Κέντρο & Κέντρο Αναφοράς για
Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες -
Παιδιατρική Ανοσολογία
Γνώση των
Πρωτοπαθών Ανοσοανεπαρκειών:
Οδηγός στην
Επιλογή Στοχευμένης Θεραπείας
... βήμα προς την «προσωποποιημένη θεραπεία»

2. Ανοσολογία
The clinical practice of Immunology, as defined by the
World Health Organisation (WHO) encompasses:
the study, diagnosis and management of patients with
diseases resulting from disordered immunological
mechanisms, and conditions in which immunological
manipulations form an important part of therapy.
o services for patients with immunodeficiency, autoimmune
disease, systemic vasculitis and allergy.
o services for diagnostic problems in patients with undefined
immunodeficiencies or complex multi-system disease
closely linked to cutting edge science and
new immunomodulatory therapies.

3. Αδρό σχήμα της απάντησης του ανοσιακού συστήματος
Κανάριου Μ, 2005

4. NOBEL 2011
The prize was divided equally, with
one half jointly to:
BRUCE A. BEUTLER &
JULES A. HOFFMANN for their
discoveries concerning the activation
of innate immunity
and the other half to:
RALPH M. STEINMAN for his
discovery of the dendritic cell and its
role in adaptive immunity.

5. ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ
!!!
ΟΛΟΙ ΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ
ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ “ΜΥΣΤΗΡΙΟ ΑΡΜΟΝΙΑΣ”
τα μέρη κάθε οργανισμού,
- όργανα, ιστοί, κύτταρα, επί μέρους οργανίδια -,
έχουν καταμερίσει ανάμεσά τους
τις αναγκαίες λειτουργίες για την ύπαρξη της ζωής και
αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με ένα σύνθετο,
αλλά αυστηρά καθορισμένο τρόπο.
(από J Klein, 1982)

6. ανοσιακό σύστημα:
σύνολο ανοσοϊκανών κυττάρων & ουσιών/μεσολαβητών
που συνυπάρχουν σε σύνθετα δίκτυα με
εξαιρετική - λεπτή ισορροπία
... μωσαϊκό ...
από Immunology Today, 1989

7. βλάβη σε
καθοριστικά στάδια
της διαφοροποίησης-ωρίμανσης-επικοινωνίας
του κυττάρου ή της ανοσοαπάντησης
ή απουσία κυττάρων ή ουσιών
οδηγεί σε νόσο
Πρωτοπαθής Ανοσοανεπάρκεια
ΠΑΑ: “in vivo” πειράματα της φύσης

8. ΠΑΑ
νοσήματα του ανοσοποιητικού συστήματος
ως αποτέλεσμα ελλείμματος, διαταραχής ή δυσρυθμίας
που οδηγεί σε
μειονεκτική ή λανθασμένη ανοσοαπάντηση
#
Έλλειμμα/απουσία κυττάρων ή/και μορίων λοιμώξη
Λανθασμένη απάντηση/αντίδραση σε αβλαβείς ουσίες/μόρια αλλεργία
Απουσία μορίων και συνεργασίας ανάμεσά τους αυτοανοσία, κακοήθεια

9. Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
(ταξινόμηση IUIS, Picard et al, 2015)
• Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες Τ- και Β- κυττάρων
• Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα ΠΑΑ
• Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
• Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας/δυσρυθμίας
• Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(ως προς τον αριθμό, ή/και τη λειτουργία)
• Ελλείμματα της φυσικής/ενδογενούς/έμφυτης ανοσίας
• Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
• Ανεπάρκειες συμπληρώματος
• «Φαινοτυπικά αντίγραφα» ανοσοανεπαρκειών ...
... Αδιευκρίνιστες Ανοσοανεπάρκειες ...

10. “Έλεγξε - Διάγνωσε - Θεράπευσε”
(σύνθημα της ΠΕΑνΑν / WPIW, 22-29 Απριλίου)
τονίζεται η ανάγκη αύξησης της έρευνας
στο πεδίο των Σπανίων Παθήσεων
η έρευνα οδηγεί σε:
o επιτεύγματα που επιτυγχάνουν την κατανόηση των
παθοφυσιολογικών μηχανισμών
o την αιτιολογική / ακριβή διάγνωση
o την ανάπτυξη στοχευμένων-αποτελεσματικών θεραπειών

11. ΑνοσοΠαρέμβαση / ΑνοσοΘεραπεία
(και ... προφύλαξη)
Παρέμβαση σε νοσήματα
αξιοποιώντας μόρια ή και μηχανισμούς του
ανοσιακού συστήματος σε μεγάλο εύρος
ανοσολογικών νοσημάτων
υποκαθιστώντας / αναστέλλοντας / τροποποιώντας

12. Ως προληπτική μέθοδος κατά των ασθενειών,
εφαρμόσθηκε στις αρχές του 18ου αι., το 1714,
κατά της ευλογιάς από τους Έλληνες ιατρούς
Εμμανουήλ Τιμόνη και Ιάκωβο Πυλαρινό.
Αναφορές για την άμυνα υπάρχουν ήδη στον
Θουκυδίδη (Πελοπονησιακός πόλεμος)
ο Jenner, ενώ εμβολιάζει παιδί

13. οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

14. Ασθενής♀
Αιτία εισόδου
 Νεογνό, θήλυ, ηλικίας 27 ημερών
 Βρογχιολίτιδα
 Συρίγγιο μεταξύ ΑΡ στεφανιαίας και ΔΕ κόλπου
Ατομικό αναμνηστικό
 Μοναδικό παιδί Ρομά οικογένειας, γονείς έφηβοι - φαινοτυπικά
υγιείς.
• Φυσιολογικός τοκετός τελειόμηνης κύησης
• Φυσιολογικό νεογνό με σωματομετρικά χαρακτηριστικά ≤50η ΕΘ
• Ομαλή προγεννητική περίοδος

