VHC_Traitement des cas simples et cas compliqués.pdf
1. 13 janv. 2011
VHC
Traitement des cas simples
Traitement des cas compliqués
Thierry Poynard
Vlad Ratziu, Yves Benhamou
http://www.slideshare.net/odeckmyn
LiverCenter
jeudi 13 janvier 2011
2. 13 janv. 2011
Treatment of Acute Hepatitis C:
A la carte from 0 to 1 year
LiverCenter
jeudi 13 janvier 2011
3. 13 janv. 2011
The Definition of Acute Hepatitis C
• Exposure to HCV
• Within 4 months
• Anti-HCV seroconversion
• Raised ALTs
• HCVRNA positivity
3
jeudi 13 janvier 2011
4. 13 janv. 2011
Rationale for Treating Acute HCV
• High risk of chronicity
• Risk of spreading the virus
• Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response)
4
jeudi 13 janvier 2011
6. 13 janv. 2011
RCTs of IFNα in Acute HCV
4 trials; n=141 All IFN α-2b alone
All patients transfused 12 weeks of treatment
Age 51yrs, 62% males 9-15 months fw-up
• Villadomiu n=28 Hepatology 1992
• Li n=32 China J Int Med 1993
• Lampertico n=48 Hepatology 1994
• Hwang n=23 J Hepatol 1994
6
jeudi 13 janvier 2011
7. 13 janv. 2011
Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV
Sustained Response (12mo)
Control
% Response Interferon
60
45
P < 0.0001
30
15
0
Normal ALT Negative HCVRNA
Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003
7
jeudi 13 janvier 2011
8. 13 janv. 2011
Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV
Sustained Viral Response
Hwang 1994 (n=33) OR (95% CI)
Lampertico 1994 (n=48)
Li 1993 (n=32) 4.8 (1.1-22)
TOTAL (n=113) 7.7 (1.6-38)
9.9 (1.5-65)
6.8 (2.6-17.5) *
0.1 1.0 10 100
Favours Control Favours IFN *P<0.0001
Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003
8
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9. 13 janv. 2011
IFN-α2b Treatment of Acute Hepatitis C
Uncontrolled Trial (N=44)
• Characteristics: Interferon a-2b for 6 months:
• Young 36 yrs Induction dose: 5MU daily for 4 wks
• Females (57%) Regular dose: 3MU tiw for 20 wks
• Symptomatic (jaundice 68%) Follow-up 24 wks post Rx for viral end-point
• Genotype 1 (68%)
89 days
(30-112)
54 days (15-105)
CONTAMINATION SYMPTOMS TREATMENT
Jackel, N Engl J Med 2001
9
jeudi 13 janvier 2011
10. 13 janv. 2011
Acute Hepatitis C :
43 patients followed 42 sustained responders normal ALT 1 lost follow up
Tolerance: 1 stop 12 weeks adverse events
IFN 5 M/day
% HCV RNA+ IFN 5 M TIW
100
75
50
25
0
Inclusion 12w 24w 48w
Jaeckel E et al. N Engl J Med 2001
jeudi 13 janvier 2011
11. 13 janv. 2011
Anti-Viral Treatment of Acute HCV
STRATEGIES
11
jeudi 13 janvier 2011
12. 13 janv. 2011
Hypothesis:
Early control of viral replication prevents chronicity
• Treat all patients ?
• Treat early ?
• Doses of IFN ?
• Ribavirin ?
• Duration of treatment ?
12
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13. 13 janv. 2011
Spontaneous Viral Clearance After
Acute HCV Infection
% VIRAL
TIME PERIOD AUTHOR (N)
CLEARANCE
1985-1991 Alter (n=106) 38*
1993-2000 Gerlach (n=54) 44
1988-1996 Villano (n=43) 14
2000-2001 Hofer (n=12) 67
* No PCR, ALT data only
13
jeudi 13 janvier 2011
14. 13 janv. 2011
Prevalence of Symptoms According to Outcome
Self limited Chronic
100
87 % 87 %
P=0.02 P=0.002
75
59 %
47 %
50
25
0
Jaundice Flu-like symptoms
OR 4.9 (1.3-19) OR 7.8 (2.2-29)
Gerlach, Gastroenterology 2003
14
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15. 13 janv. 2011
Predictors of Spontaneous Viral Clearance ...
