Hepatitis autoinmune. Colangitis esclerosante. Sïndrome de sobreposición.

1. Enfermedad hepática y
de vías biliares
autoinmune
Abisai Arellano Tejeda R1GP

2. HEPATITIS AUTOINMUNE

3. DEFINICIÓN
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Pediátrica, editor. Tratamiento en Gastroenterologia y Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37
• La hepatitis autoinmune es un trastorno inflamatorio progresivo del hígado, que se
acompaña de IgG y aminotransferasas elevadas, presencia de autoanticuerpos,
hepatitis de interfase, sin una etiología conocida.
Hepatitis
autoinmune
tipo 1
Hepatitis
autoinmune
tipo 2

4. HISTORIA
• Waldeström 1950.
• Mackay  hepatitis lúpica
EPIDEMIOLOGÍA
• USA  1 de 200,000 habitantes
• España  20 de 100,000 habitantes
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 447 – 58.

5. GENERALIDADES
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• Hepatopatía de etiología desconocida
• Actividad necroinflamatoria crónica
• Autoanticuerpos circulantes
• Concentración elevada de gamaglobulina sérica
• Afecta exclusivamente al hígado
• Asociada a procesos autoinmunes
• Mayor en sexo femenino
• Buena respuesta a tratamiento con inmunosupresores.
• No existe un marcador patognomónico.

6. CLASIFICACIÓN
HAI tipo I
Anticuerpos antinucleares ANA y/o
anticuerpos antimúsculo liso SMA
(sensibilidad mayor si son antiactina, títulos
>1:320)
• Autoanticuerpos frente a antígeno soluble
hepático SLA (también llamado antígeno
hepatopancreático LP) hasta en 60%
• Anticuerpos antimitocondriales AMA
• pANCA atípicos
• Más prevalente en mujeres y en todos los
grupos de edad
• 40% en edad pediátrica
HAI tipo 2
Anticuerpos antimicrosoma de hígado y
riñón de rata tipo 1 (LKM1)
• y/o anticuerpo anticitosol hepático (LC1)
• Niñas preadolescentes y mujeres jóvenes (6:1)
• 80% en edad pediátrica
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7. FISIOPATOLOGIA
Factores
genéticos
Factores
inmunológicos
Autoantígenos
Desencadenantes
Proceso
autoinmune
Destrucción del
hígado
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8. Factores genéticos
 Asociación con antígenos de leucocitos humanos (HLA)
 HAI tipo 1: Haplotipos HLA DR3 y HLA DR4 (raza caucásica)
 DRB1*0301 y DRB1*0401 Europa y Norteamérica
 DRB1*1301 y DRB1*0603 Argentina
 HAI tipo 2: Haplotipos HLA DRB1*07 y DRB1*03
 Factores del complemento, inmunoglobulinas y receptor de células T (TCR)
 Coexistencia de otros procesos autoinmunes o en familiares 1er grado.
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9. Factores inmunológicos
 Número elevado de células inflamatorias
 Inmunorregulación defectuosa
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Defecto específico en subpoblaciones de
células T que controlan la respuesta inmune a
antígenos específicos de la membrana del
hepatocito
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10. Autoantígenos
 Mimetismo molecular Similitud de epítopos de agentes ambientales con proteínas
homólogas
Un péptido autoantigénico es
presentado a un linfocito T CD4+
dentro de la molécula HLA clase II
de una célula presentadora de
Antígeno (APC)
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11. Autoanticuerpos
A) Receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR):
• Proteína de membrana específica del hígado, expresada en hepatocitos
periportales
• Anticuerpos dirigidos contra ASGPR hasta en 85% de los pacientes
• Los niveles circulantes se relacionan con la actividad de HAI o con otro
proceso autoinmune
B) CYP2D6: En la HAI 2, los autoanticuerpos anti LMK1 están dirigidos contra
epítopo de CYP2D6
C) Antígeno soluble hepático: Son del subtipo de IgG1 (probable estímulo
inmune especifico, proteína viral.
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12. Agentes desencadenante
Sarampión, Epstein-Barr, Virus de Hepatitis A  mimetismo celular
VIRUS
Metildopa, Nitrofurantoína, Diclofenaco, Minociclina y algunas
estatinas  daño celular que imita HAI
FÁRMACOS
INTERFERÓN
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13. Mecanismos efectores
• Proceso inflamatorio  Mediado por
linfocitos T CD4+
Mecanismos
inmunorreguladores
 Defecto en la regulación negativa de la
respuesta inmune por disfunción de
células T supresoras medidas por
linfocitos CD8+
 La hipergamaglobulinemia  Indica
nivel elevado de activación de
linfocitos B  Sugiere anomalías en
regulación por parte de linfocitos T.
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14. SOSPECHA CLÍNICA
Persistencia de ictericia o
coluria, sin etiología clara
de hepatitis aguda viral
Síntomas inespecíficos
(astenia, anorexia, náuseas,
dolor abdominal, malestar
general, artritis, retraso de
menarquia o amenorrea)
Hemorragia digestiva
secundaria a hipertensión
portal
Existencia de síntomas
extrahepáticos o
enfermedad autoinmune
en el paciente o familiar*
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15. CUADRO CLÍNICO
 Clínica heterogénea
 Asintomáticos (5%)
 Cuadro clínico sugestivo de hepatitis viral (40%)
 Síntomas generales crónicos: fatiga, anorexia, pérdida de peso (25-40%)
 Falla hepática aguda (10%)
 Enfermedad subclínica antes o después de fase sintomática (5-10%)
 Hepatitis aguda prolongada *
 Complicaciones de hipertensión portal
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16. DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
Hallazgos bioquímicos Autoanticuerpos Histológicos
Criterios
Diagnósticos