15. Ασθενής ♀
Παρούσα νόσος
• Βήχας, ρινίτιδα από 10 ημέρου (σε ηλικία του νεογνού 17 ημερών)
• Αναπνευστική δυσχέρεια
• Νοσηλεία σε Νοσοκομείο 8 ημ. λόγω βρογχιολίτιδας → αγωγή με
νεφελοποιημένη αδρεναλίνη και αμοξυκιλλίνη per os για 7 ημέρες
• Μη βελτίωση κλινικής εικόνας (επιμονή ακροαστικών ευρημάτων) →
καρδιολογική εκτίμηση → συρίγγιο μεταξύ στελέχους ΑΡ στεφανιαίας
αρτηρίας και ΔΕ κόλπου → διακομιδή στο Νοσοκ. «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ».
 Αντικειμενική εξέταση εισόδου
 Καλή γενική κατάσταση, ζωηρό, απύρετο νεογνό
 Σωματομετρικά χαρακτηριστικά: ≈ 50η ΕΘ
 Αναπνευστικό: τρίζοντες άμφω, παράταση εκπνοής, SpO₂ : 96 %
 Κυκλοφορικό: S₁-S₂ ευκρινείς-ρυθμικοί, φύσημα 2/6, σφύξεις 163/min
 Στοματική κοιλότητα: προνεογιλοί τομείς κάτω γνάθου (οδοντιατρική
εκτίμηση → κρίθηκε μη αναγκαία η εξαγωγή)
 Ψηλαφητό ήπαρ ≈2cm, αψηλάφητος σπλήνας
 Δέρμα: παράτριμμα περιγεννητικής χώρας
 Νεογνικά αντανακλαστικά εκλύοντο ομότιμα άμφω, πρόσθια πηγή ανοιχτή
& επίπεδη

16. Ασθενής ♀
Εργαστηριακά ευρήματα (αρχικά)
 Γενική αίματος
Hb 13,2 gr/dl, Ht 39,2%, WBC 14400/μl (Π 66 %, Λ 19 %, Μ 4,6 %),
PLT 523.000/μl
 Βιοχημικός έλεγχος
Glu 119 mg/dl , Ur 15 mg/dl, Cr 0,43 mg/dl, SGOT 31 U/L, SGPT 14 U/L,
Na 135 mEq/L, K 5,1 mEq/L, Cl 102 mEq/L, ολ. πρωτεΐνη 5,7 gr/dl
 Ro θώρακος : προσβολή διαμέσου ιστού, ήπιος υπεραερισμός άμφω
 Αg γρίππης : αρνητικό, Ag RSV : θετικό, PCR κοκκύτη : θετική

17. Ασθενής ♀
Πορεία νόσου
 Εισαγωγή
 Εισπνεόμενη αδρεναλίνη και ενδοφλέβια ενυδάτωση
 Δεν παρουσιάζει επιπρόσθετες ανάγκες σε Ο₂
 Παροξυσμικός βήχας σε ώσεις + ιστορικό μητέρας → χορήγηση
κλαριθρομυκίνης από του στόματος (15mg/kg/24ωρο για 7 24ωρα),
αναμένοντας PCR κοκκύτη
 Εμπύρετο (2ο 24ωρο) → χορήγηση ενδοφλεβίως κεφοταξίμης εν αναμονή
καλλιεργειών (8 24ωρα)
 Δείκτες λοίμωξης χαμηλοί → CRP : 9,20 mg/l, ενώ
 WBC 21.440/μl {Π: 90,9 %, Λ: 3,6 % (ΑΑ: 770), Μ: 4,6 %}
 κ/α αίματος και κ/α ούρων → αρνητικές
 Παροδική βελτίωση

18. Ασθενής ♀

19. Ασθενής ♀
 Διαδοχικές καρδιολογικές επανεκτιμήσεις → χωρίς αλλαγές (συστάσεις για μελλοντική
σύγκλειση συριγγίου)
 Διαλείποντα πυρετικά κύματα (θmax : 38,6˚C)
 Ενδοφλέβια αντιβιοτικά : αμπικιλλίνη/σουλβακτάμη → κεφουροξίμη
 κ/ες αίματος και ούρων → στείρες
 Ιολογικός έλεγχος:
• α – HIV, α – HCV, α – HAV IgM : -ve, ΗbsAg : -ve, α – HB Core : -ve, α – HBS : -ve
• Έλεγχος TORCH → IgM : -ve
Τρανσαμινασαιμία (13ο 24ωρο) και σταθερή Υποαλβουμιναιμία
Μη ικανοποιητική πρόσληψη βάρους → σίτιση με ρινογαστρικό
Συζήτηση με ηπατολόγους → SGOT (max: 1003 U/l) >SGPT (max: 437 U/l) (εξωηπατικής
αιτιολογίας ?)
Έλεγχος διερεύνησης (χημική κοπράνων, α₁-αντιθρυψίνη, αμμωνία, γαλακτικό)
Us κοιλίας → ήπαρ: ήπια αυξημένες διαστάσεις και φυσιολογική παρεγχυματική υφή , εκ
των λοιπών : κφ
 Δοκιμασία ιδρώτα: 23 mmol/L (φυσιολογικό)
 Μετάγγιση με ΣΕΑ (23ο 24ωρο)
ΓΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
ΑΙΜΑΤΟΣ
Μονάδες 2ο 24ωρο 13ο 24ωρο 16ο 24ωρο 18ο 24ωρο 22ο 24ωρο 24ο 24ωρο 26ο 24ωρο
Λευκά αιμοσφαίρια
(WBC)
χ10³/μl 21,44 14,46 12,58 12,05 17,34 15,54 17,01
Λεμφοκύτταρα % % 3,6 (771) 9,8 (1417) 17,4 (2188) 9,1 (1096) 7 (1213) 9,6 (1491) 5 (850)

