Ergen ve erişkinlerde DEHB ilaç tedavisi ve atomoksetin

1. ERGENLERDE VE ERİŞKİNLERDE
DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU
TEDAVİSİNDE YENİLİKLER
02.10.2015
MADALYON PSİKİYATRİ MERKEZİ
ANKARA

2. DEHB beynin yönetim
sistemlerindeki bozukluktur
 Beynin odaklanma, planlama,
motivasyon, duyguları düzenleme,
bellek ve davranışları düzenleme
işlevlerini kapsayan karmaşık bir
bozukluktur (Brown 2005)
 Uyku’da dahil olmak üzere yaşamın her
anını etkileyen bir bozukluktur.

3. 1990’lar psikiyatride paradigma
değişimi ve DEHB’nin çocukluktan
erişkinliğe kadar uzanan yaşam boyu
devam eden bir sorun olduğu kabul
edildi.
Beyin görüntüleme teknikleri
İzlem çalışmaları
Yeni tedavi seçenekleri

4. ABD’de (National Comorbidity SurveyABD’de (National Comorbidity Survey
replication)replication)
18-44 yaş -> % 4.418-44 yaş -> % 4.4
Olguların çoğu tedavi görmüyorOlguların çoğu tedavi görmüyor
Ancak eş tanılar için tedavi alıyorlar!!Ancak eş tanılar için tedavi alıyorlar!!
Kessler ve ark. Am J Psychiatry 2006Kessler ve ark. Am J Psychiatry 2006
Erişkinlerdeki sıklık

5. Erişkinde sıklık : %2.5-4.9Erişkinde sıklık : %2.5-4.9
DEHB erişkinlerde en sık görülenDEHB erişkinlerde en sık görülen
psikiyatrik bozukluklardan biripsikiyatrik bozukluklardan biri
(Franke ve ark. 2011)(Franke ve ark. 2011)

6. DEHB saptanan çocuklarınDEHB saptanan çocukların
%80’inde ergenlik döneminde,%80’inde ergenlik döneminde,
%50-70 erişkinlikte belirtiler devam eder.%50-70 erişkinlikte belirtiler devam eder.

7. DEHB ile geçen ilk 12-14 yılınDEHB ile geçen ilk 12-14 yılın
sonuçları:sonuçları:
 Temel güven duygusu olmayan,
 Kişiler arası ilişkilerde zorlanan,
 Kendine güveni azalmış,
 Aile ve akran ilişkilerinde hasarlar almış,
 Dışlandığını, istenmediğini düşünen,
 Çalışma alışkanlıkları gelişmemiş,
 Eğitime ilişkin motivasyonunu kaybetmiş bir
genç olarak ergenliğe giriş…

8. DEHB belirtilerinin yaşa göre değişimi

9. DEHB tedavi edilmezse neDEHB tedavi edilmezse ne
olur?olur?
Epidemiyolojik ve klinik araştırmalara göre;Epidemiyolojik ve klinik araştırmalara göre;
Akademik alanda ve iş yerinde başarısızlıkAkademik alanda ve iş yerinde başarısızlık
Sigara, alkol ve madde kötüye kullanımı veSigara, alkol ve madde kötüye kullanımı ve
bağımlılığıbağımlılığı
KazalarKazalar
ŞiddetŞiddet
Sosyal ilişkilerde bozulma,Sosyal ilişkilerde bozulma,
Suç eğilimiSuç eğilimi
(Kessler ve ark. 2005, Barkley ve ark. 2007,Able ve ark. 2007, Goksøyr ve Nøttestad 2008, Kooij ve(Kessler ve ark. 2005, Barkley ve ark. 2007,Able ve ark. 2007, Goksøyr ve Nøttestad 2008, Kooij ve
ark. 2010)ark. 2010)