• IL28b CC genotype
• Younger age (?)
• Females (?)
• White vs. Blacks (?)
• Rare Quasispecies
• Genotype non-1
• ALT useless
• Can normalize despite viral persistence (50%)
15
jeudi 13 janvier 2011
16. 13 janv. 2011
Early Prediction of HCV Clearance
After Acute Infection ?
Self Limited Chronic
Days after onset of symptoms
Hofer, Hepatology 2003
16
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17. 13 janv. 2011
Acute hepatitis C and HIV coinfection
• «People coinfected with HIV and hepatitis C might progress to
chronic liver disease more quickly.
• Several recent reports have documented acute hepatitis C
among men who have sex with men who engage in high risk
sexual practices and often have concomitant genital ulcer
disease.»
Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009
17
jeudi 13 janvier 2011
18. 13 janv. 2011
Proposal: Treatment Restricted to Patients
that Fail to Clear the Virus
• Asymptomatic or
• HCVRNA still detectable 3-4 months after onset of
symptoms
• PEG IFN (± ribavirin) treatment, at least 24 weeks ??
18
jeudi 13 janvier 2011
19. 13 janv. 2011
Treatment of Chronic Hepatitis C:
A la carte from 0 to 5 years
LiverCenter
jeudi 13 janvier 2011
20. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
jeudi 13 janvier 2011
21. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
22. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
23. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
24. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
25. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
26. 13 janv. 2011
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis NEJM
Poynard Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM
Manns NEJM,
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon
2011 SVR Jacobson, Sherman
Boceprevir, Telaprevir
2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??
jeudi 13 janvier 2011
27. 13 janv. 2011
Chronic Hepatitis C
FibroTest ActiTest
Fibroscan if FibroTest
not applicable
Advanced Fibrosis No Advanced Fibrosis
Severe Activity No Severe Activity
FibroTest
Hepatologist
every 2-4 years
GHPS/ HAS for HCV Dec 2007
jeudi 13 janvier 2011
28. 13 janv. 2011
Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative
SVR %
100
75
50
25
PEG-R Previr
PEG-R
0 IFN-R
IFN 48w
IFN 24w
Control
G 1-4-5-6 G 2-3
22
jeudi 13 janvier 2011
38. 13 janv. 2011
Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé
• DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: «Anti-viral»
• STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: «Anti-viral»
• Response guided therapy: «A la carte»
• RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12
• eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12);
• Lead-in phase: «Première partie»
• Pharmaco-Genomic: IL28B genotype
• Resistance, genetic barrier, fitness, virologic stopping rule, virologic breakthrough
• Genotype-1 sub type
23
jeudi 13 janvier 2011
39. 13 janv. 2011
Menu traitements 2011: Changement d’atmosphère
• Genotype 1: Still Interferon and Ribavirin but:
• SVR >= 70%
• Shorter duration
• Increase side effects
• Resistance
• More expensive
• Frustration for non-Genotype 1
24
jeudi 13 janvier 2011
40. 13 janv. 2011
Prise en charge de l’Hépatite C en 2011
• Guérir du virus
• Tri-thérapie pour Génotype 1
• Bi-thérapie pour Génotype non-1
• Ne pas mourir de la cirrhose
• Traitement de maintenance
• Transplantation
25
jeudi 13 janvier 2011
54. 13 janv. 2011
Boceprevir: 4-8-24
• Approximately 50% of
patients BOC RGT arm
were eligible for shorter
therapy
• Week 8 is a good timepoint
to assess whether a patient
should receive 28-week or
48-week BOC RGT
jeudi 13 janvier 2011
56. 13 janv. 2011
PR 4 Week Lead-In as a Predictor of Response
• Lead-in allows real time assessment of patient’s interferon responsiveness vs.