20. Ασθενής ♀
Εμμένουσα λοίμωξη αναπνευστικού και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων
<3000/μL
 Ανοσοσφαιρίνες :
1. IgG 277 mg/dl (Φ.Τ 224-1072 mg/dl)
2. IgA 7 mg/dl (Φ.Τ 6-81 mg/dl)
3. ΙgM 19 mg/dl (Φ.Τ 31-135 mg/dl)
Ανοσοφαινότυπος περιφερικού αίματος :
1.Σοβαρή λεμφοπενία : 644/μL
2.Μη ανιχνεύσιμος πληθυσμός Τ–λεμφοκυττάρων
3.Χαμηλός απόλυτος αριθμός Β-λεμφοκυττάρων (372/μL)
4.Φυσιολογικός απόλυτος αριθμός ΝΚ-λεμφοκυττάρων (294/μL)
U/S τραχήλου: στο ανώτερο μεσοθωράκιο ελέγχεται παρουσία ιστού με
χαρακτηριστικά θύμου αδένα
 Εικόνα συμβατή με βαριά Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια
(T- & B- λεμφοκύτταρα – SCID-AR)
(εστάλη γονιδιακός έλεγχος)
… Αίτηση για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
Εισαγωγή στη ΜΕΘ (26ο 24ωρο) → θάνατος

21. Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες
(Τ & Β κύτταρα)
Βαρειά Μικτή/Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια
(ΒΣΑΑ/SCID)
λοιμώξεις, χρόνια διάρροια, έκζεμα,
καθυστέρηση ανάπτυξης
Συνηθέστερη μορφή της
η Φυλοσύνδετη
(Ανεπάρκεια έκφρασης της γ-αλύσου
του υποδοχέα των IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 )
ανεπάρκεια της γc αλυσίδας / X-SCID

22. Βαριά Συνδυασμένη Ανοσανεπάρκεια
ΒΣΑΑ/SCID
1968, Lancet
Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic
immunological deficiency.
Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA.
1970, Clin Exp Immunol.
Successful bone marrow transplantation in a patient with
humoral and cellular immunity deficiency
A. J. Ammann, H. J. Meuwissen, R. A. Good, and R. Hong

23. ΒΣΑΑ/SCID
επείγουσα παιδιατρική κατάσταση
άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση
μεταμόσχευση
αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

24. X-SCID
(T-B+ lymphocyte immunophenotype)
(From: Pesu M. et al.Immunol Rev 2005)

25. myeloid cells
hematopoetic
stem cell
common
lymphoid
progenitor
Pro-NK
Pro-T
Pro-B
NK
gd
ab
gd
CD 4
CD 8
Pre-B immature B-cell
B
Thymus
CD3d
RAG 1
RAG 2
Artemis
gc, Jak3
ADA/PNP
IL-7Ra
ZAP70
HLA
class II
TAP1,2
CD45
CD3g
Moshous, 2010
Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες (T & B κύτταρα)

26. Omenn S. - SCID – Ανεπάρκεια RAG
κι όμως ... Κορίτσι 15 ετών ! ! !

27. Κορίτσι ηλικίας 14 ετών
με αυτοάνοσες εκδηλώσεις
παραπέμφθηκε λόγω υπογαμμασφαιριναιμίας
που διαπιστώθηκε σε Περιφερικό Νοσοκομείο
Αλωπεκία, λευκοπενία και υποθυρεοειδισμός
από 4ετίας
νοσηλεία για πνευμονία σε ηλικία 6 ετών
συχνές ωτίτιδες στην παιδική ηλικία

28. Ανοσοσφαιρίνες
Έλεγχος ειδικής αντισωματικής απάντησης
ANA, α-DNA,ENA ,AMA-ASMA-ACA-PCA, TGHA, ΜΗΑ
Αυτοαντισώματα
-ve
Εξεταζόμενος Μάρτυρας RPI (ΦΤ:0.68-1.80)
Χωρίς διέγερση 170 778
anti-CD3 10016 16296 0.63
Χωρίς διέγερση 213 211
PHA 17.495 19.842 0.88
PWM 13.112 13.742 0.95
Δοκιμασία πολλαπλασιασμού λεμφοκυττάρων
IgG mg/dl 542 566 ΦΤ: 955-1995
IgA mg/dl 26 44 ΦΤ:85-214
IgM mg/dl 28 50 ΦΤ:65-372
Abs Te IU/ml 3.6 ΦΤ:>0.1
Αbs Hib mg/l 0.3 ΦΤ:>1
Abs Pn IU/ml 11 Μετά Prevenar 62 ΦΤ:>60

29. Lymphocytes
9% 1017 Φ.Τ.1.000-5.300
CD3+(Lymph) T cells
71% 726 800-3.500
CD3+CD4+(Lymph) T-helper
40 % 409 400-2.100
CD3+CD8+(Lymph) T-cytotoxic
22% 225 200-1.200
CD3+CD4+/CD3+CD8+
1.8
-
CD19+(Lymph) B-cells
13.9% 157 200-600
CD3-CD16/56+ (lymph) NK cells
10.9% 128 70-1.200
CD4+CD45+RA 9.5%
CD4+CD45+RO 89.9%
CD3+HLADr (on CD3) 21.3%
T+B+NK 96%
CD3
+
TCRγ𝞭+ (on CD3+) 22%
Παρθένα με ισοτυπική μεταστροφή
(Naïve non switched on B)
86.8%
Memory Non switched on B 5.6%
Memory switched on B 2.2%
Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος

30. Διαφοροδιαγνωστικές σκέψεις ...
πιθανή
Κοινή Ποικίλη Ανοσοανεπάρκεια
(CVID)
?
CID
έναρξης γ-σφαιρίνης
θεραπεία υποκατάστασης

31. Λοιμώξεις
Αναπνευστικού
{με ευρήματα στην HRCT & πνευμονιόκοκκο στην κ/α πτυέλων,
Βρογχοσκόπηση: πυώδης βρογχίτιδα, PCR BAL: EBV (+)}
Απόστημα έξω γεννητικών οργάνων
Ουλοστοματίτιδα
Κολπίτιδα
Φλεγμονή μαλακών μορίων (αρ) άκρου ποδός
Λευκοπενία
Άμεση Coombs: +++
Mυελόγραμμα: χωρίς παθολογικά ευρήματα
Καλή πορεία για 9 μήνες,
αλλά ακολούθησαν:
Κλινικοεργαστηριακή ανοσολογική επανεκτίμηση
(επιδείνωση ευρημάτων)
Έναρξη κορτιζόνης και στη συνέχεια MMF

32. πιθανώς Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια
Μεταλλαγή στο γονίδιο RAG1
(Harvard Medical School, Boston Children’s Hospital, Boston)
Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια !
(SCID CID)
Γονιδιακός έλεγχος
Μεταμόσχευση (HSCT)
καλή πορεία !

