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Idarucizumab
- 3. Warfarina vs Dabigatrán WARFARINA • Rango terapéutico estrecho • Lento comienzo de acción • Mayor riesgo hemorrágico absoluto • Antídoto (lento) DABIGATRÁN • Dosis respuesta predecible • Rápido ON-OFF • Mayor riesgo de hemorragia digestiva? • No antídoto … Hasta ahora
- 4. Idarucizumab A.- B.- 5 gramos 2.5 el 1º bolo 2.5 el 2º en < 15’
- 5. Variables a estudio Variable principal Porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante hasta 4 h tras la segunda infusión Variable secundaria Proporción de pacientes con normalización completa en las primeras 4 horas Tiempo de trombina diluído y tiempo de ecarina: relación con concentración de dabigatrán libre
- 6. Características de los pacientes
- 8. Reversión de anticoagulación 89% 88% Cese de sangrado: 11.4 horas
- 9. Concentración de Dabigatrán libre
- 12. Eventos trombóticos 2 días 7 días 9 días 26 días TVP + TEP TVP AISLADA TVP + TEP SCASEST ACV 13 días
- 13. Conclusiones Efectividad •Reversión del 88 al 98% de TTD o de Ecarina •Dabigatrán indetectable tras 1º infusión Reacciones adversas •No evidenciados problemas de seguridad en estudio ni en voluntarios sanos Estudio •Ausencia de grupo de control •25% pacientes TT normal •Poca n
- 14. GraciasGracias P
Hinweis der Redaktion
- Artículo públicado en el New England en Agosto de 2015
- El dabigatrán es uno de los nuevos anticoagulantes orales, que se administra en forma de su profármaco dabigatrán etexilato, comercializado desde 2008 como Pradaxa. Haciendo un breve recuerdo de la cascada de la coagulación, me iré directamente al punto donde este actúa: Aquí tenemos la trombina, punto final de la misma. Ésta permite la escisión de fibrinógeno en moléculas de fibrina; la cual, junto al factor XIII, forma la malla de fibrina que estabiliza el tapón plaquetario ante un daño tisular. Volviendo al dabigatrán etexilato, indicar que para su correcta absorción se precisa de un medio ácido (aportado por un núcleo de ácido tartárico – del cual hablaremos posteriormente dada su importancia a nivel clínico-). Así, mediante una esterasa sérica se convierte en dabigatrán, que se une a la trombina e impide el mecanismo del paso de fibrinógeno a fibrina.
- - Hasta ahora con la warfarina teníamos un rango terapéutico estrecho, con una respuesta impredecible, por lo que era necesario un control mediante medición del INR. En el caso del Dabigatrán, al igual que con el resto de nuevos anticoagulantes orales, la monitorización no se hace necesaria (tampoco es posible…nos encontramos ante un nuevo problema?: tenemos el tiempo de ecarina). Además, la dosis respuesta con el dabigatrán es predecible, con una necesidad de ajuste posológico en casos de insuficiencia renal - Otro de los problemas de la Warfarina es que tiene un lento comienzo de acción, precisando de un inicio con heparinas hasta lograr que su efecto se cumpla. Aquí también traen mejoras los nuevos anticoagulantes orales, ya que tienen un rápido inicio, así como una desaparición más precoz de sus efectos (lo que tiene como contrapartida que si nos ovlidamos de una toma, los efectos son peores) En el estudio RE-LY se objetivó el Dabigatrán 100 mg/12 horas como de no inferioridad con respecto a la Warfarina en cuanto a reducción del riesgo trombótico y con una disminución del riesgo hemorrágico absoluto, siendo del 6% la incidencia de hemorragia intracraneal frente al 12% en caso de la warfarina. Sin embargo se vio una incidencia aumentada en cuanto al riesgo de hemorragias digestivas (algo que podría tener relación con el núcleo de ácido tartárico del que hablamos previamente), aunque esto no se vio ‘’en la vida real’’, lo que puede significar que el resultado del estudio fuese debido al ‘’efecto llamada’’ provocado por la novedad del fármaco y la intención de publicar cualquier efecto adverso, ya que está claro que no se va a publicar un caso de hemorragia digestiva producida por warfarina Finalmente, nos encontramos con el mayor punto débil de los nuevos anticoagulantes orales, la falta de antídoto. En pacientes tratados con Warfarina, ante una hemorragia mayor, disponemos de la vit.K o factor protombínico, que tienen un lento comienzo de acción. En caso de una hemorragia con dabigatrán, la solución es suspender la siguiente toma en caso de hemorragias menores, y lavado gástrico con carbón activado si la ingesta ha sido < 2 horas en caso de hemorragias mayores…. Hasta ahora
- Idarucizumab: Es un fragmento de un anticuerpo monoclonal que se une al dabigatrán con una afinidad 350 veces mayor que la de éste con la trombina También se une al dabigatrán unido a trombina Su uso evidenció una reversión completa e inmediata de los efectos anticoagulantes del dabigatrán En jóvenes sanos Pacientes de 65 a 80 años Pacientes de 45 a 80 años con afección renal Ante estos resultados, se vio la necesidad de realizar un estudio que examinase la eficacia y la seguridad de este antídoto en condiciones en las que fuese necesario, así fueron En un grupo: pacientes que presentasen sangrado incontrolable En el otro grupo: pacientes que requiriesen cirugía no demorable que requiriese correcta hemostasia
