Sesión Bibliográfica del Instituto Nacional de Psiquiatría 6 de febrero del 2009 Arch Gen Psychiatry. 2008 Apr;65(4):409-15. Elevated Inflammation Levels in Depressed Adults With a History of Childhood Maltreatment PRESENTA: Dr. Joaquín Pereyra COORDINA: Dr. Luis Vargas

1. Niveles elevados de inflamación en
adultos deprimidos con historia de
maltrato infantil
Presenta: Dr. Joaquín Pereyra
Coordina: Dr. Luis Vargas

2.  Inflamación y síntomas somáticos en la depresión
 Inflamación, depresión y enfermedad coronaria.
 Mecanismos que ligan a la depresión con la
inflamación
 Respuesta normal y anormal al estrés
 Maltrato infantil e inflamación.
 Presentación del artículo

3. • La depresión mayor es un trastorno multisistémico en
que se afectan tanto las funciones del cerebro como
las del resto de cuerpo.
• Inflamación puede contribuir al vínculo entre los
síntomas psicológicos y somáticos en la depresión
• Múltiples estudios relacionan la depresión con una
respuesta inflamatoria anormal.
McNally L, et al. CNS Spectr. 2008

4. Inflamación
y depresión
Artritis
Enfermedad
Sx colon Esclerosis
Reumatoide
Cancer
de Crohn
irritable Múltiple
Fibromialgia
Aterosclerosis.
Enfermedad
Coronaria
McNally L, et al. CNS Spectr. 2008

5. 15%-100% pacientes con TDM reportan
síntomas somáticos dolorosos
Pronóstico
Costos
Deterioro funcional
Recaidas
Duración
Severidad
Vaccarino A, et al. Psychosomatic Medicine. 2008

6. Meta-análisis
2191 pacientes.
25% sin
síntomas
somáticos
dolorosos
57% con 2 o más
síntomas
somáticos
dolorosos
Severidad / # sx
dolorosos.
Vaccarino A, et al. Psychosomatic Medicine. 2008

7. Elevada comorbilidad de TDM y enfermedad
cardiovascular
Prevalencia de depresión en
Factores de riesgo cardiaco con cardiopatía es del
pacientes psicosociales
15-20%.
Personalidad
Personalidad Aislamiento Pobre locus
Estrés
tipo D
tipo A social de control
TDM
32.5% del riesgo atribuible
al IAM
Yusuf S, et al. Lancet. 2004 Rozanski A, et al. Circulation. 1999
Williams RB, et al. JAMA. 2003 Friedman M, et al. Am Heart J. 1986

8.  Pacientes con TDM tienen un riesgo 4 veces
mayor de presentar un IAM.
 Disforia y tristeza las dos semanas previas.
2 veces más riesgo de IAM.
Pratt LA, et al. Circulation. 1996

9.  Los pacientes con TDM tienen una incidiencia
mayor de eventos cardiacos nuevos en los 12
meses posteriores a una cateterización.
 Pacientes con TDM una semana posterior a un
IAM tienen 3 a 4 veces más riesgo de morir en
los siguientes 6 meses que los pacientes no
deprimidos post-IAM
Carney RM, et al . Psychosomatic Medicine. 1988

10. Mecanismos que ligan la depresión con
la cardiopatía.
Activación
hipotalamo-
hipofisis-
adrenocortical y
activación
Desbalance medular Citocinas
autonómico
suprarenal inflamatorias
Pozuelo L, et al. Cleveland clinic Journal of Medicine. 2009

11. Depresión e inflamación
Th2 Th1
Anti-inflamatorio
Macrófagos
(Previene el exceso de inflamación)
Mediadores
IL-4, IL5, IL-10 proinflamatorios
Interferon-Ɣ
TNF
IL-1 Depresión
IL-2
IL-6
Prot. C Reactiva
McNally L, et al. CNS Spectr. 2008