33. συνύπαρξη Αυτοάνοσων εκδηλώσεων
ιδιαιτέρως κυτταροπενιών
from L Hammastrom, 2006

34. Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

35. Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες με
συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά
Επιλεκτικά:
Συγγενής Θρομβοπενία:
Wiskott-Aldrich Σύνδρομο
Σύνδρομα ελλείμματος επιδιόρθωσης του DNA:
Αταξία-Τηλεαγγειεκτασία
Ελλείμματα θύμου αδένα:
DiGeorge Σύνδρομο
Υπερ-IgE Σύνδρομα (Σύνδρομο του Ιώβ / Job’s S.)

36. ΣΗΜΕΡΑ:
οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

37. Ασθενής N.
• Αγόρι ηλικίας 14 μηνών παραπέμπεται από περιφερειακό
νοσοκομείο λόγω σηψαιμίας από ψευδομονάδα
• Το παιδί παρουσίασε εμπύρετο με συνοδό δοθιήνα στον πώγωνα
και τον αρ. αγκώνα
• Νοσηλεύτηκε στη ΜΕΘ λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας
• Καλλιέργεια Δερματικής βλάβης-αίματος: Pseudomonas Aeruginosa

38. Ασθενής N.
Ανοσολογικός έλεγχος
• Ανοσοσφαιρίνες:
IgG: 7.67 mg/dl (φτ:575-1446)
IgΑ: 6 mg/dl (φτ: 23-123)
IgM: 5 mg/dl (φτ: 63-251)
• Αντισωματική απάντηση :
Abs Pn: < 3.3 iu/ml (φτ > 60 μετά από εμβολιασμό με 23 δύναμο εμβόλιο)
• Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος:
Μη ανιχνεύσιμος πληθυσμός Β- λεμφοκυττάρων
 Διάγνωση
 α-γ-σφαιριναιμία (πιθανότερη φυλοσύνδετη, XLA / Ν. Bruton)
 έλεγχος ενδοκυττάριας έκφρασης της τυροσινικής κινάσης του Bruton (Btk):
μη ανιχνεύσιμη
 Αντιμετώπιση
o γ-σφαιρίνη σε δόση υποκατάστασης (400mg/kg ΒΣ/3-4 εβδ.,iv … sc)

39. Ασθενής Γ.
• Αγόρι 17 ετών παραπέμπεται από Αλλεργιολογικό Τμήμα Νοσοκομείου ενηλίκων,
όπου παρακολουθείτο λόγω άσθματος / ρινίτιδας (ειδ IgE (RAST)+ve σε m6)
και ,
προ έναρξης ανοσοθεραπείας, έγινε έλεγχος :
⇨ χαμηλές τιμές ανοσοσφαιρινών (παραπομπή στο Τμήμα μας)
Περιγγενητικό ιστορικό: 1ο παιδί της οικογένειας
Κληρονομικό ιστορικό: ελεύθερο
Ατομικό ιστορικό: νοσηλεία σε ηλικία 6.5 ετών λόγω ΙΘΠ
• Ανοσοσφαιρίνες:
IgG: 529 mg/dl (φτ:955-1995)
IgΑ: 6 mg/dl (φτ: 85-214)
IgM: 28 mg/dl (φτ: 65-372)
• Αντισωματική απάντηση :
Abs Pn: < 3.3 iu/ml (προηγήθηκε εμβολιασμός με Pneumo-23)
( φτ > 60 μετά από εμβολιασμό με 23 δύναμο εμβόλιο)
• Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος:
Μη ανιχνεύσιμος πληθυσμός Β- λεμφοκυττάρων
• Ενδοκυττάρια έκφραση τυροσινικής κινάσης του Bruton (Btk):
μη ανιχνεύσιμη Btk
⇨ πιθανότερη φυλοσύνδετη, Ν. Bruton

40. Αγαμμασφαιριναιμία Bruton
η πρώτη δημοσιευμένη ανοσοανεπάρκεια
Ogden Bruton
published the first case of Antibody
deficiency in 1952
BRUTON OC
Agammaglobulinemia
Pediatrics. 1952 Jun;9(6):722-8.
BRUTON OC, APT L, GILTIN D, JANEWAY CA
Absence of serum gamma globulins
AMA Am J Dis Child. 1952 Nov;84(5):632-6

41. Points of Antibody Deficiencies
(Fischer A, Nature Immunology 2004, 5:23-30)

42. (από M. Τζανουδάκη)

43. μικροβιακές λοιμώξεις
μετά την ηλικία των 6 μηνών
πιθανή διάγνωση α-γ-σφαιριναιμία
θεραπεία υποκατάστασης
(IVIG)
Με τις γνωστές πολλαπλές βιολογικές / αντισωματικές δράσεις της
έναντι των μικροοργανισμών (σε δόσεις υποκατάστασης)
και τις ανοσορρυθμιστικές λειτουργίες της IVIG (σε υψηλές δόσεις)

44. Ασθενής Γ.
• Αγόρι 17 ετών παραπέμπεται από Αλλεργιολογικό Τμήμα
Νοσοκομείου ενηλίκων, όπου παρακολουθείται λόγω άσθματος /
ρινίτιδας (θετική ειδ IgE (RAST) σε αλτερνάρια / m6)
και ,
προ έναρξης ανοσοθεραπείας, έγινε έλεγχος :
⇨ χαμηλές τιμές ανοσοσφαιρινών
Περιγγενητικό ιστορικό: 1ο παιδί της οικογένειας
Κληρονομικό ιστορικό: ελευθερο
Ατομικό ιστορικό: νοσηλεία σε ηλικία 6.5 ετών λόγω ΙΘΠ

