Руководство по клиническому изучению новых вакцин

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Тел. +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu www.ema.europa.eu
© EMA, 2006 г. Воспроизведение и (или) дистрибуция допускается только в некоммерческих целях с уведомления EMA.
Европейское агентство по лекарственным средствам
Лондон, 18 октября 2006 г.
EMEA/CHMP/VWP/164653/2005
КОМИТЕТ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ (КМЛП)
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ НОВЫХ ВАКЦИН
ПРОЕКТ СОГЛАСОВАН РБВ
май 2005 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП ДЛЯ ИЗДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
26 мая 2005 г.
ЗАВЕРШЕНИЕ КОНСУЛЬТАЦИЙ (КОНЕЧНЫЙ СРОК ПОДАЧИ
ЗАМЕЧАНИЙ)
31 декабря 2005 г.
СОГЛАСОВАНИЕ РБВ
сентябрь 2006 г.
УТВЕРЖДЕНИЕ КМЛП
19 октября 2006 г.
ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
1 февраля 2007 г.
Настоящее руководство заменяет «Пояснительное руководство по клиническому изучению новых
вакцин» (CPMP/EWP/463/97).
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА
Вакцины, гуморальный иммунный ответ, клеточный иммунный ответ, схема
вакцинации, исследования иммуногенности, защитная эффективность,
эффективность, безопасность

2. 2
РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ НОВЫХ ВАКЦИН
СОДЕРЖАНИЕ
Сводное резюме...........................................................................................................................................3
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Сфера применения ..............................................................................................................................4
3. Правовая основа ..................................................................................................................................5
4. Основной текст руководства..............................................................................................................5
4.1. Фармакокинетические/фармакодинамические исследования ................................................5
4.1.1 Дизайн исследования..........................................................................................................5
4.2 Экспериментальная (efficacy) и реальная (effectiveness) эффективность............................11
4.2.1 Экспериментальная эффективность вакцин ...................................................................11
4.2.2 Реальная эффективность вакцин......................................................................................15
4.3 Специальные аспекты разработки вакцин..............................................................................15
4.3.1 Иммунная интерференция................................................................................................15
4.3.2 Перекрестно-реагирующие иммунные ответы...............................................................17
4.3.3 Применение различных вакцин для первичной вакцинации и ревакцинации............17
4.3.4 Серии вакцин и исследования межсерийного постоянства ..........................................17
4.3.5 Связующие исследования.................................................................................................17
4.3.6 Обстоятельства, при которых допускается регистрации при очень ограниченных
данных .............................................................................................................................................18
4.4 Требования к клинической безопасности и фармаконадзору...............................................18
Ссылки (научные и (или) нормативно-правовые)..................................................................................19