12. Depresión e inflamación
Efectos antidepresivos de anti-inflamatorios.
40 pacientes.
20 Reboxetina + Celecoxib. 55% Ham D Respuesta 75%
20 Reboxetina + Placebo 33% Ham D Respuesta 45%
Muller N, et al. Molecular Psychiatry. 2008

13. Glutamato, inflamación y depresión
9.20±1.26 mmol/kg
7.99±1.13 mmol/kg
Resonancia magnética por
emisión de protones
29 deprimidos, 29 controles
Concentraciones de glutamato
mayores en deprimidos
Sanacora G, et al. Arch Gen Psychiatry. 2004

14. Glutamato, inflamación y
depresión.
McNally L, et al. CNS Spectr. 2008

15. Eje HHA
Respuesta normal al estrés Respuesta anormal al estrés
Glaser R, et al. Nat Rev Neurosci. 2008 Miller AH, et al. Biological Psychiatry. 2009

16. Respuesta anormal al estrés.
Efectos del estrés crónico
Modelo animal enfermedades Modelo humano enfermedades
Modelo animal reparación de heridas.
infecciosas: infecciosas:
32 esposos de un paciente con Restricción de movimiento
Estresor:
•
•
(8dias)
demencia con 32 controles.
Sometidos a estrés (restricción de
•
movimiento) Vacuna influenza
•
Herida Estandarizada de 3.5mm.
Inoculación virus Influenza • Cuidadores Menor respuesta inmune a
•
•
Respuesta inmune en ratones convacunación
la Ratón estresado cura 27% más lento
•
•
Menor nivel de IL1 e IL2 que el ratón control (14.5 dias vs 11.4)
estrés disminuida. •
Padgett DA, et al. Brain, behavior and immunity. 1998
Konstantinos, AP. Respir Physiol. 2001
Kiecolt-Glaser JK, et al. PNAS. 1996

17. Modelo humano. Reparación de heridas
.
11 estudiantes
Herida estandarizada (3.5mm) en el
paladar
Vacaciones, 3 días previos a examen
Tardaron 3 días más en sanar en examen
Decremento IL1 68% en examen
Marucha PT, et al. Psychosom Medicine. 1998

18. Maltrato e inflamación
22 ratas
11 separadas, 11 no separadas.
Separadas de su madre 3 horas
diarias día 2 a 12 de nacimiento.
Mayores concentraciones de
cortisol y TNF-alfa
Número de bolitas fecales mayor
en ratas separadas
O`Mahony SM, et al. Biological Psychiatry. 2008

19. Cohorte de Dunedin
Maltrato infantil de los 3 a los 11
años: Rechazo materno,
disciplina severa, cambios de
cuidador primario, abuso físico y
abuso sexual.
Prot C-R, fibrinógeno y células
blancas totales
Maltrato en la infancia: (RR) 1.80,
95% , CI 1.26–2.58. nieveles
elevados Pro C-R
Danese A, et al. PNAS. 2007

20. Si TDM Si TDM
No TDM No TDM
Si Maltrato No maltrato
No maltrato Si Maltrato
15 11
20 20
CRH ACTH
Cortisol
Heim C, et al. Am J. Psychiatry. 2001

21. Maltrato + depresión = subgrupo especial con
respuesta anormal al estrés
21 con
11 sólo TDM 14 controles
TDM y
46 mujeres abuso
físico y/
o sexual
- 15%
Hipocampo izquierdo
IRM
2705mmᵌ 3292 mmᵌ 3179mmᵌ
-18%
Vythiligam M, et al. Am J. Psychiatry. 2002

22. Niveles elevados de inflamación en
adultos deprimidos con historia de
maltrato infantil

23. Objetivo:
Probar si la historia de maltrato infantil
puede identificar un subgrupo de individuos
deprimidos con niveles elevados de
inflamación.
Tipo de estudio:
Comparativo, de escrutinio, prospectivo,
longitudinal y homodémico