17. HALLAZGOS BIOQUÍMICOS
 Elevación de transaminasas.
 IgG superior de 1.5 veces el valor
normal
 Citolisis  Elevación de transaminasas
y menos colestasis
 Déficit parcial de IgA
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Pediátrica, editor. Tratamiento en Gastroenterologia y Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37
 Déficit parcial de IgA
 Descenso de factores C3 y C4
del complemento
 Hipoalbuminemia
 Descenso de factores de
coagulación  Fallo de síntesis
hepática

18. Autoanticuerpos
 Detección por inmunofluorescencia indirecta de ANA, SMA y
a-LKM1Criterio para el diagnóstico de HAI
 Permiten diferenciación de los tipos de HAI
 Al presentarse simultáneamente  HAI tipo 2
Gregorio GV, McFarlane B, Organ and noorgan specific autoantibodies titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune
liver disease. Autoinmunity 2010; 35: 51-59

19. Hepatitis autoinmune tipo I
SMA
Más frecuentes: 87%
Contra proteínas del
citoesqueleto
Títulos altos >1:80
AntiF-Actina los
predominantes
ANA
Títulos altos >1:160.
pANCA
+ Asociados a CEP.
Útiles en HAI 1
seronegativas a ANA,
SMA, LKM
Presencia: Mayor
gravedad y recurrencia
de la enfermedad.
Anti SLA y Anti LP
10 % junto a ANA /
SMA
30% sin ANA / SMA
Gregorio GV, McFarlane B, Organ and noorgan specific autoantibodies titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune
liver disease. Autoinmunity 2010; 35: 51-59

20. Hepatitis autoinmune tipo 2
Anti LKM
3 Tipos
El + característico: anti-LKM 1
Anti-LKM 1: no descrito en ninguna otra
enfermedad AI.
Anti-LKM 3 sólo o asociado a anti-LKM1
(10%)
LC 1
Frecuencia : 30%
70% asociados a anti-LKM
Gregorio GV, McFarlane B, Organ and noorgan specific autoantibodies titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune
liver disease. Autoinmunity 2010; 35: 51-59

21. Anti ASGP-R
Receptor de la
asialoglicoproteína
88% de los
pacientes
Método de
detección:
Inmuno
transferencia
Marcador
UNIVERSAL: +
en HAI 1 y 2.
Gregorio GV, McFarlane B, Organ and noorgan specific autoantibodies titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune
liver disease. Autoinmunity 2010; 35: 51-59