10. Dopamin ve norepinefrin düzeyleri ve salınım hızı
beynin dikkat ve uyarılmışlık durumunu belirler
Uyanık
Canlı
Yaratıcı
Problem
çözen
Uykuda Dalgınlık
Uykulu olma
Uyuşukluk
Dikkatsiz
Yetersiz
uyarılmışlık
Aşırı gergin
Uykusuzluk
Dikkatsiz
Fazla
uyarılmışlık
Panik
kaygılı
Psikoz
NE/DA
salınımı
Düşük tonik salınım
NE/DA
salınımı
Fazik ve tonik salınım
NE/DA
salınımı
Normal tonik salınım

11. Everything you wanted to know about ADHD
Neuroscience Education Institude 2008

12. Everything you wanted to know about ADHD
Neuroscience Education Institude 2008

13. Everything you wanted to know about ADHD
Neuroscience Education Institude 2008

14. Everything you wanted to know about ADHD
Neuroscience Education Institude 2008

15. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
Dopamin ve norepinefrin düzeyleri ve salınım hızı
beynin dikkat ve uyarılmışlık durumunu belirler
Uyanık
Canlı
Yaratıcı
Problem
çözen
Uykuda Dalgınlık
Uykulu olma
Uyuşukluk
Dikkatsiz
Yetersiz
uyarılmışlık
Aşırı gergin
Uykusuzluk
Dikkatsiz
Fazla
uyarılmışlık
Panik
kaygılı
Psikoz
NE/DA
salınımı
Düşük tonik salınım
NE/DA
salınımı
Fazik ve tonik salınım
NE/DA
salınımı
Normal tonik salınım

16. Yeterli bir dikkat işlevi için Uyaran/Gürültü
oranı iyi dengelenmelidir…
•NE gelen sinyallerin yeterli iletiminden sorumlu
•DA dışarıdan ve içten gelen çeldirici
uyaranları(gürültüyü) azaltmaktan sorumlu
D1 ve alfa 2A
reseptörlerinin
uyarılması çok
zayıf
D1 ve alfa 2A
reseptörlerinin
uyarılması optimal
D1 ve alfa 2A
reseptörlerinin
uyarılması çok
fazla
Gelen tüm uyaranlar
aynı düzeyde
(Unguided
attention)
Gelen tüm uyaranlar
aynı düzeyde
(Misguided
attention)
Optimal
dikkat

17. Değişik İlaçların NörotransmitterlerDeğişik İlaçların Nörotransmitterler
Üzerinde Etkinlikleri FarklıdırÜzerinde Etkinlikleri Farklıdır
Güçlü = Doğrudan sinapsa etkili
Zayıf = Daha az etki ya da primer etki bölgesine
dolaylı/uzak etki
ETKEN MADDE Dopamin Norepinefrin
Amfetamin Güçlü Güçlü
Metilfenidat Güçlü Zayıf
Atomoksetin Zayıf Güçlü
Adapted from Solanto MV, et al, eds. Stimulant Drugs and ADHD. Oxford; 2001; Cho AK, Segal DS, eds.
Amphetamine and Its Analogs. Academic Press; 1994.
Tarter RE, et al, eds. Handbook of Substance Abuse: Neurobehavioral Psychopharmacology. Plenum Press; 1998.
* The relationship between mechanism of action and clinical benefit has not been
established. Theoretical mechanism of action based on animal studies.

18. Atomoxetine
 Atomoksetin merkez sinir sisteminde
presinaptik norepinefrin taşıyıcılarının
(NET) seçici bir inhibitörüdür.
 Düşük oranda seratonin ve dopamin
taşıyıcılarına da afinitesi
bulunmaktadır (Unni 2006) ve bu
özellikle frontal bölgede daha
belirgindir.

19.  Atomoksetin özellikle prefrontal
kortekste presinaptik norepinefrin
taşıyıcılarının inhibisyonu ile dopamin
ve noradrenalin düzeylerini arttırarak
etki göstermektedir (Zhou 2004).

20. AtomoksetinAtomoksetin
Selektif NGISelektif NGI
DEHB tedavisi için FDA onayını kasımDEHB tedavisi için FDA onayını kasım
2002’de almıştır.2002’de almıştır.
A.B.D.’de erişkinler için endikasyonA.B.D.’de erişkinler için endikasyon
alan ilk uyarıcı olmayan ilaçtır.alan ilk uyarıcı olmayan ilaçtır.