24. Métodos
Sujetos nacidos
1037 muestra Todo el rango
en Dunedin,
Seguimientos a los 3,
base.
Nueva Zelanda, socio-
5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 972
entre el 1 de
económico.
21, 26 y 32 años.
abril de 1972 52%
y 31 marzo de hombres
1973
Seguimientos
a los 38, 44 y
50 años

25. Salud
Cardiovascular
Salud Bucal
1000
publicaciones
Funcionamiento
psicosocial
Salud mental
Salud
Salud
Reproductiva
Respiratoria
y sexual

26. Maltrato en la infancia
Clasificación
1. Exposición observacional de la
14%
3 años
a rechazo interacción de la madre
con el niño en estudio
materno
Reportes parentales
2. Exposición a 10%
7 y 9 años de conducta
disciplina severa disciplinaria
3. Exposición a Dos o más
11 años 6%
cambios del cambios del
cuidador cuidador primario
Reporte
4. Exposición a abuso
11 años retrospectivo a los 26 4%
físico
años
5. Exposición a abuso Reporte restrospectivo
11 12%
sexual a los 26 años
años

27. • 64% No experimentaron maltrato.
• 27% 1 indicador de maltrato
• 9% 2 o más indicadores de maltrato.
• Se tomaron como individuos maltratados a
aquellos con 2 o más indicadores de
maltrato.

28. Depresión mayor a los 32 años
• Entrevista clínica usando el Inventario para la
Entrevista Diagnóstica del DSM-IV.
• Prevalencia de depresión en el año previo 16%
(62%) mujeres
• 62% buscaron ayuda en servicios de salud mental en
el año previo
• 31% habían tomado algún medicamento.

29. Inflamación a los 32 años
• Venipuntura (entre las 16:15 y 16:45).
• Se evaluaron 3 medidas de inflamación: Proteina C
reactiva de alta sensibilidad (Prot C-R) > 3mg/l,
fibrinógeno y células blancas totales.
• Las medidas continuas Prot C-R, fibrinógeno y
células blancas totales se correlacionaron
positivamente (r=0.20-0.63).
• Se estableció un factor inflamatorio común.

30. Proteina C reactiva
Reactante de fase aguda
producida por los hepatocitos y
adipocitos.
dramáticamente
Aumenta
durante procesos de
inflamación
de inflamación
Marcador
(inespecífico)
infecciones, falla
Cáncer,
hepática.
Niveles elevados de Prot C-R
aumenta el riesgo de DM, HTA y
enfermedad cardiovascular..
HsCRP.: Prueba realizada
para medir los niveles de Prot C-
R.

31. Fibrinogeno
Glucoproteina plasmática
sintetizada por el hígado.
Involucrada en la cascada de
la coagulación
Niveles altos se asocian con
enfermedad cardiovascular o
cualquier forma de inflamación

32. Factores de riesgo co-ocurrentes

34. Análisis estadístico
4 grupos
Solo Solo Grupo
Depresión y
depresión maltrato control
maltrato
Sin depresión
Sin depresión Con
Depresión actual, actual y sin
actual y con depresión
sin historia de historia de
historia de actual e maltrato.
maltrato
maltrato (Posible
historia de
depresión en el
maltrato
pasado)

35. Análisis estadístico
• Se probó la asociación entre los grupos de estudio y los
niveles altos de Prot C-R con un análisis de regresión de
Cox con seguimiento constante en el tiempo y Varianza
robusta.
• Se probó la asociación entre los grupos de estudio y el
factor inflamatorio común con un análisis de regresión
de mínimos cuadrados .
• Los modelos de regresión fueron expandidos para
incluir otras covariables para descartar explicaciones
alternativas de la asociación entre grupos y niveles de
inflamación