- Se tomaron muestras tras la primera infusión de idarucizumab, 10, 30 minutos 2, 4, 12 y 24 horas tras la segunda infusión y se midieron el tiempo de trombina diluido y el tiempo de ecarina. Están altamente relacionados con la cantidad de dabigatrán libre Primary end point: Porcentaje máximo de reversión de los efectos anticoagulantes de dabigatrán en cualquier momento desde la infusión del primer idarucizumab a las 4 h de la segunda infusión medido con el tiempo de trombina diluido o el tiempo de ecarina en un laboratorio central (son los que más se relacionan con cantidades de dabigatrán libre) percentage reversal = (predose test result [in seconds] – minimum postdose test result [in seconds]) / (predose test result [in seconds] – upper limit of the normal range [in seconds]) × 100. Secondary end point: Normalización completa del tiempo de trombina diluido o de ecarina en las primeras 4horas y la reducción en la concentración de dabigatrán libre (medido por chromatography-tandem mass spectometry)
- El 90% recibían Dabigatrán para prevención de ictus por FA La mediana de edad fue 76.5 años La mediana de aclaramiento de creatinina fue 58ml/min 18 pacientes: hemorragia intracraneal 20: sangrado gastrointestinal La mediana de tiempo desde la última dosis de Dabigatrán fue de 15.4 horas De los 90 pacientes incluídos, solo se pudo determinar el porcentaje de reversión en cuanto al tiempo de trombina diluida en 68 de los pacientes En cuanto al tiempo de ecarina el porcentaje de reversión pudo ser determinado en 81 pacientes (ya que el resto de ellos presentaba un valor dentro de la normalidad: debido a un mayor aclaramiento de creatinina y un tiempo desde la última dosis también mayor)
- De los pacientes que pudieron ser estudiados, el tiempo de trombina diluido Se normalizó en el 98% de los pacientes del grupo A Y en 93% de los pacientes del grupo B En estos diagramas de cajas, la parte superior e inferior de los rectángulos representan el 75 y 25 percentil respectivamente. La línea horizontal de los rectángulos representa el percentil 50. Las líneas sobre los rectángulos representan respectivamente el percentil 90 y el 10
- En cuanto al tiempo de ecarina, su normalización se produjo en el 89% y 88% de los pacientes respectivamente La mediana de cese de sangrado fue de 11.4 horas (no se valoró en 13 pacientes, de los cuales 5 tuvieron hemorragia intracraneal, 4 sangrado gastrointestinal, 2 intramuscular, 1 pericárdico y otro retroperitoneal) - En el grupo B, idarucizumab evitó hemodiálisis en un paciente que ingirió una sobredosis masiva de dabigatrán - Dos de los pacientes del grupo B estaban demasiado inestables para la cirugía, por lo que no pudieron ser operados pese a reversión de su efecto - De los 36 pacientes restantes se refirió normalidad en hemostasis intraoperatoria en 33. En 2 de ellos la hemostasia estaba levemente afectada en 2, y moderadamente afectada en 1 de ellos
- - Como vemos en la gráfica, la concentración de Dabigatrán libre tras la primera infusión de idarucizumab fue mínima - Los nuevos aumentos en la concentración de Dabigatrán a las 12 (6 pacientes) y 24 horas (16 pacientes) se correspondieron con aumentos en los tiempos de coagulación y fueron debidos a la redistribución del dabigatrán presente en el espacio extravascular al intravascular.
- En cuanto a la concentración de idarucizumab, se objetivó presente hasta pasadas las primeras 24 horas tras la infusión
- - En cuanto a la mortalidad, de los 18 éxitus, 10 fueron por causas cardiovasculares (5 sangrados fatales) La muerte en las primeras 96 horas tras el tratamiento, fue debida principalmente a la causa que conllevó la hospitalización ( shock séptico, hemorragia intracraneal, fracaso multiorgánico, colapso hemodinámico, fallo respiratorio y fallo cardíaco)
- Eventos adversos clasificados antes de 72 h y después (ninguno de estos pacientes estaba recibiendo terapia antitrombótica): TVP y TEP en un paciente dos días después TVP sóla, en un paciente 7 días después TVP, TEP y trombo en aurícula izquierda: en un paciente, 9 días después SCASEST en un paciente 13 días después ACV 26 días después en otro paciente
- Conclusión: Idarucizumab revirtió los efectos anticoagulantes de Dabigatrán en el 88 al 98% de los pacientes de este estudio con tiempos de trombina diluida o de ecarina elevados a su ingreso De los 90 pacientes incluidos inicialmente, a los que se les administró idarucizumab, no se evidenciaron problemas de seguridad con su uso. Tampoco en los más de 200 pacientes sanos voluntarios a los que se administró en estudios previos. Solo uno de los pacientes presentó un evento trombótico en las primeras 72 horas y no había recibido anticoagulación El estudio carecía de grupo de control; entonces, cómo se sabe hasta qué punto idarucizumab modifica la evolución en estos pacientes?