1. Genetik Hastalıklar
Yrd. Doç. Dr. Hatice Özer
Patoloji AD.

2. Genetik hastalıklar
Terminoloji :
 Herediter hastalıklar (Kalıtsal Hastalıklar):
 anne ve babadan geçer, gametler yoluyla
kuşaktan kuşağa aktarılır.Yani familyal
(ailesel)’dir.
 Konjenital hastalık (Doğumsal Hastalıklar):
 Doğumda var olan demektir. Herediter
olmayabilir. (örn konjenital sifiliz)
 Her genetik hastalık da konjenital değildir!
genetik hastalıklar 2006 2

3. MUTASYON
Mutasyon: DNA’daki kalıcı değişikliklerdir
Mutasyon
– Germ hücrelerini etkileyen mutasyonlar
sonraki kuşaklara iletilir
• Kalıtsal hastalıklara sebep olabilir.
– Somatik mutasyonlar ise sonraki kuşaklara
iletilmez,
• Kanser ve bazı kongenital malformasyonlara
neden olduklarından önemlidir
genetik hastalıklar 2006 3

4. Genetik Hastalıklar
Dört grupta toplanabilir:
– Geniş etkili mutant genlere bağlı hastalıklar
(mendeliyen hastalıklar)
• Geniş etkili tek gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar.
Çoğu kalıtsal ve aileseldir. (örn depo hast)
2. Multifaktöriyel (poligenik) kalıtımlı hastalıklar
• Bir fenotipik karakter veya hastalığın ekspresyonunu hem
genetik hem de çevresel faktörler etkiler. (örn
hipertansiyon, diabetes mellitus)
3. Kromozom hatalarından oluşan hastalıklar
• Kromozomlardaki yapısal veya sayısal anormallikler
sonucu oluşan hastalıklar (örn trizomiler, turner send,
klienfelter send)
4. Atipik kalıtımı olan tek gen hastalıkları
genetik hastalıklar 2006 4

5. MENDELİYEN HASTALIKLAR
(Tek Gen Defektinin Neden Olduğu Hastalıklar)
• Tek gen hastalıklarının kalıtım şekilleri:
– Otozomal dominant (OD)
– Otozomal resesif (OR)
– X’e bağlı hastalıklar
• X’e bağlı resesif (XR)
• X’e bağlı dominant (XD)
genetik hastalıklar 2006 5

6. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal dominant hastalıklar-
• Olgunun anne babasından en az biri
etkilenmiştir
• Hem kızlar hem de erkekler etkilenir ve
her ikisi de hastalığı çocuklarına geçirebilir
• Etkilenmiş birey normal bir kişiyle
evlendiğinde çocuğun hasta olma riski
%50’dir
genetik hastalıklar 2006 6

7. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal dominant hastalıklar-
• Bazı hastaların anne babası
etkilenmemiştir:
– Bu bireylerdeki hastalık, kendilerinin geliştiği
yumurta veya spermlerdeki yeni
mutasyonlarla ortaya çıkar.
– Bu olguların kardeşleri hastalıktan etkilenmez
ve hastalık için riskleri artmamıştır
genetik hastalıklar 2006 7

8. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal dominant hastalıklar-
• Azalmış penetrans ve değişken ekspresyon
nedeniyle klinik bulgular farklılık gösterir
– Azalmış penetrans; mutant geni taşımasna rağmen
bazı bireyler fenotipik olarak normaldir
– Değişken ekspresyon; bir özellik mutant geni taşıyan
tüm bireylerde görülüyor, ancak bireyler arasındaki
ekspresyonu farklı ( örn polidaktilide bir veya daha
fazla sayıda ekstra parmak olabilir)
• Çoğu kez başlama yaşı gecikmiştir; semptomlar
erişkin yaşa kadar ortaya çıkmaz
genetik hastalıklar 2006 8

9. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal dominant hastalıklar-
• Normal gen ürünündeki %50’lik bir azalma klinik
semptomlardan sorumludur. Otozomal dominant
hastalıklarda genellikle enzim olmayan iki büyük
grup protein etkilenir:
– Kompleks metabolik yolların düzenlenmesi ile ilgili ve
genellikle feed-back kontrolü olan proteinler
(membran reseptörleri, transport proteinleri)
– Yapısal proteinler
Kollagen ve eritrosit membranındaki sitoskeletal
komponentler (örn spektrin) gibi
genetik hastalıklar 2006 9

10. genetik hastalıklar 2006 10

11. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal Resesif Hastalıklar-
• Mendeliyen hastalıkların en geniş grubunu
oluşturur
• Genellikle anne baba etkilenmez, ancak
kardeşler hastalığı gösterebilir
• Kardeşlerde etkilenme şansı dörtte bir (her
doğumda tekrarlama riski %25)
• Eğer mutant gen toplumda düşük bir
sıklıkta görülüyorsa, olgunun akraba
evliliği sonrası olması büyük olasılıktır
genetik hastalıklar 2006 11

12. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal Resesif Hastalıklar-
• Defektin ekspresyonu daha tek düzedir
• Tam penetrans sıktır
• Hastalığın başlangıcı genellikle erken yaşlardadır
• Yeni mutasyonlar olsa da, bunlar klinik olarak çok
nadiren saptanabilir.
– Etkilenen birey asemptomatik bir heterozigot olduğundan, onun
soyundan olanların diğer heterozigotlarla evlenip etkilenmiş
çocuklar doğurmaları için birkaç nesil geçmelidir.
• Bir çok olguda mutasyonlarla etkilenen proteinler
enzim proteinleridir.
– Heterozigotlarda eşit miktarda normal ve defektif enzim
sentezlenir ve enzim aktivitesinin yarısına sahip olan hücreler
normal işlev görür (doğal emniyet payı)
genetik hastalıklar 2006 12

13. genetik hastalıklar 2006 13

14. Mendeliyen Hastalıklar
-Otozomal Resesif Hastalıklar-
• Enzim eksikliğinin biyokimyasal sonuçları:
– Bloğun yerine bağlı olarak substratın birikimine bir veya iki ara
ürünün birikimi de eşilik edebilir. Ara ürünün artmış
konsantrasyonu da küçük yolu uyararak bu yolun ürünlerinde
fazla miktarda yapıma yol açabilir. Sonuçta substrat, ara
ürünler veya küçük yolların ürünlerinin yüksek
konsantrasyonları doku hasarı oluşturabilir
– Enzim defekti metabolik bloğa ve normal fonksiyon için gerekli
olan son üründe eksikliğe neden olabilir (albinizm). Eğer bu son
ürün önceki basamaklarda kullanılan enzimlerin feed-back
inhibitörü ise, son ürün eksikliği ara ürünlerin ve bunların
katabolik ürünlerinin aşırı yapımına neden olur, bunların
bazılarının yüksek kosantrasyonu da zararlı olabilir ( Lesch-
Nyhan Send)
• Enzim eksikliğine bağlı fonksiyon bozukluğu/kaybı
– α1-antitripsin eksikliğinde nötrofil elastazın inaktivasyonu
gerçekleşemeyeceğinden amfizem gelişir
genetik hastalıklar 2006 14

15. genetik hastalıklar 2006 15

16. genetik hastalıklar 2006 16

17. Mendeliyen Hastalıklar
-X’e Bağlı Hastalıklar-
• Seks kromozomlarına bağlı geçen hastalıkların tümü X’e
bağlı olup, Y’e bağlı bir hastalık bilinmemektedir.
• Çoğu X’e bağlı resesiftir
– Heterozigot kadın taşıyıcılar tarafından sadece erkek çocuklara
geçirilir. Erkek çocukların mutant geni alma riski %50’dir
– Heterozigot kadınlar normal alleli de olduğundan nadiren tüm
fenotipik bulguları gösterir (normal allel inaktive olursa tam
ekspresyon olabilir)
– Etkilenen erkek hastalığı oğullarına geçiremez, ancak bütün
kızları taşıyıcı olur
• X’e bağlı dominant çok az hastalık vardır (Vit D’e dirençli
rikets)
– Heterozigot kadınların hem kızlarında hem de oğullarında %50
risk vardır
– Etkilenen erkekler hastalığı oğullarına geçiremezler, ancak bütün
kızlar etkilenir
genetik hastalıklar 2006 17

18. genetik hastalıklar 2006 18

19. Mendeliyen Hastalıklar
Etkilenen protein yapısına göre
sınıflandırılabilir
genetik hastalıklar 2006 19

20. genetik hastalıklar 2006 20

21. Mendeliyen Hastalıklar
1. Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu
hastalıklar
• Marfan sendromu
• Ehlers-Danlos sendromları
2. Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu
hastalıklar
• Ailesel hiperkolesterolemi
3. Enzim proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu
hastalıklar
• Fenilketonüri
• Galaktozemi
• Lizozomal depo hastalıkları
• Glikojen depo hastalıkları
4. Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu hastalıklar
genetik hastalıklar 2006 21
• Nörofibromatozis tip 1 ve2

22. 1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyen hastalıklar
MARFAN SENDROMU
• Bağ dokusunun OD hastalığıdır
• Temel biyokimyasal anormallik; fibrilin’in hem
kalitatif hem de kantitatif eksikliğidir
• Fibrilin; fibroblastlar tarafından salgılanan bir
glikoprotein olup ESM’de mikrofibriller birikimler
oluşturur ve elastik liflerin bir iç elemanı olarak
kabul edilir
• Tüm vücuttaki bağ dokusu etkilense de başlıca
klinik bulgular iskelet sistemi, gözler ve
kardiyovasküler sistemde görülür
genetik hastalıklar 2006 22