22. HISTOLOGÍA
 Infiltrado mononuclear o por células
plasmáticas en los espacios porta
 Destrucción de los hepatocitos en la
periferia del lóbulo
 Erosión de la placa limitante
Colapso en puentes (hepatocitos
necróticos)
Regeneración con formación de
rosetas
Hepatitis de interfase
Gregorio GV, McFarlane B, Organ and noorgan specific autoantibodies titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune
liver disease. Autoinmunity 2010; 35: 51-59

23. Infiltrado portal y periportal de linfocitos y células
plasmáticas, con ruptura de la placa limitante
(hepatitis de interfase).
Hepatocitos inflamados, necrosis picnótica e
inflamación
Hepatocitos “en roseta”, infiltración linfocitaria
periportal, necrosis hepatocelular periportal en
“sacabocados”

24. DIAGNÓSTICO

26. DIAGNÓSTICO

27. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Krawitt EL. Autoinmune hepatitis. N Engl J Med 2013; 354: 54-56.

28. TRATAMIENTO
OBJETIVOS
Reducir o
eliminar la
inflamación
en hígado
Inducir
remisión
Mejorar
síntomas
Prolongar
sobrevida
Krawitt EL. Autoinmune hepatitis. N Engl J Med 2013; 354: 54-56.

29. TRATAMIENTO ESTÁNDAR
• 2mgkgdía (máx.
60mg/día)
Prednisona
• Agregar AZA (1-
2mgkgdía) y
descenso de PDN
A los 15 días
• Disminuir
gradualmente PDN
al normalizarse
transaminasas (0.1-
0-2mgkgdía)
4 a 8 semanas
• Esteroide en días
alternos sin
modificar AZA
Si función
hepática normal
Krawitt EL. Autoinmune hepatitis. N Engl J Med 2013; 354: 54-56.

30.  Duración indefinida.
 Posibilidad de retiro en caso de
mantener función hepática
normal durante 2 años
consecutivos y biopsia hepática
sin signos de inflamación.
 Biopsia hepática antes de
suspender el tratamiento
inmunosupresor.
Una disminución del 80% del
nivel inicial de enzimas se
obtiene en 6 semanas en la
mayoría de los pacientes
La normalización completa
toma meses
6 meses  HAI 1
9 meses  HAI 2
Krawitt EL. Autoinmune hepatitis. N Engl J Med 2013; 354: 54-56.
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 447 – 58.

31. Mieli-Vergani G, Vergani, Difficult treatment decisions in autoinmmune hepatitis. Journal of Gastroenterology. February 2010
•Prednisona/MTP
•Posteriomente AZA
HAI fulminante
•Prednisona
•AZA
HAI leve asintomática
•24 meses después de respuesta
•Pediatría  >2-3 años, cerca de la pubertad
Suspender Tx
•Ciclosporina, Tacrolimus, Micofenolato
•Efecto en la proliferación de linfocitos T y B
•Actividad baja de enzima tiopurina metiltransferasa
Efectos adversos o
Falta de respuesta al
tratamiento

33. LESIONES BILIARES
RESPUESTAA ESTEROIDES
HAI SS CEP
HEPATITIS
COLESTASIS
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 459 – 73.

34. COLANGITIS ESCLEROSANTE

35. INTRODUCCIÓN
 Enfermedad hepática colestásica crónica y progresiva.
 Etilología desconocida.
 Lesiones inflamatorias y fibróticas de conductos biliares intra y
extrahepáticos
 Curso clínico variable  obliteración irregular de los conductos 
cirrosis biliar y sus complicaciones.
 HTP e Insuficiencia Hepática.
 Muy asociada a EII: (CU)
 Varones
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 459 – 73.