historic response
• 26% (102/393) of RESPOND-2 patients had a < 1 log10 decline in HCV viral
load at week 4
41
jeudi 13 janvier 2011
57. 13 janv. 2011
SVR by Week 4 PR Lead-In Response
jeudi 13 janvier 2011
96. 13 janv. 2011
Autorisation Temporaire Utilisation
depuis 3 Janvier 2011
Boceprevir et Telaprevir
www.triton.u707.jussieu/cupic.fr
jeudi 13 janvier 2011
97. 13 janv. 2011
Population concernée
• Génotype 1
• Cirrhose: biopsie, Fibroscan, Fibrotest, Fibromètre, Hepascore
• Child A
• Non répondeurs «répondeurs nuls exclus» (Leadin phase)
– Rechuteurs
– Répondeurs partiels
(↓ de la virémie > 2 log à S12 et ARN détectable à S24)
jeudi 13 janvier 2011
98. 13 janv. 2011
Telaprevir (INCIVO)
TPR PR
S0 S12 S48
Telaprevir : 375 mg, 2 cp/8h
Pegasys : 180 µg/semaine
Copegus : 1000 à 1200 mg/j
Règles d’arrêt :
PCR > 100 UI/ml à S4, S8 : arrêt du telaprevir
PCR > 100 UI/ml à S12 : arrêt de tous les traitements
PCR ≥ 25 UI/ml à S24, S36
jeudi 13 janvier 2011
99. 13 janv. 2011
Boceprevir
PR PBR
S0 S4 S48
Boceprevir 200 mg, 4 cp/8h
ViraferonPeg, 1,5 µg/kg/semaine
Rebetol, 800 à 1400 mg/j
Règles d’arrêt :
PCR détectable à partir de S12 : arrêt de tous les
traitements
jeudi 13 janvier 2011
101. 13 janv. 2011
CUPIC
Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances
- malades traités par un inhibiteur de protéase (telaprevir ou
boceprevir) et la combinaison interféron pégylé et
ribavirine
- dans le cadre de l’ATU de cohorte génotype 1,
- mono-infectés, cirrhose
- n’ayant pas éradiqué le VHC lors d’un traitement antérieur
par IFN plus ou moins associé à de la ribavirine
jeudi 13 janvier 2011
102. 13 janv. 2011
Objectif principal
• Evaluer l’efficacité thérapeutique,
• Définie par l’obtention d’une RVS
(PCR indétectable 24 semaines après l’arrêt du
traitement)
jeudi 13 janvier 2011
103. 13 janv. 2011
Objectifs secondaires (1)
• Fréquence des résistances au telaprevir et boceprevir
• Impact de la cinétique de la décroissance virale sur la survenue de
l’échec au traitement et de la résistance
• Identification et caractérisation génotypique et phénotypique des
variants sélectionnés
• Suivi de l’évolution à 1 an des variants
• Analyse des facteurs prédictifs cliniques et biologiques pré- et per-
thérapeutiques de la réponse virologique et de la survenue de
résistance
• Impact du polymorphisme de l’IL-28B
jeudi 13 janvier 2011
104. 13 janv. 2011
Objectifs secondaires (2)
• Impact de la concentration résiduelle de telaprevir ou de
boceprevir à S4 sur la réponse virologique à court et long terme
• Observance et son impact sur l’échec et les résistances
• Tolérance et causes d’arrêt prématuré
• Tolérance et efficacité de la trithérapie chez les patients traités
par méthadone ou buprénorphine
• Interactions médicamenteuses éventuelles et impact sur
l’efficacité et la tolérance
• Qualité de vie, avant, pendant et après le traitement
jeudi 13 janvier 2011
105. 13 janv. 2011
• Effectif : 900
(70 % des 1300 patients de l’ATU)
• Critères d’inclusion : patients de l’ATU
• Critères de non inclusion : aucun
jeudi 13 janvier 2011
106. 13 janv. 2011
A la Boce ou à la Tela....Previr
A la carte Suisse, ou à l’Américaine ?
71
jeudi 13 janvier 2011
107. 13 janv. 2011
IDEAL Study Design
HCV 1 Naive to Previous Therapy
PEG-IFN α-2b + ribavirin 800-1400mg/daily
1.5 µg/kg QW (48 wks) N=960
Screening PEG-IFN α-2b + ribavirin 800-1400mg/daily
1.0 µg/kg QW (48 wks) N=960
S*
PEG-IFN α-2a + ribavirin 1000-1200mg/daily
180 µg QW (48 weeks) N=960
Endpoint 48 weeks 24 weeks
Follow-up
S* Stratification: Baseline HCV < vs ≥ 600,000 IU & African American vs non AA
Primary Endpoint: Loss of serum HCV RNA 24 weeks posttreatment
72
jeudi 13 janvier 2011
109. 13 janv. 2011
IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement
1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010
jeudi 13 janvier 2011
110. 13 janv. 2011
IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement
1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study
!