23. 1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyen hastalıklar
MARFAN SENDROMU
• İskelet anormallikleri
– İnce, uzun ve narin yapılı
– Kollar, bacaklar ve parmaklar ileri dercede uzun (arknodaktili)
– Yüksek damak
– Eklemlerde hiperekstansibilite
– Değişik spinal deformiteler (ağır kifoskolyoz)
– Göğüs kafesi deformitesi
• Göz bulgusu
– Bilateral lens dislokasyonu veya subluksasyonu (taşyıcı
ligamaetlerin zayıflığına bağlı)
• Kardiyovasküler sistem
– Aort anevrizması ve diseksiyonu (tunika mediyadaki elestik
liflerin parçalanması)
– Aort yetmezliği
– Mitral ve triküspit yetmezliği
– Konjestif kalp yetmezliği hastalıklar 2006
genetik 23
– Aort rüptürü ve ölüm (%30-45)

24. 1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyen hastalıklar
EHLERS-DANLOS SENDROMLARI
• Kollagen sentezi veya yapısındaki defektlerle karakterize
• Her üç mendeliyen kalıtımı da içerebilir
• En az 10 klinik ve genetik çeşidi var (farklı kollagen
genlerindeki mutasyonlar)
• Cilt, ligamentler, eklemler gibi kollagende zengin dokular
sıklıkla etkilenir
– Cilt hiperekstansibil, eklemler hipermobil
– Olağanüstü elastik cilt aynı zamanda aşrı frajil ve travmaya yatkın
• İç organlarda kolon ve büyük arterlerin rüptürü (tip IV)
• Gözde frajilite, kornea rüptürü ve retine dekolanı (tipVI)
• Diyafram hernisi (tip I)
genetik hastalıklar 2006 24

25. 1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyen hastalıklar
EHLERS-DANLOS SENDROMLARI
• Moleküler temeli:
– Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği sonucu tip I
ve II kollagande normal çapraz bağlanmanın
bozulması (tip VI, OR)
– Pro-α1 (III) genindeki mutasyonlara bağlı
olarak tip III kollagen sentezinde azalma
– EDS tip VII’de tip I kollagen genindeki
mutasyon sonucunda prokollagen tip I’in
kollagene dönüşmesinde defekt
genetik hastalıklar 2006 25

26. 2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyel hastalıklar
AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ
• Oldukça sık görülür (heterozigotların sıklığı 500’de 1), OD
• LDL reseptör geninde mutasyonlar sonucu meydana gelir
• LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur
(katabolizmanın azalması)
• IDL’nin karciğere transportu da bozulduğundan,
plazmadaki IDL’nin büyük kısmı LDL’ye dönüşür (sentezin
artması)
• Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat,
homozigotlarda beş kattan fazla atrmış
genetik hastalıklar 2006 26

27. 2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyel hastalıklar
AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ
• Heterozigotlar erişkin yaşlara kadar
asemptomatik kalır
– Erişkin yaşta tendon kılıflarında kolesterol bikimi
(ksantomlar) ve ateroskleroz
• Homozigotlar ise daha ciddi şekilde etkilenir
– Çocukluk döneminde kutenöz ksantomlar
– 15 yaş civarında myokard enfarktüsü
genetik hastalıklar 2006 27

28. 2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların
neden olduğu mendeliyel hastalıklar
AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ
• En az 35 farklı mutasyon tesbit edilmiştir. Bu
mutasyonlar başlıca beş grupta toplanabilir:
1. Clas I mutasyonlar;
– Reseptör sentezi yoktur.
2. Clas II mutasyonlar;
– Reseptör proteini sentezlenir, ancak ER’dan golgiye
taşınması bozuktur.
3. Clas III mutasyonlar;
– Yapılan reseptörler hücre yüzeyine taşınır, ancak LDL’ye
normal olarak bağlanamazlar.
4. Clas IV mutasyonlar;
– Reseptörler LDL’ye bağlanır, ancak sonra onu hücre içine
alamaz.
5. Clas V mutasyonlar;
– Reseptörler LDL’ye bağlanabilir, onu hücre içine alabilir,
ancak reseptör endosom içinde kalır, hücre yüzeyindeki
siklusuna tekrar dönemez
genetik hastalıklar 2006 28

29. genetik hastalıklar 2006 29

30. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
• Fenilketonüri
• Galaktozemi
• Lizozomal depo hastalıkları
• Glikojen depo hastalıkları
genetik hastalıklar 2006 30

31. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
FENİLKETONÜRİ
A)Klasik FKÜ :
– En sık görülen formdur. (Öz İskandinav )
– OR
– Homozigotlarda fenilalanin hidroxilaz enzimi eksiktir.
– Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüriye neden olur
– Bebekler doğumda normaldir. Ancak birkaç hafta içinde
plazma fenilalanin düzeyi artar ve beyin gelişimini
bozar.
– Genellikle 6. ayın sonunda ağır mental retardasyon olur.
– IQ ları düşüktür.(%4’ten az bebeğin IQ’su 50-60 dan
yüksektir.)
genetik hastalıklar 2006 31

32. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
A)Klasik FKÜ:
– Konvülsiyon, diğer nörolojik anomaliler
vardır.
– Trozin eksikliğine bağlı olarak saç ve ciltte
azalmış pigmentasyon,egzema
– Hayatın erken döneminde diyette fenilalanin
kısıtlanmalı.
– Tanı;doğumdan sonraki ilk 1 hf’da Gutrie
Testi ile yapılır (tarama testi).
genetik hastalıklar 2006 32

33. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar
B)Maternal FKÜ:
– Erken dönem diyet tedavisi alan ve klinik olarak
normal olan kadınların çoğu doğurgan çağa ulaşır.
Çoğunda hiperfenilalaninemi vardır
– Bu hastaların çocuklarında heterozigot olmalarına
rağmen mental retardasyon ve konjenital anomaliler
olmaktadır.
– Bu olay fenilalaninin teratojen etkisinden kaynaklanır
– Hamilelikten önce maternal fenilalanin diyetle
düşürülmelidir.
genetik hastalıklar 2006 33

34. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
FENİLKETONÜRİ:
• Fenilalanin Hidroksilaz geninin birkaç
mutant alleli tanımlanmıştır.
• Ağır enzim eksikliği Klasik FKÜ nedenidir.
• Parsiyel Fenilalanin Hidroksilaz eksikliği
benign hiperfenilalaninemi nedenidir.
Nörolojik hasar yoktur.
genetik hastalıklar 2006 34

35. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
GALAKTOZEMİ
• OR kalıtım gösterir.
• Galaktozun glukoza çevrilmesi basamaklarında gerekli
olan Galaktoz 1-P- Üridil transferaz enzimi eksik
• Galaktoz 1 P ve galaktilol ve diğer metabolitler kc.,
dalak, lens, böbrek, serebral kortekste birikir.
• Erken dönemde hepatomegali yağlanmaya bağlıdır.
Zamanla alkolik siroza benzer yaygın skar oluşumu
izlenebilir.
• Galaktilol lenste birikir. Lens sıvı çeker, şişer ve katarakt
oluşur.
• SSS de sinir hücresi kaybı, gliozis, ödem vb. olur.
genetik hastalıklar 2006 35

36. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar
GALAKTOZEMİ
• Doğumdan hemen sonra büyüme geriliği
görülür. Süt alımıyla birkaç günde ishal ve
kusma başlar
• Sarılık, hepatomegali ve katarakt ilk birkaç
haftada açığa çıkar.
• İlk 6-12 ay içinde mental retardasyon
açığa çıkar
• Fulminant EC sepsisi sıklığı artmıştır.
genetik hastalıklar 2006 36

37. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar
GALAKTOZEMİ
• Tanı : İdrarda glukoz dışında redükte
şeker varsa şüphelenilir. Lökosit ve
eritrositlerde transferaz eksikliğini direkt
gösteren testler daha güvenilir.
• Amniyotik sıvıda fibroblat kültürü ile
antenatal tanısı mümkündür.
• Tedavi : İlk birkaç yılda galaktoz diyetten
çıkarılır.
genetik hastalıklar 2006 37

38. 3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar
LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
• OR kalıtım gösterir.
• Lizozomal bir enzim eksikliğinde olur.
– Tay-Sachs Hastalığı(GM2 Gangliosidoz)
– Nieman Pick Hastalığı
– Gaucher Hastalığı
– Mukopolisakkaridoz
genetik hastalıklar 2006 38

39. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Hastalık Enzim Eksikliği Biriken Başlıca Metabolit
Glikojenozlar
Tip II Pompe Hastalığı Lizozomal Glikosidaz Glikojen
Sfingolipidozlar
GM1 Gangliosidoz GM1 Gangliosid GM1 Gangliosid
β Galaktosidaz
GM2 Gangliosidoz
Tay-Sachs Hastalığı Heksoaminidaz A GM2 Gangliosidoz
Gaucher Hastalığı Glukoserbrozidaz Glukoserebrozit
Nieman Pick Hastalığı Sfingomyelinaz Sfingomyelin
Mukopolysaccaridoz
MPS 1 H (Hurler Sendromu) α-L-İduronidaz Heparan sülfat
Dermatan Sülfat
MPS 2 H (Hunter Sendromu) L-İdurunosülfat sülfataz Heparan sülfat
X’e bağlı Ressesif Dermatan Sülfat
Glikoproteinazlar Glikoprotein, oligosakkarit Spesifik enzime bağlı
yan zincir yıkım enzimi
genetik hastalıklar 2006 39

40. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Tay-Sachs Hastalığı
• GM2 Gangliosidoz
• Heksozaminidaz α subunit eksikliği
• SSS, OSS ve retina tutulumunun klinik etkileri baskın
• SSS de ve nöronlarda, sinirlerin akson silindirleri ve glial
hücrelerde GM2 depolanır
• Etkilenen hücreler şişkin, balonlaşmış (sitoplazmik vakuol) görünür; yağ
boyaları pozitif
• Elektron mikroskopide lizozom içinde çevrimsel yapılar (whorl)
• İlerleyici nöron harabiyeti,mikroglia proliferasyonu, fagositlerde
kompleks lipid birikimi
• Nöronları etkileyen diğer depo hastalıklarında olduğu gibi
makulada ‘kiraz-kırmızısı lekeler’ görülür
• Hasta doğan bebeklerde mental retardasyon, körlük ve ağır nörolojik
fonksiyon bozuklukları olur. 2-3 yılda ölürler.
• Antenatal tanı mümkündür
genetik hastalıklar 2006 40

41. genetik hastalıklar 2006 41

42. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Niemann-Pick Hastalığı
• Lizozomlarda sfingomyelin ve kolesterol birikimi
olan heterojen bir grup hastalık (Tip A, B, C).
A
• Sfingomyelinaz eksik.
• Sfingomyelinin seramid ve fosforilkoline dönüşümü
bozulur.
• Birikim fagositik hücrelerde olur; çok sayıda
fagositik hücre içeren dalak, kc, ki, lenf bezleri ve
ac ler ve tüm SSS en ağır etkilenen organlardır
• Masif organomegali, ağır nörolojik bozukluklar olur.
• Ölüm ilk üç yaştadır
genetik hastalıklar 2006 42

43. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Nieman-Pick Hastalığı
• Tüm fagositik
hücrelerde ve
nöronlarda
sfingomyelin ve
kolsterol birikir.
Fagositik hücreler
sayısız lipit
partikülleri ile
doludur. Hücreler
köpüksü (Foamy)
görünüm alır.
• Yağ boyaları pozitif
genetik hastalıklar 2006 43

44. genetik hastalıklar 2006 44

45. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Nieman-Pick Hastalığı
• EM’de; konsantrik lameller myelin figürleri
anımsatan membranöz sitoplazmik body’ler
içeren sekonder lizozomlar, bazen paralel
palizatlanmış lameller şekilde ob (zebra bodies)
• Beyin ve göz tutulumu önemli;
– Beyinde gyruslar daralmış, sulkuslar genişlemiştir
– Nöronal tutulum diffüz olup, nöronların balonlaşması
ve vakuolizasyonu baskın histolojik değişiklik
– ½ veya 1/3 olguda retinada ‘kiraz kırmızısı lekeler’
görülür
genetik hastalıklar 2006 45

46. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
GAUCHER HASTALIĞI
• OR geçişli 3 tipi var.
• Seramidden glukoz
rezidülerini ayıran
glukoserebrozidaz
enzimi eksik
• RES hücrelerinde
glukoserebrozid birikir.
Bu hücrelere Gaucher
Hücresi denir.
genetik hastalıklar 2006 46

47. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
GAUCHER HASTALIĞI
• Normalde eski kan hücreleri ve özellikle
eritrositlerin yıkımında oluşan glikolipidler bir düzen
içinde yıkılır.
• Gaucher hastalığında ise bu yıkım glikolipid
düzeyinde durur.
• Bunlar dolaşımda makroveziküller olarak taşınırken
kc, dalak, ki, tonsil, timus, ac, peyer plakları’ndaki
fagositik hücrelerce alınır
• Bu fagositler, şişkinleşen lizozomal birikimler
sonucunda100 µm’ye kadar genişler ve buruşmuş
kağıt görünümü verirler. Belirgin sitoplazmik
vakuolizasyon yoktur. PAS pozitif
genetik hastalıklar 2006 47

48. genetik hastalıklar 2006 48

49. Gaucher cells
genetik hastalıklar 2006 49

50. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
GAUCHER HASTALIĞI
• Tip 1: kronik nonnöronopatik form
– Olguların %99
– SSS tutulumu olmaksızın sadece hepatosplenomegali ile
karakterli
– Kc, dalak, lenf bezi ve ki’de gaucher hücreleri
– Anemi, lökopeni, ki tutulumunda radyolojik kortikal kemik
erozyou
– Yaşam süresi uzun
• Tip 2:
– Ağır SSS tutulumu ile karakterize
– Virchow-robin aralığında, arterioller çevresinde adventisyel
hücreler olarak görülür
– Nöronlarda lipid birikimi yok
– Hastalık ilk 6 ayda görülür ve yüksek oranda ölümcül
• Tip 3: Jüvenil form
– İç organları ve beyni etkiler
genetik hastalıklar 2006 50

51. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Mukopolisakkaridozlar
• Mukoplisakkaritlerin parçalanmasında
bozukluk olur. Lizozomal MPS birikimleri
olur.
• Dokulardan biriken MPS’ler:
– Dermatan Sülfat,
– Heparan sülfat
– Keratan sülfat
– Kondroitin sülfat
genetik hastalıklar 2006 51

52. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Mukopolisakkaridozlar
• Hunter Sendromu dışında tümü OR’tir.
• Multipl organ (kc, dalak, kalp, kan damarları)
tutulumu ile karakterize progresif hastalıklar
• Kaba yüz görünümü, korneada bulanıklaşma,
eklem sertliği, mental retardasyon vardır.
• Biriken MPS’lerin idrarla atılımı sıklıkla artmış
• Tanımlanan 7 tipi vardır.
genetik hastalıklar 2006 52

53. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Mukopolisakkaridozlar
• RES, fibroblast, damar duvarı, düz kas hücreleri ve
damar endotelinde MPS birikimi
• Etkilenen hücreler (nöronlar dahil); şişkin berrak
sitoplazmalı (balon hücreler) olup, PAS pozitif
boyanan intrasitoplazmik çok sayıda küçük vakuoller
• Dalak, kc, ki, lenf bezi, kan damarları ve kalp tutulumu
• Hepatosplenomegali, iskelet deformiteleri, öz koroner
arterlerde olmak üzere subendotelyal arterial depozitler,
kapak lezyonları, beyin lezyonları sıklıkla görülür
• Bazı sendromlarda myokardiyal iskemi, enfarktüs ve
kardiyak yetmezlik gelişir
genetik hastalıklar 2006 53

54. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Mukopolisakkaridozlar
Hurler Sendromunda (MPS I H):
• α –L-İdüronidaz eksiktir. Kaba yüz görünümü ve iskelet
anormalileri olur (Gargoylizm)
• Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir
• Etkilenen çocuklarda beklenen yaşam 6-10 yıl ( kardiyak
komplikasyon)
Hunter Sendromunda (MPS II H);
– X’e bağlı Resesif geçiş gösteren tek istisna MPS.
– α –L-İdüronat Sülfataz eksiktir.
– Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir
– Korneada bulanıklaşma olmaması ve daha hafif klinik
seyri ile ayrılır genetik hastalıklar 2006 54

55. Glikojen Depo Hastalıkları
• Çoğu OR olarak katılır
• Glikojen sentezi ve yıkımında kullanılan
enzimlerden herhangi birindeki kalıtsal eksiklik
sonucu
• Çeşitli dokularda fazla miktarda glikojen veya
glikojenin anormal formları birikir
• Spesifik enzim eksikliğine bağlı olarak;
– Depolanan glikojenin tipi…
– Hücre içindeki yerleşimi…
– Etkilenen hücrelerin doku dağılımı… değişir
genetik hastalıklar 2006 55

56. Glikojen Depo Hastalıkları
• Glikojen en sık sitoplazmada, bazen
nükleus içinde depolanır
• Glikojen depo hastalıklarından olan
Pompe hastalığı’ndaki eksik enzim,
lizozomlarda lokalize olduğundan bu
hastalık aynı zamanda lizozomal depo
hastalıklarının bir formudur***
genetik hastalıklar 2006 56

57. Glikojen Depo Hastalıkları
Patofizyolojisine göre başlıca üç grupta
toplanabilir:
2. Hepatik formlar
 Glikojen metabolizması (sentezi ve yıkımı) ile ilgili
hepatik enzimlerin eksikliği
• Glikojen depolanmasına bağlı kc de büyüme
• Glikoz yapımındaki bozukluğu bağlı hipoglisemi
 Prototipi; Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu oluşan von
Gierke Hastalığı (tip I glikojenaz)
• Hepatositlerde glikojen ve az miktarda lipidin intrasitoplazmik
birikimi, intranükleer glikojen
• Böbrek tübül epitel hücrelerinde intrasitoplazmik glikojen
genetik hastalıklar 2006 57

58. Glikojen Depo Hastalıkları
1. Myopatik formlar
 Glikolizde kullanılan enzimlerin eksikliğinde kaslarda
glikojen depolanması olur
 Yetersiz enerji üretimine bağlı olarak kas
güçsüzlüğü, eksersiz sonrası kas krampları
 Glikolizdeki bloğa bağlı olarak kan laktat düzeyinde
artma olmaz
 Prototipi; Kas fosforilazı eksikliği sonucu görülen Mc
Ardle Hastalığı (tip V glikojenoz)
• İskelet kasında sarkolemmal bölgede belirgin olan glikojen
birikimi
genetik hastalıklar 2006 58

59. genetik hastalıklar 2006 59

60. Glikojen Depo Hastalıkları
• Diğer iki kategoriye uymaz
 Tip II glikojenoz (Pompe hastalığı)
 Lizozomal asit maltaz eksikliği
 Tüm organlarda glikojen depolanır, ancak kardiyomegali
en belirgindir
 Hepatositlerde lizozomlarda glikojen birikimine bağlı
balonlaşma
 Kalp ve iskelet kasında sarkoplazmada ve membrana bağlı
glikojen
 Tip IV glikojenoz (Brancher glikojenoz )
 Kc, kalp ve kaslarda zararlı etkisi olan anormal glikojen
formunun depolanması olur
genetik hastalıklar 2006 60