36. EPIDEMIOLOGÍA
 Incidencia de 0,9 casos por 100.000 personas/año
 Prevalencia de 13,6 casos por 100.000 habitantes
 Tasas de incidencia y prevalencia superiores en varones
 Más frecuente en países escandinavos
Camarena MC. Hepatitis autoinmune. En: Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, editor. Tratamiento en Gastroenterologia y
Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37

37. FISIOPATOLOGÍA
Factores inmunológicos
Inmunidad humoral alterada
•  IgG e IgM
• Autoanticuerpos antinucleares,
antimúsculo liso, y anticitoplasma
de los neutrófilos
• Infiltrado inflamatorio por
linfocitos T
•  de expresión (TNF-α).
Autoinmunidad
Mayor prevalencia de CEP en
varones
• Falta de respuesta terapéutica de
la enfermedad a fármacos
inmunomoduladores
• Ausencia de autoanticuerpos
específicos (p-ANCA)
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Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37

38.  Cambios en los colangiocitos que expresan citocinas
proinflamatorias y profibrogénicas y moléculas de adherencia.
 Antígenos de histocompatibilidad (HLA).
 HLA B8, DR3 (HLA-DRB1*0301) y DRw52a.
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39. CUADRO CLÍNICO
SÍNTOMAS
• Dolor abdominal
• Fatiga
• Anorexia
• Ictericia
• Fiebre
• Pérdida de peso
• Prurito
• Pubertad retrasada
• Diarrea crónica
• Hemorragia gastrointestinal
SIGNOS
• Hepatomegalia
• Hepatoesplenomegalia
• Esplenomegalia
• Ascitis
• Xantomas
OTROS
• HAI con pobre respuesta a
tratamiento
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40. DIAGNOSTICO
Clínico
Mismo cuadro que
hepatitis autoinmune
• Patrón colestásico
Bioquímico
Bilirrubinas, FA y GGT
(30%)
• Niveles altos de IgM
(50%)
• AUTOANTICUERPOS:
p-ANCA3
Imagen
Colangiorresonancia
• CPRE
Histológico
Colangitis fibrosa obliterante, intensa
fibrosis concéntrica alrededor de los
conductos biliares, que conducen a la
obstrucción progresiva y a la
sustitución de los conductos biliares
por tejido conjuntivo (30%)
Cambios inespecíficos de
enfermedad biliar, colestasis, ausencia
de conductos biliares en los espacios
porta, proliferación periportal de
conductos biliares, necrosis parcelar
periférica e infiltración inflamatoria de
los espacios porta por neutrófilos y
linfocitos (70%).
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 459 – 73.
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43. DIAGNÓSTICO
Normal HAI
Anormal CEP
Elevación de ALT,
IgG
Autoanticuerpos
positivos
Histología
compatible
Predominio patrón
colestásico
Duda diagnóstica
Colangiorresonancia
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 459 – 73.

44. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 Mismos que para HAI
 Colangitis esclerosante secundaria
 Enfermedad de Caroli
 Síndrome de solapamiento
Camarena MC. Hepatitis autoinmune. En: Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, editor. Tratamiento en Gastroenterologia y
Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37

45. TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO QUIRÚRGICO / ENDOSCÓPICO
Antimicrobianos
AZA
Colestiramina
Colchicina
Corticosteroides
Ciclosporina
MTX
Mofetil micofenolato
Penicilamina
Pentoxifilina
Pirfenidona
Tacrolimus
AUDC
Combinaciones
Lavado intraductal con esteroides
Dilataciones con balón
Resección
Trasplante hepático
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46. COMPLICACIONES
• Hipertensión portal
• Hemorragia por varices
• Ascitis.
• Peritonitis bacteriana
• Encefalopatía hepática
• Evolución a COLANGIOCARCINOMA
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Nutricion pediátrica 2ª edición. Madrid: Ergon; 2008. p. 325-37

47. SMA ANA pANCA
Anti-
SMA
Anti
LP
Anti
LKM
LC1
Anti
ASGPR
HAI 1 ++ ++ + + +
HAI 2 ++ + +
CEP + + ++

48. Síndrome de solapamiento,
Síndrome de sobreposición u
“overlap”
Coexisten manifestaciones
analíticas y/o histológicas de
dos enfermedades
“autoinmunes”
Hepatitis autoinmune, cirrosis
biliar primaria y colangitis
esclerosante primaria.
En niños HAI + CEP
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