3. 3
СВОДНОЕ РЕЗЮМЕ
В Руководстве по клиническому изучению вакцин (A/CHMP/VWP/164653/2005) рассматриваются
дизайн программ клинической разработки новых вакцин, предназначенных для пре- и
постэкспозиционной профилактики инфекционных заболеваний. Кроме того, представлены
некоторые рекомендации по дальнейшей разработке зарегистрированных вакцин (т.е. по
получению клинических данных, обосновывающих внесение изменений в информации о
назначении на пострегистрационном этапе).
При разработке любой новой вакцины в ходе программы клинической разработки необходимо
собрать достаточные данные об иммуногенности. К некоторым из областей, требующим, как
правило, рассмотрения, относятся описание иммунного ответа, изучение необходимой дозы и
первичной схемы, оценка персистенции обнаруживаемого эффекта и выяснение необходимости
ревакцинации и ответа на нее.
Оценка профилактической эффективности (protective efficacy) возможна и (или) требуется не для
всех типов вакцин. Дизайн предрегистрационных исследований, основной целью которых
является оценка профилактической эффективности вакцин, определяется заболеваемостью и
характеристиками инфекционных заболеваний, подлежащих профилактике. Особое внимание
следует уделить вопросом определения и выявления случая заболевания. Анализ этих
исследований требует детального рассмотрения наиболее важных анализируемых переменных
эффективности и популяций. Независимо от оценки профилактической (экспериментальной)
эффективности в предрегистрационной период, необходимо стараться оценить реальную
эффективность (effectiveness) вакцин в пострегистрационный период.
С повышением сложности вакцин (например, комбинированные вакцины, предназначенные для
профилактики множества инфекционных заболеваний или множества вариантов одного вида) и
частой необходимости совместного применения множества вакцин очень важным фактором,
требующим учета, стала иммунная интерференция (иммунное мешающее влияние, immune
interference). Дизайн и интерпретация исследований, направленных на оценку иммунной
интерференции, необходимо осуществлять с учетом исследуемых антигенов и имеющимся
опытом о возможных последствиях их комбинирования и (или) сочетанного применения.
Особого подхода требует клиническая разработка вакцин при невозможности проведения
исследований профилактической эффективности и при отсутствии доказанной
иммунологического коррелята профилактики. Кроме того, в отношении новых вакцин,
предназначенных для профилактики редких инфекций, имеющих значительную заболеваемость и
смертность, можно получить лишь ограниченные данные. Определение объема данных,
достаточных для регистрации, требует индивидуального подхода.
Объем данных по безопасности, который можно получить на предрегистрационном этапе, зависит
от совокупной программы клинической разработки, например, наличия исследований
профилактической эффективности. Имеются также некоторые особенности сбора данных по
безопасности вакцин в зависимости от таких факторов, как путь введения, регистрации намеренно
собранных признаков и симптомов в дополнение ко всем прочим нежелательным явлениям,
определения некоторых нежелательных явлений и их связи с вакцинацией. Подробные
рекомендации по пострегистрационному фармаконадзору за вакцинами будут представлены в
отдельном руководстве.
В Дополнении к настоящему руководству содержатся рекомендации по составлению и
представлению ОХЛП на вакцины.
1. ВВЕДЕНИЕ
Настоящее руководство, составленное в ответ на множество новых достижений в области
разработки вакцин за последнее десятилетие и в свете характера вопросов, задаваемых КМЛП в
рамках научного консультирования, заменяет собой предыдущее руководство
(CPMP/EWP/463/97). Особые усилия были приложены к описанию объема исследований
иммуногенности, требуемые на регулярной основе. Также рассмотрен объем данных, которого
может быть достаточно в особых ситуациях, таких как вакцины, предназначенные для

4. 4
профилактики редких инфекций или для применения в случае намеренного выпуска
микроорганизмов.
В отношении оценки профилактической эффективности в предрегистрационный период недавний
опыт привел к подробному анализу возможности и необходимости таких исследований и вопросов
их дизайна, проведения и интерпретации. В последние годы особо подчеркивается важность
должным образом проведенной оценки реальной эффективности вакцин после регистрации, в
связи с чем в руководство включен специальный раздел.
Вопросы безопасности вакцин учитывают продолжающуюся работу Брайтонского сотрудничества
в отношении определений нежелательных явлений и недавно введенных требований по
представлению сведений о системах фармаконадзора и планах управления рисками в
регистрационном досье. Однако более подробные рекомендации по пострегистрационной оценке
безопасности вакцин будут представлены отдельно.
Наконец, некоторые обстоятельства применения разновидностей вакцин, рассматриваемых в
настоящем руководстве, требуют особых подходов к составлению определенных разделов общей
характеристики лекарственного препарата. Рекомендации, содержащиеся в Дополнении к
настоящему руководству (EMEA/CHMP/VWP/382702/2006), направлены на повышение
однородности сведений о назначении вакцин.
Любые предложения по принципиальному несоблюдению настоящего руководства необходимо
объяснить и проанализировать в клиническом обзоре.
Если предполагается существенное отклонение от настоящего руководства заявителям
рекомендуется обращаться за научной консультацией в уполномоченные органы ЕС. Поскольку
настоящее руководство не может дать частных и (или) исчерпывающих рекомендаций по каждой
потенциальной ситуации, заявителям целесообразно обращаться за научной консультацией в
уполномоченные органы ЕС в отношении любых необычных сценариев разработки вакцин.
Настоящее руководство неразрывно связано со всеми действующими и будущими руководствами
КМЛП и ICH, и правилами ВОЗ, касающимися вакцин для плановой и экстренной инфекционных
заболеваний.
2. СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ
Основные области, рассматриваемые в настоящем руководстве:
1. Характеристика иммунного ответа и связанных вопросов иммуногенности.
2. Дизайн и проведение исследований профилактической эффективности и реальной
эффективности вакцин.
3. Оценка потенциально клинически значимой иммунной интерференции.
4. Обстоятельства, при которых допустим очень ограниченный объем данных.
5. Предрегистрационные и пострегистрационные данные по безопасности.
В настоящем руководстве не рассматриваются следующие вопросы:
 Доклинические исследования, за исключением тех, что могут потребоваться в целях
характеристики иммунного ответа к антигенным компонентам вакцин.
 Клиническая разработка «терапевтических вакцин», препаратов для генной терапии,
основанных на вирусных векторах, противоопухолевые вакцины и анти-идиотипные вакцины
(включая моноклональные антитела, используемые в качестве иммуногенов).
Руководство распространяется на вакцины, которые могут содержать один и более иммуногенных
антигенов, и применимо к любым видам антигенов. Например, на вакцины, содержащие:
 Организмы, инактивированные химическим или физическим способом
 Живые организмы, которые по своей природе авирулентны для человека или которые
подверглись обработке или генетической модификации в целях аттенуации их вирулентности