45. Ασθενής Γ.
Ανοσολογικός έλεγχος
• Ανοσοσφαιρίνες:
IgG: 529 mg/dl (φτ:955-1995)
IgΑ: 6 mg/dl (φτ: 85-214)
IgM: 28 mg/dl (φτ: 65-372)
• Αντισωματική απάντηση :
Abs Pn: < 3.3 iu/ml (προηγήθηκε εμβολιασμός με Pneumo-23)
( φτ > 60 μετά από εμβολιασμό με 23 δύναμο εμβόλιο)
• Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος:
Μη ανιχνεύσιμος πληθυσμός Β- λεμφοκυττάρων
• Ενδοκυττάρια έκφραση τυροσινικής κινάσης του Bruton (Btk):
μη ανιχνεύσιμη Btk
⇨ πιθανότερη φυλοσύνδετη, Ν. Bruton
⇨ θεραπεία υποκατάστασης με γ-σφαιρίνη

46. Υπερ-IgM Σύνδρομο
Κλινική εικόνα
αγόρια (συνηθέστερη η φυλοσύνδετη μορφή)
βρεφική, πρώτη νηπιακή ηλικία
βακτηριδιακές λοιμώξεις
λοιμώξεις από πνευμονοκύστη Carinii ή κρυπτοσπορίδιο
αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία
αυτοάνοσα νοσήματα
Νεοπλασίες
Κύρια ευρήματα
IgG:  IgA:  IgM: Φ ή
Κυκλοφορούντα Β λεμφοκ. 
Κυκλοφορούντα Τ λεμφοκ. Φ

48. Υπέρ-IgM Συνδρόμο
Ανεπάρκεια στην μεταστροφή - ωρίμανση των Β-κυτ.
(παραγωγή IgM και αδυναμία παραγωγής IgG, IgA, IgE)
σημειώνονται τα σημεία έλλειψης μετάδοσης του μηνύματος
A Durandy et al., 2005

49. Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά
χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

50. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
1. Immunodeficiency with Hypopigmentation 4. Syndromes with Autoimmunity
(a) Chediak-Higashi syndrome (a) Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)
(b) Griscelli Syndrome, type 2 (i) ALPS-FAS
(c) Hermansky-Pudlak Syndrome, type 2 (ii) ALPS-FASLG
2. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis
(FHL) Syndromes
(iii) ALPS -CASP 10
(a) Perforin deficiency, FHL2 (iv) Caspase 8 defect
(b) UNC13D (Munc 13-4) deficiency, FHL3 (v) Activating N-RAS defect, activating K-RAS defect
(c) Syntaxin 11 deficiency,FHL4 (vi) FADD deficiency
(d) STXBP2 (Munc 18-2) deficiency,FHL5 (b) APECED, autoimmune polyendocrinopathy with
candidiasis and ectodermal dystrophy
3. Lymphoproliferative Syndromes (c) IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy (X-linked)
(a) SH2D1A deficiency, XLP1 (d) CD25 deficiency
(b) XIAP deficiency, XLP2 (e) ITCH deficiency

51. 51
Ασθενής Α.
Κορίτσι 4 ετών με:
o Παρατεινόμενο εμπύρετο
o Αναιμία
o Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια – ηπατοσληνομεγαλία
o Εμμένουσα διάμεση πνευμονίτιδα
o ασκίτη (με φυσιολογική ηπατική & νεφρική λειτουργία)
o Οπτική νευρίτιδα
o Οίδημα προσώπου και άκρων
o Αυξημένοι δείκτες οξείας φλεγμονής
(CRP: 258 mg/L, ΤΚΕ: 100mmHg)

52. Ασθενής Α.
Ατομικό ιστορικό
o Αδυναμία πρόσληψης βάρους από τον πρώτο χρόνο ζωής
(Β.Σ. & Υψ.: 3η ΕΘ)
o Καθυστερημένη έναρξη βάδισης (18 μην.)
o Διάγνωση λεϊσμανίασης 3μηνο πριν την εισαγωγή της
(+ve PCR, χωρίς παράσιτα στο μυελό)
Οικογενειακό ιστορικό
o 1ο παιδί μη συγγενών γονέων
o Θάνατος μητρικής θείας από περιτονίτιδα αγνώστου
αιτιολογίας σε ηλικία ….

53. Ασθενής Α.
Πιθανή διάγνωση ???
1. Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια
2. Ανεπάρκεια/Διαταραχή ανοσορρύθμισης
3. Ανεπάρκεια έμφυτης ανοσίας
4. Αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό Σύνδρομο
5. ??? …
Εργαστηριακός έλεγχος ???
1. Βασικός εργαστηριακός έλεγχος
2. Επίπεδα ανοσοσφαιρινών – αντισωματική απάντηση
3. Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων
4. Διπλά αρνητικά Τ- λεμφοκύτ. (CD3+TCRCαβ+D4-CD8-)
5. Αυτοαντισώματα
6. Κυτταροκίνες (στον ορό και σε εναιώρημα μετά από
διέγερση)
7. ???...

54. 54
Ασθενής Α.
Eργαστηριακή διερεύνηση
• σταθερά αυξημένοι δείκτες φλεγμονής
• Αξιοσημείωτο εύρημα η παθολογική λειτουργία των
μονοπατιών IFN-γ/IL-12
o PCR για TΒ: +κό αποτέλεσμα σε γαστρικό & ασκιτικό υγρό
Αξιοσημείωτο: απουσία βακίλλων στη βιοψία και τις καλ/ες
o Mantoux: (-) negative
o CT θώρακος: διόγκωση λεμφαδένων μεσοθωρακίου

55. Ασθενής Α.
Θεραπευτικές σκέψεις
…
Θεραπευτικοί χειρισμοί
…
Παράλληλα
Γονιδιακός έλεγχος
Whole Exome Sequencing:
μεταλλαγή στο STAT3 - GOF
Θεραπεία: αναστολέας της IL-6 R (tocilizumab)
(καλή ανταπόκριση)
Συστηματική παρακολούθηση !!!