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010
jeudi 13 janvier 2011
111. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
112. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
113. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
114. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
115. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
116. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Caucasien vs Afro-Américain 2.8
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
117. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Caucasien vs Afro-Américain 2.8
Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
118. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Caucasien vs Afro-Américain 2.8
Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7
Hispanique vs Afro-Américain 2.1
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
119. 13 janv. 2011
Facteurs associès à la réponse au traitement (Genotype 1)
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Caucasien vs Afro-Américain 2.8
Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7
Hispanique vs Afro-Américain 2.1
Glycémie < 5.6 vs > 5.6 mmol/L 1.7
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
jeudi 13 janvier 2011
120. 13 janv. 2011
Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique
Facteur Naïf 2ème Chance
Baseline 12 Weeks Baseline 12 weeks
Genotype x x x x
Fibrosis stage x x x x
Viral load x x x x
Age (Duration) x
HIV x ? ? ?
Male x
Stéatose, Diabète x ? ?
Ethnicity/IL28 x ? ? ?
ALT elevated x
Previous treatment X
Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010
76
jeudi 13 janvier 2011
122. 13 janv. 2011
Prise en charge de l’Hépatite C en 2011
• Guérir du virus
• Tri-thérapie pour Génotype 1
• Bi-thérapie pour Génotype non-1
• Ne pas mourir de la cirrhose
• Traitement de maintenance
• Transplantation
78
jeudi 13 janvier 2011
123. 13 janv. 2011
Traitement à la carte avec PEG-Riba?
• Attention aux faux amis
• G2 et G3
mais
• F2F3F4
• Attention au gras et au sucre
Poynard et al Hepatology 2000, Lancet 2003, Hepatology 2003
79
jeudi 13 janvier 2011
126. 13 janv. 2011
A la carte regimen with PEG-Riba?
• Longer duration for Genotype 2 and 3 if
• Advanced fibrosis F2F3F4
• Steatosis in genotype 2
• HIV
Poynard et al Hepatology 2000, Lancet 2003, Hepatology 2003
82
jeudi 13 janvier 2011
128. 13 janv. 2011
Genotype 2 and 3 patients with bridging fibrosis
treated PEG IFN alfa 2a and ribavirin weight based dose
SVR
100%
75%
50%
25%
0%
PEG IFN-R 24w n=20
Hadziyannis et al Ann Inter Med, 2004
84
jeudi 13 janvier 2011
129. 13 janv. 2011
Genotype 2 and 3 patients with bridging fibrosis
treated PEG IFN alfa 2a and ribavirin weight based dose
SVR
100%
75%
50%
25%
0%
PEG IFN-R 24w n=20 PEG IFN-R 48w n=33
Hadziyannis et al Ann Inter Med, 2004
85
jeudi 13 janvier 2011
130. 13 janv. 2011
Genotype 2 and 3 patients with bridging fibrosis
treated PEG IFN alfa 2a and ribavirin weight based dose
SVR
74
56
37
19
0
PEG IFN-R 24w n=20 PEG IFN-R 48w n=33
Hadziyannis et al Ann Inter Med, 2004
86
jeudi 13 janvier 2011
131. 13 janv. 2011
Genotype 2 and 3 patients with bridging fibrosis
treated PEG IFN alfa 2b and ribavirin weight based dose
14 weeks for VEVR*, 24 weeks for NVEVR
EOT SVR
100
75
50
25
0
EVR PEG IFN-R 14w n=14 NEVR PEG IFN-R 24w n=14
*Undetectable 4,8 W
Dalgart et al Hepatology, 2004
87
jeudi 13 janvier 2011
132. 13 janv. 2011
A la carte regimen with PEG-Riba for Genotype 2/3 ?