5. 5
 Вещества, выделенные из патогенов, или секретируемые ими. К ним относятся антигены,
используемые в их исходном состоянии, подвергшиеся детоксикации химическими или
физическими методами, преобразованные в нетоксичные посредством генетической
модификации или агрегированные, полимеризированные или конъюгированные на носителе в
целях повышения их иммуногенности.
 Вещества, получаемые по технологии рекомбинантной ДНК
Настоящее руководство может быть также применимо к:
 Живым векторным вакцинам, экспрессирующим чужеродные антигены (например, вектор
вируса оспы, экспрессирующий неоспенные антигены)
 ДНК-вакцинам, экспрессирующим чужеродные антигены
Однако в руководстве отсутствуют рекомендации по специфическим аспектам этих
разновидностей вакцин, таким как выбор и описание свойств векторов. Заявителям следует
обращаться к соответствующим руководствам по данным разновидностям вакцин.
3. ПРАВОВАЯ ОСНОВА
Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции
Частью II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
4. ОСНОВНОЙ ТЕКСТ РУКОВОДСТВА
4.1. Фармакокинетические/фармакодинамические исследования
Проводить фармакокинетические исследования вакцин, как правило, не требуется. Однако такие
исследования могут быть целесообразны при использовании новых систем доставки или при
наличии в составе вакцины новых адъювантов или вспомогательных веществ. Необходимость
проведения фармакокинетических исследований и их дизайн следует определять в
индивидуальном порядке, заявителям рекомендуется обращаться за научной консультацией в
уполномоченные органы ЕС.
Фармакодинамическими исследованиями вакцин, главным образом, являются исследования
иммуногенности, направленные на характеристику иммунного ответа на вакцину. Поэтому в
настоящем разделе рассматриваются необходимые варианты исследований иммуногенности,
которые проводятся в рамках программы клинической разработки. В клиническом обзоре
заявитель должен обосновать выбранные варианты проведенных испытаний с представлением
обоснований для каждого проведенного исследования.
4.1.1 Дизайн исследования
 Общие методологические вопросы
При наличии подходящей животной модели, основные фармакодинамические исследования,
направленные на оценку иммуногенности (и профилактики) новой вакцины, проводятся для
установления доз, схемы иммунизации и пути(ей) введения, которые будут изучаться в
клинических исследованиях (см. CPMP/SWP/465/95).
В ранних клинических исследованиях необходимо получить достаточные сведения о безопасности
и иммуногенности антигенных компонентов вакцины-кандидата у целевой популяции, чтобы
установить основную схему иммунизации и оптимальную дозу, подлежащую оценке в
последующих подтверждающих исследованиях безопасности и иммуногенности и, если возможно
и необходимо, профилактической эффективности. Если проведены исследования
профилактической эффективности, иммунологический ответ необходимо охарактеризовать у
подгруппы вакцинированной популяции и попытаться выявить на основании этих данных
иммунологический коррелят профилактики, если он ранее не был установлен. Эти вопросы более
подробно обсуждаются ниже и в разделе 4.2.

6. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097