56. Διαταραχές συνδεόμενες με μεταλλαγές των JAKs & STATs
από J. J. O’Shea, S. M. Holland, M.D., and L. M. Staudt, et al,2013

57. STAT3 (μεταγραφικός παράγοντας):
το «πολύ» επικινδυνότερο από το «όχι αρκετό»
Έλλειμμα λειτουργίας (LOF)
↑ IgE
↓ Th17
↓ T θυλακικά βοηθητικά κύτ.
↓ Β κύ𝜏. ωριμότητα & λειτουργία
Κλινικές εκδηλώσεις
Λοιμώξεις βλεννονογόνων
(S. aureus, C. albicans)
Πνευμονία, Πνευματοκήλες
(S. aureus, S. pneumoniae)
Δερματίτιδα
Ανωμαλίες του συνδετικού ιστού
Υπερ - λειτουργία (GOF)
↑ IL-6
↑ SOCS3
↓ pSTAT5
↓ pSTAT1
↓ Tregs
Κλινικές εκδηλώσεις
ALPS - παρόμοια
IPEX – παρόμοια
STAT5b ανεπάρκεια - παρόμοια
Οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα
Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις
Ευρήματα ανοσοανεπάρκειας:
↓ IgG
↓ Μνημονικά Β-κύτ. με μεταστροφή
από Haddad El., Blood, 2015

58. Ασθενής K
(με πιθανή ΠΑΑ)
2000 (ηλικία: 6ετ)
Αδιευκρίνιστη Ανοσοανεπάρκεια?
Ανεπάρκεια Τ κυττάρων? Ανεπάρκεια APC?
…
CID ? / CVID ?
Διαταραχή ανοσορρύθμισης ?
2012 (18ετ)
CTLA-4 ανεπάρκεια

59. Αδιευκρίνιστη Αν/αν? CID? CVID???
CTLA4 Ανεπάρκεια
από Ford et al, 2014
Συνδιεγερτικά μόρια και μονοπάτια που μπορεί να
τροποποιούν τις απαντήσεις μνήμης των Τ κυττάρων

60. Κλινικές εκδηλώσεις 17 «Αυτοσωματικών Επικρατούντων» ΠΑΑ
από B. Boisson, P. Quartiet, J-L. Casanova et al,2015

61. Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία (Τ
και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

62. Ασθενής Χ.
• Αγόρι 2.5 ετών διεκομίσθη από Περιφερειακό Νοσοκομείο
λόγω πνευμονίας ΔΕ άνω λοβού και εμπυρέτου υπό
αντιμικροβιακή αγωγή
Περιγεννητικό ιστορικό: I τόκος, ΚΤ, ΔΚ: 39εβδ
Kληρονομικό ιστορικό:
Πατρικός θείος: Χρόνια Κοκκιωματώδης Νόσος
Ατομικό ιστορικό:
Νοσηλεία σε ηλικία 8 μηνών λόγω γαστρεντερίτιδας

63. Ασθενής Χ.
Εργαστηριακός έλεγχος
Γενική αίματος:
WBC: 32.100 (ΠΟΛ:71%, ΛΕΜΦ:20%, ΜΟΝ:8%)
ΤΚΕ: 90 mm, CRP: 93 mg/dl
Abs έναντι:
ιών, Toxoplasma, mycoplasma, Ricketssia, Brucella, chlamydia: -ve
Widal: +ve Wright: -ve, ASTO: 48 U/ml
Καρδιολογική εκτίμηση: κφ
U/S κοιλίας: σπληνομεγαλία & μεσεντέριοι λεμφαδένες
Βρογχοσκόπηση 1η:
BAL: αρνητικό για: άτυπα, αναερόβια μικρόβια, μύκητες
Έλεγχος για νεοπλασματική νόσο: -ve
Βρογχοσκόπηση 2η:
Abs έναντι ασπεργίλλου: +ve (IgM & IgA), PCR για βάκιλλο Koch:
+ve
CT θώρακος: …

64. Ασθενής Χ.
CT θώρακος:
πυκνοατελεκτασία ΔΕ
πνευμονικού λοβού με
περιοχές νέκρωσης
πνευμονικού
παρεγχύματος,
κοιλοτική εξεργασία στο
παρέγχυμα (αρ) άνω
λοβού,
πνευμονικά διηθήματα,
λεμφαδενοπάθεια
μεσοθωρακίου

65. Ασθενής Χ.
Ανοσολογικός έλεγχος
• Ανοσοφαινότυπος περιφερικών λεμφοκυττάρων:
φυσιολογικά Β, Τ λεμφοκύτταρα,
αυξημένα διεγερμένα Τ-λεμφοκύτταρα,
• DHR: μειωμένη οξειδωτική
ικανότητα ουδετεροφίλων Χρόνια Κοκκιωματώδης
νόσος
.
Γονιδιακός έλεγχος:
ομόζυγη μετάλλαξη NCF2
(p67-phox πρωτεΐνη)
Διάγνωση:
ΧΚΝ (ΑυΣωμ μορφή)

66. Ασθενής Χ.
Αντιμετώπιση
Προφύλαξη
• Χημειοπροφύλαξη (Co-trimoxazole)
• Προφύλαξη έναντι μυκήτων (ιντρακοναζολη / Sporanox)
• INF-γ (Immukin) (ενίσχυση της οξειδωτικής ικανότητας)
• Συμπτωματική αγωγή σε οξέα επεισόδια
 … αναζήτηση δότη αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
 … μεταμόσχευση

67. οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

68. Ασθενής Χ.
Αγόρι 2,5 ετών, 1ο παιδί φαινοτυπικά υγιών, μη συγγενών γονέων
Ατομικό ιστορικό:12 μην.: λοίμωξη αναπνευστικού (νοσηλεία)
ήπια επεισόδια ιογανών λοιμώξεω αναπνευστικού
Kληρονομικό ιστορικό: ελεύθερο
Παρούσα νόσος: γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια και ηπατο-
σπληνομεγαλία 1 εβδ. μετά από ιογενή λοίμωξη του αναπν.
Α/Ε: σημειώνονται
το χαμηλό βάρος (ΒΣ: 3ηΕΘ, Υψ: 50ηΕΘ)
γενικευμένη διόγκωση λεμφαδένων, ψηλαφητό ήπαρ & σπλήνας

69. Ασθενής Χ.
Εργαστηριακός έλεγχος
Γενική αίματος: Λευκοκυττάρωση, Αναιμία (Ht:24%)
Δείκτες φλεγμονής: αυξημένοι
Ανοσοσφαιρίνες: αυξημένα επίπεδα
Ανοσοφαινότυπος λεμφοκυτ. Περιφερ. αίματος:
χωρίς παθογνωμονικά ευρήματα
Βιοχημ έλεγχος: εντός φυσιολ. ορίων
Απεικονιστικός έλεγχος: διογκωμένοι λεμφαδένες στο μεσοθωράκιο,
κοιλιακοί παρα-αορτικά και οπισθοπεριτοναϊκά
Ιολογικός έλεγχος: -ve
Mantoux: -ve
Αυτοαντισώματα: -ve
Επίχρισμα εναιωρήματος μυελού, οστεμυελική βιοψία: φυσιολογ.
εικόνα
Βιοψία λεμφαδένων: ήπια λεμφοπενία, αύξηση ηωσινοφίλων,
δεν υπήρχαν ευρήματα συμβατά με λέμφωμα

70. Ασθενής Χ.
… Οστεομυελίτιδα
 Θεραπεία: Ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή (συνδυασμός)
… μη ανταπόκριση
 Επιδείνωση → GOS,Λονδίνο
… Πολυεστιακή οστεομυελίτιδα
 Mycobacterium fortuitum (στο γαστρικό υγρό)
Συνδυασμός αντιμυκοβακτηριακών αντιβιοτικών
& … IFN-γ
Παροδική Βελτίωση - 3ετής πορεία με εξάρσεις και υφέσεις
→ θάνατος
Μετά 6ετία: Ανεπάρκεια του υποδοχέα της IFN-γ (IFNγR1)
Μεταλλαγή στο γονιδίο (IFNγR1) (J-L Casanova)

71. Ασθενής Μ.
Αγόρι 10 μηνών (αδελφός του Χ.)
Σαλμονέλλωση
…
Θάνατος (15 μηνών)

72. Ασθενής Ε.
Κορίτσι 6 ετών, εμβολιασμός BCG
BCGίτιδα
Γονιδιακός έλεγχος: ανεπάρκεια του υποδοχέα της IL-12 (IL-12R)
Αντιμετώπιση: IFN-γ για περίπου 2 έτη
Παρακολούθηση και επιθετική αγωγή σε περίπτωση λοιμώξεων
(TB, Σαλμονέλλα)

73. Καθοριστικά μονοπάτια για την άμυνα έναντι των μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων
(από J.W.Steinke et al in Rich et al, 2008)

74. ΣΗΜΕΡΑ:
οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

75. Σύνδρομο Κρυοπυρíνης
(NOMID/CINCA)

76. Χαρακτηριστικό FCAS MWS CINCA/NOMID
Βαρύτητα Χαμηλή Μέτρια Υψηλή
Πυροδότηση Έκθεση στο κρύο Καμιά Καμιά
Συχνότητα
εξανθήματος/
πυρετού
Καθημερινά με
κιρκαδιανό ρυθμό
Ποικίλλουν: Σπάνια έως
καθημερινά με
κιρκαδιανό ρυθμό
Ποικίλλουν: Συνήθως σπάνια
πυρετός με καθημερινό
εξάνθημα
Αρθρώσεις Αρθραλγία Αρθραλγία, αρθρίτιδα Αρθραλγία, αρθρίτιδα,
υπερπλαστική αρθροπάθεια
Νευρολογικά Χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα
(κεφαλαλγία, διανοητική
υστέρηση)
Οφθαλμοί Επιπεφυκίτιδα Επιπεφυκίτιδα,
ραγοειδίτιδα.
Ραγοειδίτιδα, οίδημα οπτικής
θηλής, πιθανή οπτική νευρίτις
Κώφωση Όχι Συχνά (60-70%) Συχνά (>60%)
Αμυλοείδωση Όχι Συχνά (~25%) Συχνά (~25%)
Κληρονομικότητα Αυτοσωματικός
κυρίαρχος
Αυτοσωματικός
κυρίαρχος (τυπικά,
denovo (σπάνια)
Denovo (τυπικά),
αυτοσωματικός κυρίαρχος
(σπάνια)
Κλινικά χαρακτηριστικά Κρυοπυρινοπαθειών CAPS
από κο Μίλτο Κινινή, PhD

77. Theofilopoulos, A. N. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 146–156 (2010)

79. Raphaela Goldbach-Mansky, and Daniel L. Kastner, 2009

80. Μηχανισμός δράσης της αντι-IL-1
Η αντι-IL-1 προσδένεται στην ανθρώπινη IL-1β με υψηλή συγγένεια, εμποδίζοντας
 Την πρόσδεση της IL-1β στον IL-1 υποδοχέα
 Την ενεργοποίηση γονιδίων που ενεργοποιούνται από την IL-1
 Την παραγωγή φλεγμονωδών παραγόντων
1. Church LD, McDermott MF. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6:831-841.
2. 2. Ilaris® (canakinumab) Summary of Product Characteristics. Novartis Europharm Ltd. May 2010.
3. 3. Ilaris® (canakinumab) Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corp. June 2009.