• Shorter duration (2-4 months)
• If PCR negative 4 weeks and no relapse factors:
• HIV,
• Advanced fibrosis,
• Insulin resistance
Poynard et al Hepatology 2000, Lancet 2003, Hepatology 2003
88
jeudi 13 janvier 2011
133. 13 janv. 2011
Genotype 2 and 3 patients
treated PEG IFN alfa 2b 1.0 ug/Kg and ribavirin weight based dose
12 weeks for VEVR*, 24 weeks for NVEVR
Standard Variable
80
60
40
20
0
VEVR SVR
*Undetectable 4 W Mangia et al NEJM, 2005
89
jeudi 13 janvier 2011
135. 13 janv. 2011
Impact of Steatosis on SVR (uni and multivariate)
No Steatosis Steatosis
100
75
50
25
G3
G1,4,5,6 0
Fibrosis
G1,4,5,6 HVL+fibrosis
Poynard Hepatology 2003
jeudi 13 janvier 2011
136. 13 janv. 2011
Prise en charge de l’Hépatite C en 2011
• Guérir du virus
• Tri-thérapie pour Génotype 1
• Bi-thérapie pour Génotype non-1
• Ne pas mourir de la cirrhose
• Traitement de maintenance
• Transplantation
92
jeudi 13 janvier 2011
137. 13 janv. 2011
Traitement à la carte avec PEG-Riba?
• Ne pas baisser les bras : maladie virale et fibrosante
• Traitement anti-fibrosant
• On peut vivre avec le virus
• On peut mourir sans le virus
Poynard et al, Lancet 2003
93
jeudi 13 janvier 2011
138. 13 janv. 2011
Progression de la fibrose chez les patients VHC avec doubles
biopsies, traités ou non par IFN 24-48 semaines
F METAVIR
102 contrôles
4
3
91 “non répondeurs” ALT 3 mo
2
1
94 “répondeurs” ALT 3mo
0
0 10 20 30 40 Années
Sobesky et al, Gastroenterology 1999
jeudi 13 janvier 2011
139. 13 janv. 2011
Incidence (per year) of Cirrhosis in patients with Chronic hepatitis C:
2 Randomized trials
Reinforced 3MU TIW 6 mo
15
10
p=0.14 p=0.004
5
0
Poynard Degos
Poynard T, N Engl J Med 1995 Degos F, J Hepatol 1998
jeudi 13 janvier 2011
140. 13 janv. 2011
Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C
who have sustained response to interferon therapy
• 593 patients 2 biopsies
• 106 Untreated patients 4.8 years
• 304 IFN virologic non-responders 3.2 years
• 183 IFN virologic responders 3.2 years
Y Shiratori, Ann Int Med 2000
96
jeudi 13 janvier 2011
141. 13 janv. 2011
Fibrosis progression rate per year in patients with Hepatitis C
10
0
-10
-20
-30
IFN-SR IFN-NR Untreated
jeudi 13 janvier 2011
142. 13 janv. 2011
Four pivotal International RCTs SPRI
Poynard et al, McHutchison et al, Lindsay et al, Manns et al
4,493 Patients
4 Trials
Naive HCV patients
3,010 Patients with paired biopsies
One pathologist
One virologist
Poynard et al Gastroenterology, 2002
jeudi 13 janvier 2011
143. 13 janv. 2011
Fibrosis progression rate per year
in F2-F3-F4 with paired biopsies and duration of infection
Before After
0,2
0,1 0,14 0,14
0
0,00 -0,59
-0,1
-0,2
-0,3 P<0.001
-0,4
-0,5
NR (n=679) SVRs (n=210)
Titre de catégorie
Poynard et al Gastroenterology, 2002
jeudi 13 janvier 2011
144. 13 janv. 2011
FibroTest: Estimates anti-fibrotic impact
Baseline EOF
FibroTest
1,0
-10% -31%
0,8 0,71
0,64 0,68
0,6
0,47
0,4
0,2
0
F234 NR n=110 F234 SVR n=65
Poynard et al Hepatology, 2003
100
jeudi 13 janvier 2011
145. 13 janv. 2011
Reversal of cirrhosis in 75 (49%) of patients
F0
F1
153 F2
F3
78 F4
First
Second
Poynard et al Gastroenterology 2002, Pol et al Hum Pathol 2004, Camma et al Hepatology 2004101
jeudi 13 janvier 2011
146. Impact of treatment on FibroTest n=817
1.00
F METAVIR difference
0.75
-3
-2
Fibrotest
0.50 -1
0
1
2
0.25 3
Baseline Follow-up
0.00
Poynard et al Hepatology, 2003
jeudi 13 janvier 2011
147. 13 janv. 2011
Disappearance of cirrhosis: significant factors
No more cirrhosis n=75 Persistent cirrhosis n=78
100
89
100
80
45 47 60
33
45
15 40
Reinforced regimen 23 20
Sustained response
Age 0
Activity grade A0A1 after
Multivariate analysis P=0.02
Poynard et al Gastroenterology, 2002
jeudi 13 janvier 2011
154. 13 janv. 2011
HALT-C: Peg 2a 90 mcg/w 3.5 years
Compliance:
• 53% still on treatment,
• 10% lower dose,
• 37% stopped therapy
jeudi 13 janvier 2011
155. 13 janv. 2011
Poynard, Ratziu, NEJM 2009: Lack of power ?