21. Atomoksetinin Norepinefrin (NE)
Üzerindeki Etkileri
 Atomoksetin NE’nin nörotransmisyonunu artırır.
 NE dikkatin önemli bir modülatörüdür.
•Yeni veriler, alfa adrenerjik reseptörlerin dikkatte
ve işlevsel bellekte önemli bir rolleri olduğunu
göstermektedir.
•NE dikkatte kilit rol oynar ve PFK’yı harekete
hazırlar
 PFK’da NE artışının rolü
•LC’daki ateşlemenin azalması, NE reseptörlerini
aktive eder (dikkat ve algı)
•Depresyon ve anksiyete de dahil olmak üzere,
komorbid rahatsızlıklarda da önemli rol oynarBymaster F, Nöropsikofarmakoloji 2002; 27(5):699-711.

22. Atomoksetin: Farede Nukleus Akumbens ve
Striatumda Dopamin Düzeylerini Artırmaz
Bymaster F, Nöropsikofarmakoloji 2002;27(5):699-711.
Time in hours
-1 0 1 2 3 4
%Dopaminebaseline
0
50
100
150
200
250
300
350
*
Striatum
Prefrontal
cortex
Nucleus
accumbens
*p<.05
vs baseline
AtomoxetineAtomoxetine
3 mg/kg i.p. in PFC and NA
10mg/kg i.p. in striatum.
Prefrontal
Korteks
Striatum
Nukleus
Akkumbens
Başlangıç değerlerine
karşılık *p< .05
Süre (saat)
%DopaminBaşlangıç
Atomoksetin
PFK ve NA’da 1 mg/kg i. p.
Striatum’da 10 mg/kg i. p.

23.  Atomoxetine N. Accumbens de
ekstrasellüler dopamin artışı yapmaz.
Bu nedenle öfori yapmaz, bağımlılık
potansiyeli yoktur.
 Atomoxetine striatumda da
ekstrasellüler dopamin artışı yapmaz.
Bu nedenle tikler ya da diğer motor
bozukluklara neden olmaz.

24. Atomoxetine
 Atomoksetin ağızdan alındıktan sonra, mide
barsak sisteminden hızla ve tamamen emilir,
emilimi yiyeceklerden etkilenmez (Sauer ve
ark 2005).
 En yüksek plazma düzeyine 1-2 saat içinde
ulaşır.
 Karaciğerde sitokrom P4502D6 enzim
sistemi yoluyla metabolize olur, ortalama
yarılanma ömrü 5.2 saattir (3.7-7.5 saat).

25. Atomoxetine
 Plazma proteinlerine yüksek oranda
bağlanmaktadır (%98.7). Bu nedenle aşırı doz
alımlarında hemodializ etkili değildir.
 Primer aktif metaboliti 4-
droksiatomoksetindir.
 Tüm metabolitleri 24 saat içinde idrar yoluyla
atılır (Sauer ve ark. 2003).

26.  Atomoksetin Karaciğerde Sitokrom p450 enzim
sisteminde CYP2D6 reaksiyonu aracılığı ile metabolize
olur, glukuronide edilir ve idrar yoluyla atılır
 CYP 2D6 yoğun metabolizörler popülasyonun > %90’ında
bulunmaktadır
 Hızlı ve zayıf metabolizörlerdeki etkilerin
değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmıştır
 Metabolizör durumuna dayalı olarak doz uyarlamasına
gerek yoktur
 Metabolizör durumuna bakılmaksızın rutin klinik takip
önerilir

27. Atomoksetin ile İlaç Etkileşimleri
 MAOİlerle (monoamin oksidaz inhibitörleri) kullanım
kontrendikedir. Bu ilaçlarla tedavi 2 hafta aralıklı
olmalıdır.
 Sitokrom P450 enzimlerinin (3A, 2D6, 2C9, and 1A2)
inhibisyonu ya da indüksiyonu klinik olarak anlamlı değildir.
 Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örneğin, paroksetin,
fluoksetin ve kuinidin) ile birlikte verildiğinde doz
uyarlaması gerekli olabilir.
 Metilfenidat ile birlikte verildiğinde, kardiyovasküler
etkilerde, tek başına metilfenidat uygulamasında
görülenlerin ötesinde artış olmaz.