81. ΣΗΜΕΡΑ:
οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες
κατατάσσονται σε 9 ομάδες (IUIS 2015)
1. Ανοσοανεπάρκειες επηρεάζουσες την κυτταρική & χυμική ανοσία
(Τ- και Β-λεμφοκύτταρα)
2. Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα
(Συνδυασμένες Αν/Αν με συνυπάρχοντα συνδρομικά χαρακτηριστικά)
3. Αντισωματικές ανεπάρκειες (πρωταρχικώς)
4. Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας / δυσρυθμίας
5. Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων
(αριθμός ή/και λειτουργία)
6. Ελλείμματα της φυσικής/έμφυτης ανοσίας
7. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές
8. Ανεπάρκειες συμπληρώματος
9. Φαινότυποι / Αντίγραφα ΠΑΑ
Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies
Expert Committee for Primary Immunodeficiency, Picard C et al, Frontiers in Immunology, 2015

82. Ανοσοθεραπεία
• Υποκατάσταση των απόντων στοιχείων
(αντισώματα – ένζυμα - κυτταροκίνες)
-γ-σφαιρίνη (1952) – ivig / scig
-ADA-PEG
-IFN-γ
• Ευόδωση/δημιουργία ανοχής
(σε αλλεργιγά νοσήματα)
• Ανοσοπαρέμβαση / ανοσορρύθμιση
(ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, μονοκλων. αντισώματα,
κυτταροκίνες)
• Αποκατάσταση
-Μεταμόσχευση (αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
- 1968)
-Γονιδιακή θεραπεία (1990 έναρξη, 2001 επιτυχία)
και
• … ανοσοδιέγερση
(εμβόλια για θεραπεία καρκίνου)

83. Θεραπεία μέσω κυτταροκινών
Παρεμβαίνοντας,
επιτυγχάνεται
η αναστολή των φλεγμονωδών
ή
η ευόδωση των αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών
- εμποδίζεται η μετάδοση μηνύματος
- ανακόπτεται η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους καταρράκτη

84. Ειδικοί θεραπευτικοί ανοσορρυθμιστές
στοχεύοντας συγκεκριμένα μόρια-μονοπάτια
(βιολογικοί παράγοντες)
Μονοκλωνικά αντισώματα
Συντηχθείσες πρωτεϊνες
Στόχοι:
επιφανειακοί υποδοχείς / δείκτες κυττάρων
κυτταροκίνες / ανταγωνιστές κυτταροκινών
αναστολείς κινασών
αναστολείς της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων
Με το να εμποδίζεις στοχευμένα
βελτιστοποιείται το αποτέλεσμα μέσω τροποποίησης των
συγκεκριμένων/ειδικών σημείων της δυσλειτουργούσας ανοσοαπάντησης &
ελαχιστοποιούνται οι παρενέργειες,
τουλάχιστον συγκρίνοντας με τις μεθόδους ευρύτερης ανοσοκαταστολής

86. Χρήσιμες διευθύνσεις στο διαδίκτυο
http://www.paed-anosia.gr (καταγραφή!!!)
http://www.esid.org (!!!)
http://www.info4pi.org
http://www.primaryimmune.org
http://www.ingid.org
http://www.ipopi.org

87. Ιπποκρατικός αφορισμός
Ὁ βίος βραχὺς,
ἡ δὲ τέχνη μακρὴ,
ὁ δὲ καιρὸς ὀξὺς,
ἡ δὲ πεῖρα σφαλερὴ,
ἡ δὲ κρίσις χαλεπή.

88. 88
Σας ευχαριστώ

89. • 1: Λεμφοπενία οδηγεί σε αυτοανοσία
• 2: Ελλείμματα στην απόπτωση οδηγούν σε αυτοανοσία
• 3: «Διακοπή» στην ανάπτυξη κεντρικής ανοχής στον θύμο οδηγούν σε
αυτοανοσία
• 4: Απουσία περιφερικής ανοχής (επηρεασμένη λειτουργία των Τ
ρυθμιστικών κυττάρων) οδηγεί σε αυτοανοσία
• 5: Αύξηση των τύπου I IFN οδηγεί σε αυτοανοσία
• 6: Ελλείμματα των αρχικών παραγόντων του C οδηγεί σε αυτοανοσία
• 7: Απουσία κατάλληλης απομάκρυνσης των άχρηστων κυτταρικών
μικροτεμαχίων οδηγεί σε αυτοανοσία
• 8: Υπερενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων οδηγεί σε αυτοανοσία
• 9: Παθολογική λειτουργία των Β λεμφοκυττάρων/λειτουργίας του BCR
οδηγεί σε αυτοανοσία
from Grimbacher et al, 2016
Αυτοανοσία & Ανοσοανεπάρκεια
Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

90. Τμήμα Ανοσολογίας - Ιστοσυμβατότητας
Ειδικό Κέντρο & Κέντρο Αναφοράς για
Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες - Παιδιατρική Ανοσολογία
Νοσοκομείο Παίδων "Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ"
Στη χώρα μας
• Νοσοκομεία Παίδων
• Νοσοκομεία Ενηλίκων
• Ιατρικές Σχολές
• ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
• Ινστιτούτο Pasteur
Διεθνώς
ΗΠΑ
• Childrens Hospital, Harvard Medical School
• Laboratory of Host Defenses, Immunopathogenesis
Section, Bethesda
• Seatle Childrens Hospital
• Duke University School of Medicine, Laboratory of T-Cell
Reconstitution
Ευρώπη
• Great Ormond Street for Children NHS Trust, London
• UCL Institute of Child Health, London
• Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
• Sanquin Research at CLB, Amsterdam
• University Children's Hospital, Zürich
• Universitätskinderklinik, Ulm, Germany
• Centre of Chronic Immunodeficiency (CCI), Freiburg
• University of Rome "Tor Vergata“, Department of Public
Health and Cell Biology
• Istituto Tecnologie Biomediche , CNR- 4San Raffaele
Institute for Gene Therapy, Milano
• “A. Nocivelli” Institute for Molecular Medicine and
Pediatric Clinic, University of Brescia