• The results only show that, as anticipated in the power calculations, therapy
cannot halve the progression rate.
• The number of patients correctly treated with paired biopsies at 3.5 years, needs
to be given and compared to the number needed to demonstrate a reduction by
two of progression with 18 mm biopsies.
• The risk of false negative conclusion seems even higher, as a significant impact on
necrosis and inflammation has been observed.
• Biomarkers to increase the power should have been considered.
• The impact on necroinflammatory lesions and transaminases is good news, as
these endpoints led to approval of interferon in the first place.
• Mortality related to HCV is still growing and the agencies should wait for more trials
before reaching such a conclusion.
111
jeudi 13 janvier 2011
156. 13 janv. 2011
Lok et al Gastroenterology 2011
jeudi 13 janvier 2011
157. 13 janv. 2011
Lok et al Gastroenterology 2011
jeudi 13 janvier 2011
161. 13 janv. 2011
Development of PHTN at year 2
Among patients without PHTN at baseline
Colchicine PEG-IFN alfa 2b
• 92 patients at risk • 95 patients at risk
• 8 varices
• 20 varices • 4 gastropathy
• 4 gastropathy
• Overall 12%*
• 2 patients developed new varices
with bleeding within initial 2 years
• Overall 28%* * p = 0.03
117
jeudi 13 janvier 2011
162. 13 janv. 2011
Portal pressure Studies on Peg-IFN alfa 2b 0.5mcg/kg
mm Hg 30
Mean 15mmHg
25
20
Mean 8mmHg
15
10
5
0 Baseline 24 weeks
118
jeudi 13 janvier 2011
163. EPIC 3 Program Design
Non-Responder Trial: N=2200
CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR)
who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin
PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d
N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR *
HCV RNA negative at week 12
Subject continue 36 weeks trt
+ 24 weeks follow-up
978 analyzed for SVR*
570 EVR: 341 neg 229 pos
346 non EVR 2 na
Chronic Suppression for
Non-Cirrhotics, n=700
HCV RNA positive at week 12
METAVIR F2 or F3 subjects
PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control
Duration: 3 years
385 Randomized*
119
jeudi 13 janvier 2011
164. EPIC 3 Program Design
Non-Responder Trial: N=2200
CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR)
who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin
PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d
N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR *
HCV RNA negative at week 12
Subject continue 36 weeks trt
+ 24 weeks follow-up
978 analyzed for SVR*
570 EVR: 341 neg 229 pos
346 non EVR 2 na
Chronic Suppression for Chronic Suppression
Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000
HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12
METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects
PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control
Duration: 3 years Max duration: 5 years
385 Randomized* 404 Randomized*
119
jeudi 13 janvier 2011
165. EPIC 3 Program Design
Non-Responder Trial: N=2200
CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR)
who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin
PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d
N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR *
HCV RNA negative at week 12 METAVIR F4 CHC subjects
Subject continue 36 weeks trt Non-responder to any
+ 24 weeks follow-up IFN alfa/alpha + Ribavirin
978 analyzed for SVR* DIRECT ENROLLERS
570 EVR: 341 neg 229 pos
346 non EVR 2 na
Chronic Suppression for Chronic Suppression
Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000
HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12
METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects
PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control
Duration: 3 years Max duration: 5 years
385 Randomized* 404 Randomized*
119
jeudi 13 janvier 2011
166. 13 janv. 2011
Multivariate Regression Analysis
Predictors of Response
• HCV genotype
• G2/3 vs. G1, OR = 4.9; P < 0.0001
• Previous treatment response