28. Pozoloji
Yiyecekle birlikteYiyecekle birlikte
Yavaş titrasyon yan etkileriYavaş titrasyon yan etkileri
en aza indirmeye yardımen aza indirmeye yardım
edereder
Atomoksetin QD veya BIDAtomoksetin QD veya BID
olarak kullanılabilirolarak kullanılabilir
Kapsüller bölünemezKapsüller bölünemez
Etkinliğin değerlendirilmesiEtkinliğin değerlendirilmesi
hedef doza ulaştıktanhedef doza ulaştıktan
sonraki 4 – 6. haftalardasonraki 4 – 6. haftalarda
Halsizlik yan etkisini en azaHalsizlik yan etkisini en aza
indirmek için günün değişikindirmek için günün değişik
saatlerinde alınabilirsaatlerinde alınabilir
60 mg40 mg25 mg18 mg10 mg
1 Hafta
Maksimum DozMaksimum Doz
Başlangıç Dozu
Potansiyel AE’leri en aza indirmek
3 gün sonra
Hedef doza titre edilebilir
4-6 hafta sonra4-6 hafta sonra
dozun devamı/değiştirilmesi;dozun devamı/değiştirilmesi;
etkinlik ve yan etkilerin durumuna göreetkinlik ve yan etkilerin durumuna göre
0.5 mg/kg/gün
(70kg’a kadar))
1.2 mg/kg/gün
1.1.88 mg/kg/günmg/kg/gün veyaveya
100 mg (hangisi daha azsa)100 mg (hangisi daha azsa)
(70 kg’a kadar)(70 kg’a kadar)
Başlangıç
Dozu
1
1 Hafta
İçinde
Hedef Doza
Titrasyon
2
Etkinliğin
Belirlenmesi
3

29. Atomoxetine Doz Ayarlaması
 Atomoksetinin önerilen başlangıç dozu sabahları kilo
başına 0.5 mg'dır .
 Önemli bir yan etki olmamışsa on gün aralarla kilo
başına 0.8, 1.0 ve 1,2 mg olacak şekilde dereceli
olarak doz artışı önerilmektedir.
 Dozu iyi tolere edemeyen, özellikle uyku hali gelişen
hastalarda günlük dozun bölünerek verilebileceği
bildirilmektedir (Jain ve ark 2006, Turgay 2006).
 En yüksek dozun 1.8 mg/kg/gün veya 100 mg/günü
geçmemesi önerilmektedir (Unni 2006).

30. Atomoksetin (Strattera)
Erişkinlerde DEHB tedavisinde;Erişkinlerde DEHB tedavisinde;
• Etki büyüklüğü 0.4Etki büyüklüğü 0.4 (NICE 2008, Faraone ve ark. 2005)(NICE 2008, Faraone ve ark. 2005)
• 40-120 mg/gün (40mg ile başlanır, 10-1440-120 mg/gün (40mg ile başlanır, 10-14
günde bir doz arttırılarak 120günde bir doz arttırılarak 120 mg’amg’a
çıkılabilir)çıkılabilir)
Etki 1. haftada başlar, 5-6 haftayaEtki 1. haftada başlar, 5-6 haftaya
dek uzayabilir.dek uzayabilir.

31. AVANTAJLARI

24 saatlik etki süresiyle en uzun etkili olan
ilaçtır. Sabah evden çıkmadan önce ve akşam
uykuya kadar olan saatler içinde de etkinin
devam ediyor olması, 7/24 sorun yaratan
DEHB için önemli bir avantajtır.

İştah azaltıcı yan etkisi uyarıcı ilaçlardan
daha düşük düzeydedir. Bu yan etki ilk 1 aydan
sonra giderek azalır ve iştah normale döner.
Bu nedenle başlangıçta zaten yemek yeme
problemleri olan, kilosu düşük olan kişilerde
strattera kullanılması daha uygundur.