36. RESULTADOS
Asociación entre depresión e inflamación
• La depresión se asoció con marcadores de inflamación
(Nivel elevado de Prot C-R: RR= 1.45; 95% CI, 1.06-1.99).
• Maltrato infantil fue más común en individuos deprimidos
que en individuos no deprimidos (RR= 2.40; 95% CI,
1.58-3.63).
• Individuos con maltrato tuvieron niveles elevados de
marcadores de inflamación ( Nivel elevado de Prot C-R: RR,
1.71; 95% CI, 1.22-2.41; factor inflamatorio : b= 0.36; CI,
0.14-0.59)

37. • Tomando en cuenta la historia de maltrato,
asociación depresión----marcadores de inflamación
(nivel elevado de Prot C-R: RR 1.35; 95% CI,
0.98-1.36).
• Prueba de Sobel-Goodman.
• Niveles elevados de inflamación presentes en
individuos deprimidos con historia de maltrato.

38. Un subgrupo de pacientes deprimidos presenta niveles
elevados de inflamación

39. d= 0.45
d= 0.48
d= 0.29
d= 0.40
d= 0.28
d= 0.29 d= 0.19
d= 0.22
d= 0.16
d= 0.07
d= 0.12 d= 0.06

40. Diferencias entre el grupo
depresión y maltrato y el
grupo sólo depresión
Individuos con depresión y
maltrato fueron 1.48 veces (95%
IC, 0.82-2.68) más proclives a
tener niveles elevados de Prot
C-R y factor inflamatorio que
los individuos sólo con
depresión.
No se encontró diferencia
en el perfil de síntomas
depresivos en el grupo
depresión y maltrato y sólo
depresión

41. Papel de otros factores de
riesgo para inflamación.
HISTORIA DE DEPRESIÓN
Individuos con depresión
recurrente: elevación no
significativa en el riesgo
para nivel elevado de
Prot C-R (RR, 1.11; 95% IC
0.94-1.31) y de factor
inflamatorio elevado (b=
0.09; 95% IC, 0.00-0.17).

42. Nivel socioeconómico
bajo en la infancia
Nivel socioeconómico
bajo se asoció con
inflamación elevada en
la etapa adulta (Nivel
elevado de Prot C-R: RR,
1.36; 95% IC 1.09-1.68);
factor inflamatorio : b=
0.26; 95% IC, 0.15-0.37).

43. Nivel socioeconómico
bajo en la etapa adulta
Nivel socioeconómico bajo
en la etapa adulta se
asoció con inflamación
elevada en la etapa adulta
(Nivel elevado de Prot C-R:
RR, 1.17; 95% IC 1.00-1.38);
factor inflamatorio : b= 0.13;
95% IC, 0.05-0.21).

44. Riesgo Cardiovascular
El riesgo cardiovascular
se asoció con
inflamación elevada en
la etapa adulta (Nivel
elevado de Prot C-R: RR,
2.39; 95% IC 1.84-3.10);
factor inflamatorio : b=
0.87; 95% IC, 0.70-1.04).

45. Tabaquismo
El tabaquismo se asoció
con niveles elevados de
factor inflamatorio (b=
0.13; 95% IC, 0.06-0.20)
pero no se asoció con el
riesgo para niveles
elevados de Prot C-R
(RR, 0.98; 95% IC, 0.84—
1.13)

46. Medicamentos

47. Conclusiones
1. Depresión actual e historia de maltrato
parecen ser buenos predictores de los niveles
de inflamación
3. La historia de maltrato confiere un
incremento en el riesgo de inflamación
5. Maltrato infantil + Depresión. Respuesta
anormal al estrés. Posible subgrupo especial
de TDM
7. Aún muy jóvenes para ver efectos en la salud

48. Limitaciones
• Cohorte Neozelandesa. Requiere replicación en
otros grupos étnicos.
• Falta de medición de mediadores de inflamación
antes del inicio de la depresión.
• Individuos deprimidos con niveles elevados de
inflamación sin historia de maltrato.
• No se determinó la presencia de otra
psicopatología

49. GRACIAS