61. genetik hastalıklar 2006 61

62. 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
• Klinik ve genetik olarak birbirinden farklı iki
OD hastalık içerir:
– Tip I (von Reckling-hausen hastalığı); %90
– Tip II (bilateral akustik nörofibromatozis)
genetik hastalıklar 2006 62

63. 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP 1:
• NF-1 geni 17. kromozomdadır, ras
onkoproteininin negatif düzenleyicisi olarak
görev yapan proteini kodlar;
• NF-1 genindeki mutasyon sonucundaki ras
onkoproteinini artmış aktivitesi, tümör
oluşumuna katkıda bulunur
genetik hastalıklar 2006 63

64. 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP 1:
• Başlıca üç klinik bulgusu vardır:
– Nörofibromlar; her boyutta ve her yerde görülebilir
• Kutenöz:genellikle ciltten kabarık, kapsülsüz, tek tek yumuşak, sesil
veya pedinküllü nodüller şeklinde çok sayıda
• Subkutenöz:cilt altında sert, ağrılı kitleler
• Pleksiform: 20 cm> multilobar pleksiform kitleler oluşur.
Mikroskopik olarak; periferik sinirde bulunan tüm elemanları
(schwann hücreleri, nöritler, fibroblastlar) içerirler, bu
komponenetler miksoid stromada gevşek ve düzensiz bir
patren sergilerler
– ‘café-au-lait’ lekeleri; pigmente,düzgün sınırlı maküler cilt
lezyonları
– Lisch nodülü; pigmente iris hamartomları
genetik hastalıklar 2006 64

65. genetik hastalıklar 2006 65

66. genetik hastalıklar 2006 66

67. café-au-lait lekeleri
genetik hastalıklar 2006 67

68. Lisch nodülleri
genetik hastalıklar 2006 68

69. genetik hastalıklar 2006 69

70. genetik hastalıklar 2006 70

71. genetik hastalıklar 2006 71

72. nörofibrom
genetik hastalıklar 2006 72

73. nörofibrom
genetik hastalıklar 2006 73

74. nörofibrom
genetik hastalıklar 2006 74

75. 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP 1:
• Estetik rahatsızlık
• Yerleşim yer nedeniyle ciddi durumlar
(spinal kanalda yerleşen tm ler)
• Nörofibromların malign transformasyonları
(öz boyun ve ekstremitelerdeki büyük sinir köklerine
tutunmuş pleksiform tm ler)
• Başka tümörlerin gelişim riski yüksek
(optik gliom, meningiom, feokromasitom)
• %30-50’sinde iskelet lezyonları
(skolyoz, erozif kemik defektleri, kemik kistleri)
genetik hastalıklar 2006 75

76. 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP II:
• Tip 1’den çok daha nadir
• Tip 2 nörofiromatozis geni 22. kromozomda olup, bu
genin bir tümör süpresör gen olduğu düşünülmekte
• Hastaların çoğunda periferal nörofibromlar ve ‘cafe-au-
lait’ lekeleri mevcut, ancak Lisch nodülleri yok
• Belirleyici özelliği bilateral akustik nörom olması
• Multipl meningiomlar sık
• Gliomlar da görülebilir (spinal cord ependimomları)
• Bazı olgularda non-neoplastik lezyonlar görlebilir
( schwannosis, meningioangiomatosis, glial
hamartomlar)
genetik hastalıklar 2006 76

77. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMLI
HASTALIKLAR
• Multifaktöryel kalıtım; boy, ağırlık, kan basıncı gibi birçok
karakterde mevcuttur
• Bunlar genlerle idare edilen, ancak çevresel etkilerle
şekillendirilen özelliklerdir
• Multifaktöriyel bir hastalılığın görülme riski kalıtılan mutant
genlerin sayısı ile ilişkilidir
• Hastalığın tekrarlama oranı (%2-7) Etkilenen kişinin tüm
birinci derece akrabaları için aynıdır.
• Her iki monozigot ikizin de etkilenme şansı monozigot
olmayan ikizlerin etkilenme şansından daha fazladır.
genetik hastalıklar 2006 77

78. genetik hastalıklar 2006 78

79. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Sitogenetikçinin temel amacı karyotipleme
yapmaktır
• Karyotip; kromozomların metafaz
aşamasında boyanarak gösterildiği ve
boylarına göre uzundan kısaya doğru
dizildiği bir fotografik gösterimdir
genetik hastalıklar 2006 79

80. genetik hastalıklar 2006 80

81. genetik hastalıklar 2006 81

82. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Kromozom anormallikleri düşünüldüğünden çok
daha sıktır
• Gebeliğin ilk üç ayındaki düşüklerin %50’sinde
kromozom anormalliği mevcut
• 200 yenidoğanda 1
• Kromozomların sayı ve yapısındaki değişiklikler
sonucu ortaya çıkabilir
• Otozomları ve seks kromozomlarını etkileyebilir
genetik hastalıklar 2006 82

83. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Sayısal Anormallikler
• Kromozomların mayoz bölünmesi sırasında ayrılmama
olursa, oluşan gametler ya eksik bir kromozoma ya da
fazla bir kromozoma sahip olur
• Bu tür gametlerin normal gametlerle döllenmesi ile de ya
trizomik veya monozomik zigotlar oluşur
– Bazı otozomların trizomileri ve seks kromozomlarının
monozomileri yaşamla bağdaşır
• Zigot sonrasında oluşan mitotik ayrılmama sonrasında
da bir trizomik ve bir monozomik hücre oluşabilir
genetik hastalıklar 2006 83

84. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Yapısal Anormallikler
• Translokasyon:
– kromozomun bir kısmının diğer kromozoma transferi olup, genellikle
karşılıklıdır
• İzokromozomlar:
– sentomerin dikey değil yatay ayrılması ile ortaya çıkar, iki kısa veya
iki uzun kolu olan kromozomlar oluşur
• Delesyon:
– kromozomun bir kısmının kaybedilmesi
• İnversiyon:
– bir kromozomda iki kırık olup, bunların arasındaki bölgeden çıkan
segmentin tam bir dönüş yaptıktan sonra tekrar birleşmesi ile oluşur
• Ring (halka) kromozom:
– delesyonun bir çeşididir. Kromozomun her iki ucundan olan segment
kaybı sonrasında kolların halka oluşturacak şekilde birleşmesi
genetik hastalıklar 2006 84

85. genetik hastalıklar 2006 85

86. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Kromozomal hastalıklar kromozomun yokluğu, fazlalığı
veya anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi şeklinde
olabilir
• Kromozomal matreyalin kaybı, kazancından daha ciddi
bozukluklara neden olur
• Fazla kromozomal materyal tam bir kromozom veya
kromozomun bir kısmı şeklinde olabilir
• Seks kromozomlarındaki dengesizlikler daha iyi tolere
edilir
• Seks kromozomu hastalıkları genelde çok az
anormalliklere neden olur ve bazen doğumda
tanınamazlar
genetik hastalıklar 2006 86

87. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Otozomları içeren sitogenetik hastalıklar
– Trizomi 21 (Down Send)
– Trizomi 18 (Edwards Send)
– Trizomi 13 (Patau Send)
• Seks kromozomlarını içeren sitogenetik
hastalıklar
– Klinefelter Send (46, XXY)
– Turner Send (45, XO)
– XYY erkekler
genetik hastalıklar 2006 87

88. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Trizomi 21 (Down Send):
• En sık görülen kromozomal hastalık
• Anne yaşının insidans üzerinde etkisi vardır
• Fazla kromozom genelde maternal kaynaklıdır
• Klinik :
– Epikantal kıvrımlar ve düz yüz profilinin birlikteliği karakteristik
– Mental retardasyon
– %40’ında kalp malformasyonları
– Ağır enfeksiyonlar
– Akut lösemi gelişme riski artmıştır
– Erişkin yaşa ulaşan olguların çogunda belirgin demans
genetik hastalıklar 2006 88

89. genetik hastalıklar 2006 89

90. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Klienefelter Sendromu:
• En az XX kromozomu ile 1 veya daha fazla Y kromozomu
olduğunda ortaya çıkan erkek hipogonadizmi olarak tanımlanır.
(XXY)
• Çoğu 47XXY
• Klinikte:
– Uzun bir vücut görünümü, ayak tabanı ve pubis kemiği arası uzundur
– Yüz ve vücut kıllanmasında azalma
– Jinekomasti
– Testiküler
– atrofi
– Sterilite
– Zeka genellikle normaldir.
• Histolojik olarak: testiste tubullerde hyalinizasyon, leydig hücre
hiperplazisi
genetik hastalıklar 2006 90

91. Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Turner Sendromu :
• X kromozomunun kısa kolunun parsiyel veya tam monozomisi sonucu
ortaya çıkar ve fenotipik kadınlarda primer hipogonadizm ile karakterizedir
• Çoğunda 45X0 genotipi var.
• Klinikte:
– Boy kısalığı
– Belirgin büyüme geriliği
– Yele boyun
– Düşük arka saç çizgisi
– Kubitus valgus
– Kalkan göğüs ve birbirinden ayrık meme başı
– El ve ayaklarda ödem
– Aort Koarktasyonu
– At nalı böbrek
– Seconder sex karakterleri gelişmez ve infantil cinsel organlar
– Primer amenore, “sreake gonad”
genetik hastalıklar 2006 91

92. genetik hastalıklar 2006 92

93. Atipik Kalıtım Şekilleri Olan Tek
Gen Hastalıkları
• Üç hastalık grubu vardır:
– Triplet tekrar mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar
– Frajil X Sendromu
– Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden olduğu
hastalıklar
– Leber’in herediter optik nöropatisi
– Genomik imprinting ile ilgili hastalıklar
– Prader-Willi Sendromu
– Angelman Sendromu
genetik hastalıklar 2006 93

94. genetik hastalıklar 2006 94