• Relapser vs. non-responder, OR = 3.8, P <0.0001
• Baseline METAVIR fibrosis score
• F2 vs. F4, OR = 2.2; P = <.0001 / F3 vs F4, OR = 1.4; P = 0.0183
• Previous treatment
• IFN α + RBV vs. PEG-IFN α + RBV, OR = 2.0, P <0 .0001
• Baseline viral load
• ≤600,000 IU/mL vs. > 600,000 IU/mL, OR = 1.9, P < 0.0001
120
jeudi 13 janvier 2011
167. 13 janv. 2011
SVR in Prior Non-Responders to Peg-Riba
Peg-IFN α-2 a + b/R,
n = 476
All Patients 0,04
G1 F4 0,04
G1 F3 0,04
G1 F2 0,06
G2/3 F4 0,18
G2/3 F3 0,38
G2/3 F2 0,56
121
jeudi 13 janvier 2011
168. 13 janv. 2011
SVR in Prior Relapsers to Peg-Riba
Peg-IFN α-2 a + b/R,
n = 344
All Patients 0,32
G1 F4 0,18
G1 F3 0,21
G1 F2 0,32
G2/3 F4 0,51
G2/3 F3 0,62
G2/3 F2 0,61
122
jeudi 13 janvier 2011
169. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
170. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
20
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
171. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
20
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
172. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
20
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
173. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
27
20
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
174. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
27
24
20
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
175. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
30
SVR %
27
24
20
16
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
176. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
SVR %
27
24
20
16
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
177. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
29
SVR %
27
24
20
16
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
178. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
29
SVR %
27 27
24
20
16
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
179. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
29
SVR %
27 27
24
20
20
16
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
180. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
29
SVR %
27 27
24
20
20
16 15
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
jeudi 13 janvier 2011
181. 13 janv. 2011
HCV EPIC3 PEG interferon maintenance
in Cirrhotic patients n=441: Improvement FibroTest/ActiTest (Actitest)
PEG2b (n=222) Controls (n=219)
P=0.006 P=0.29 P=0.0006 20
Improvement %
16
12
8
4
1 Grade 0
1 Stage Either
Poynard et al AASLD 2009
jeudi 13 janvier 2011
182. 13 janv. 2011
HCV EPIC3 randomized PegInterferon maintenance in
358 F2/F3 patients: impact on FibroTest
PEG2b (n=174) Controls (n=184)
P=0.31 P=0.05 P=0.003
Difference FibroTest
0,100
0,070 0,05
0,040 0,03
0,02
0,010
-0,020 -0,003 -0,004
-0,01
-0,050
1 year 2 years 3 years
Poynard et al AASLD 2009
jeudi 13 janvier 2011
183. 13 janv. 2011
Maintenance therapy with Ribavirin alone
Interferon
Follow-up
Ribavirin Tx
120 P=0.06 n=32
100
80 Sustained R
ALT
Ribavirin
IU/L 60 Placebo
40
20
0
Baseline EOT 12 months 18 months
Hoofnagle et al Hepatology, 2003 126
jeudi 13 janvier 2011
184. 13 janv. 2011
Improvement of Activity Grade (HAI) with Ribavirin
16 Ribavirin 1.0-1.2 vs 16 patients placebo non viral responders
Activity Grade Ribavirin
Placebo
10 P=0.02
8
6
4
2
0
M0 M18
Hoofnagle et al, Hepatology 2003
jeudi 13 janvier 2011
185. 13 janv. 2011
Difficult to treat patients
• Adverse events • Cirrhotic • Coinfected HIV
• Aged patients • Anemic • IV drug user
• Uremic • Neutropenic
• Hemophiliac • Thrombopenic
• Thalassemic
128
jeudi 13 janvier 2011
186. 13 janv. 2011
Difficult physician ?
• Adverse events • Anemic • Coinfected HIV
• Uremic • Neutropenic • IV drug user
• Cirrhotic • Thrombopenic
• Aged patients
129
jeudi 13 janvier 2011
187. 13 janv. 2011
Difficult physician ?
• Adverse events • Anemic • Coinfected HIV
• Uremic • Neutropenic • IV drug user
• Cirrhotic • Thrombopenic
• Aged patients
Hepatitis C virus-infected patients
report
communication problems with physicians
129
jeudi 13 janvier 2011