32. AVANTAJLARI

DEHB’ye ek olarak sıklıkla gördüğümüz kaygı,
takıntı, endişe gibi belirtilerde artış yaratmaz.
Bu nedenle kaygı bozukluklarıyla birlikte giden
DEHB olgularında ilk sırada tercih edilmesi
daha uygundur.

DEHB olan çocuklarda en sık eşlik eden
psikiyatrik bozukluk karşı gelme bozukluğudur.
Stratteranın karşı gelme belirtileri üzerinde de
olumlu etkileri olabileceği ancak kullanılacak
dozun, DEHB için önerilen dozdan biraz daha
fazla (1,8 mg/kg) olması gerektiği bildirilmiştir.

33. AVANTAJLARI

DEHB’ye eşlik eden gece idrar kaçırma
problemi varsa, bu konuda da yarar
sağlayabilir.

Kaygı, tik, takıntı gibi durumların sıklıkla
tabloya eşlik ettiği yaygın gelişimsel
bozukluklar, otizm ve asperger bozukluğu gibi
durumlarda eşlik eden DEHB belirtileri varsa
bu belirtilerin tedavisinde stratteranın etkin
olduğu, yan etkilerin uyarıcı ilaçlara göre
daha hafif görüldüğünü bildiren çalışmalar
vardır.

34. AVANTAJLARI

Uyku üzerine belirgin bir etkisi yoktur, kişiden
kişiye değişmekle birlikte uyku vermez ya da
uykuyu kaçırmaz. Ciddi uyku sorunları olan ya da
uyarıcı ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan uyku
problemlerinde stratteraya geçiş düşünülebilir.

Striatumda dopamin artışı yapmadığı için tiklere
neden olma ya da var olan tikleri arttırma
olasılığı çok düşüktür. DEHB’ye ek olarak tik
sorunları olan kişilerde daha uygun bir
seçenektir.

İlaç alınmadığı gün belirgin bir farklılık olmaz.

35. AVANTAJLARI

1-2 yıl gibi uzun süreli kullanımlardan sonra,
ilaç kesildiğinde olumlu etkilerin yine de
devam ettiğini bildiren çalışmalar vardır.

Uyarıcı ilaçların beyinde etki gösterdiği
diğer bölgeler olan, striatum ve nukleus
accumbenste NET sayısı az olduğundan bu
bölgelerde dopamin ve norepinefrin artışı
yaratmaz. Bu da atomoksetinin iki önemli
avantajını sağlar:

36. AVANTAJLARI

Limbik sistemde, nukleus accumbensde dopamin
artışı yapmadığı için kötüye kullanım ya da
bağımlılık potansiyeli hiç yoktur. Bu nedenle
normal reçeteyle satılmaktadır. DEHB’e eşlik
eden madde bağımlılığı olan kişilerde DEHB
tedavisi için atomoksetin daha güvenlidir.

Pek çok ülkede erişkinlerde DEHB tedavisinde
için ilk seçenek olarak önerilmektedir.

Ülkemizde Strattera geri ödemesinin, SGK
tarafından 25 yaşa kadar arttırılmış olması bu
yaş grubunda madde kullanımının eşlik ettiği
olgular için olumlu bir gelişmedir.

37. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
Safety and tolerability of atomoxetine in
treatment of ADHD in adult patients: An
integrated analysis of 15 clinical trials Journal of
Psychopharmacology 2015, Vol. 29(1) 3–14
• Integrated safety analysis of 15 clinical trials in adults with
attention deficit hyperactivity disorder. In total, 4829 adults
(18–77 years, median: 36 years) were exposed to atomoxetine
• The most common adverse events included nausea, dry mouth,
decreased appetite, insomnia and erectile dysfunction
• Mean increases in heart rate (+5.2 beats per min) and blood
pressure (systolic +2 mmHg, diastolic +1.9 mmHg) were modest.
• There was no increased risk of suicidal ideation or behaviour.

38. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
The effects of atomoxetine on emotional
control in adults with ADHD: An integrated
analysis of multicenter studies European Psychiatry
2015
• At baseline, adults with ADHD were more
likely to have impaired emotional control than
normative subjects.
• In the adult ADHD patients, atomoxetine
treatment was associated with improvements
in emotional control, as well as in core ADHD
symptoms and quality-of-life.

39. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
• A three-year open-label study of atomoxetine in
adults with ADHD followed two multicenter, double-
blind trials. In the double-blind trials, female gender
and higher levels of emotional symptoms were
associated with better Outcome.
• Subjects responded to open-label atomoxetine
treatment with improvement in all symptoms of ADHD
including symptoms of inattention and hyperactivity/
impulsivity as well as emotional dysregulation.
Long-term open-label response to atomoxetine in adult ADHD:
influence of sex, emotional dysregulation, and double-blind
response to atomoxetine ADHD Atten Def Hyp Disord (2011)
3:237–244

40. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
Atomoxetine in Adults with ADHD: Two
Randomized, Placebo-Controlled Studies
Biol Psychiatry 2003; 53:112–120
• In each study, atomoxetine was statistically superior
to placebo in reducing both inattentive and
hyperactive and impulsive symptoms.
• Discontinuations for adverse events among
atomoxetine patients were under 10% in both
studies.
• Atomoxetine appears to be an efficacious treatment
for adult ADHD.
• Its lack of abuse potential may be an advantage for
many patients.

41. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
ATOMOXETINE TREATMENT IN ADULTS WITH
ADHD AND COMORBID SOCIAL ANXIETY
DISORDER Depression and Anxiety 26:212–221, 2009
• ATX is efficacious for decreasing symptoms
of ADHD and anxiety in adult patients with
ADHD and comorbid social anxiety disorder,
while improving quality of life.
• The medication was well tolerated, and the
safety profile was similar to previous ATX
trials.

42. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
Efficacy and Safety of Atomoxetine in Adolescents
with ADHD and Major Depression
JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY 17:4, 2007
• This double-blind study examined efficacy and safety
of atomoxetine (ATX; 1.8mg/kg per day) in
adolescents aged 12–18 with ADHD and co-morbid
major depressive disorder (MDD).
• ATX was an effective and safe treatment for ADHD
in adolescents with ADHD and MDD.
• However, this trial showed no evidence for ATX of
efficacy in treating MDD.
• Rates of treatment-emergent mania did not differ
between groups,
• No spontaneously reported adverse events involving
suicidal ideation or suicidal behavior occurred in
either group.

43. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
• In pediatric patients, atomoxetine was shown to
significantlyimprove ADHD symptoms without worsening
comorbid anxiety, autism spectrum disorders, bipolar disorder,
depression, oppositional defiant disorder or conduct disorder,
reading disability/ dyslexia, and tic disorders.
• In adult patients, atomoxetine was shown to significantly
improve ADHD symptoms without worsening comorbid alcohol
abuse, anxiety, and cocaine abuse.
• Safety results were similar to previous studies of atomoxetine
treatment in adult ADHD.
Review of atomoxetine efficacy for treatment
of attention-deficit/hyperactivity disorder in
patients with common comorbidities
ADHD Atten Def Hyp Disord (2011) 3:237–244

44. Uzm. Dr. Özlem Sürücü
Chronic atomoxetine treatment during adolescence
decreases impulsive choice, but not impulsive action, in
adult rats and alters markers of synaptic plasticity in
the orbitofrontal cortex Psychopharmacology (2012)
219:285–301
• Rats received daily injections of saline or atomoxetine
(1 mg/kg) during adolescence (postnatal days 40–
54).Two weeks later, animals were trained to perform
eitherthe delay-discounting test or the five-choice
serial reaction time task
• These data suggest that repeated administration of
atomoxetine in adolescence can lead to stable
decreases in impulsive choice during adulthood,
potentially via modulating development of the
orbitofrontal cortex.

45. Te ekkürler...ş