Este documento describe los mecanismos de apoptosis. Explica que la apoptosis es un proceso bioquímico ordenado que conduce a la muerte celular. Describe las vías extrínseca e intrínseca de apoptosis, las cuales involucran a las caspasas y están reguladas por proteínas como Bcl-2 y IAP. También explica los cambios morfológicos que ocurren durante la apoptosis.
ACRÓNIMO DE PARÍS PARA SU OLIMPIADA 2024. Por JAVIER SOLIS NOYOLA
Apoptosis
1. APOPTOSIS
PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N
LUZ ADRIANA MORENO G.
IGNACIO SANTANDER P.
SANDRA ROJANO H.
RESIDENTES POSTGRADO ORTODONCIA
2. Apoptosis
conjunto de reacciones
bioquímicas que tienen
lugar en la célula y que
concluyen con su muerte
de una forma ordenada y
silenciosa.
3. Eliminación de estructuras
Involución fisiológica
dependiente de hormonas
Desaparición De LT autorreativos
en el timo
Control de sobreproducción de
células
4. Control de células defectuosa
Formación de células diferenciadas
especiales.
Homeostasis.
Estímulos nocivos leves(calor , fármacos)
que provocan daños irreparables del ADN
5. Cambios celulares
Disminución del tamaño celular.
Cambio en la membrana plasmática con
formación de Bebbling.
Disminución del tamaño del núcleo ,
aumento de la densidad de cromatina.
Fragmentación nuclear y formación de
cuerpos apoptoticos.
No induce respuesta inflamatoria.
6.
7. Necrosis
Proceso pasivo.
No requiere síntesis proteica.
Perdida de hemostasia.
Daño mitocondrial.
Ruptura de la membrana.
Lisis celular.
Liberación de su contenido
al medio extracelular.
Genera Rta inflamatoria.
9. Mecanismos de apoptosis
Señalización
Control e integración
Ejecución
Eliminación de células
muertas
10. Mecanismos de apoptosis
Señalización
- Desencadenada por distintas señales
como:
acontecimiento programado intrínseco
acción de agentes nocivos
ausencia de un factor de cto.
interacciones ligando receptor específicas.
11. Las señales
transmembranales
pueden activar o inhibir
la apoptosis
Los receptores de
membrana plasmática
comparten una secuencia
proteica de dominio de
muerte intracelular que al
oligomerizarse activa las
caspasas iniciadoras
12. Control e integración de señales
Por acción de proteínas especificas las cuales
activan o inhiben el proceso apoptotico
vías :
-Transmisión de señales apoptoticas por
proteinas adaptadoras específicas
-Regulación de permeabilidad mitocondrial por
flia Bcl-2
13.
14. Ejecución
Activación de procesos bioquímicos
secundarios a la síntesis y/o activación de
enzimas que generan los cambios
morfológicos .
Caspasas : la activación de estas enzimas , da
activación de otras proteasas y se inicia la
apoptosis.
15. Formación de enlaces entre proteínas a través
de la activación de la transglutaminasa que
convierte las proteínas solubles del citoplasma y
del citoesqueleto en una vaina condensada con
enlaces covalente que facilitan la formación de
cuerpos apoptoticos
Degradación de ADN por medio de
endonucleasas dependientes de Ca y Mg .
16. Eliminación
Eliminación de células muertas y de sus
fragmentos los cuales poseen moléculas
marcadoras, que facilitan su reconocimiento,
captación y eliminación por fagocitosis, sin
liberación de mediadores proinflamatorios.
17. VIAS DE SEÑALIZACION - APOPTOSIS
La maquinaria intracelular responsable
de la apoptosis se ha encontrado
similar en todos los animales. Esta
maquinaria depende de una familia de
proteasas que posee cisteína en su sitio
activo y cliva su proteína blanco en
ACIDO ASPARTICO específico
THE CELL.....
18. La causa inmediata de apoptosis en C. Elegans es la
activación de proteasa cisteina ced-3, la cual media la
oligomerización de la ced-4. El complejo ced-3/ced-4 es
regulado por el inhibidor ced-9 y el inductor egl-1.
19. CASPASAS
Son sintetizadas en la célula como
procaspasas el cual es un precursor
inactivo que será activado por clivaje en
Acido Aspartico por actividad de otras
caspasas.
Su actividad catalítica depende del residuo
cisteina dentro del sitio activo altamente
conservado QACRG
20. CASPASAS
Se han descrito 14 miembros de la familia de las
caspasas en mamiferos.
Caspasa 1, 4, 5, 11 y 12 involucradas en la
producción de pro-IL-1ß y pro-IL-18
Caspasa 3, 9, 8, y además Caspasa 2, 6, 7, y 10 se
ha reconocido juegan un importante papel en la
señalización apoptótica
Earnshaw, 1999.
22. CASPASAS
Son sintetizadas como zimogenos inactivos o
procaspasas que tienen en su N terminal un
prodominio seguido por una subunidad corta y
una larga que seran procesadas proteolíticamente
durante la maduracion.
Finalmente un heterotetrámero compuesto por 2
subunidades cortas y 2 largas conforman la
Caspasa activa.
23. La familia de las caspasas se halla dividida en dos
grupos:
Caspasas iniciadoras las cuales son activadas en
respuesta a la señal pro-apotótica inicial
(procaspasas 2,8,9 Y 10)
Caspasas Efectoras que son activadas
subsecuentemente para llevar a cabo el trabajo
(procaspasas 3,6 y 7)
25. Los precursores de las caspasas “procaspasas” ya
existen en todas las celulas
APOPTOSIS
Preparado y dispuesto a proseguir, y no
necesariamente requiere la síntesis de nuevas
proteinas.
26. DEATH RECEPTORS
La célula requiere de medios externos e internos
que regulen la activacion de las caspasas y la
maquinaria de muerte. Los receptores de muerte
de la seuperficie celular responden a estimulos
como ligandos de muerte, factor de crecimiento-
retraimiento o agentes quimioterapéuticos.
Los receptores de muerte pertenecen a la flia. de
receptores TNF, poseen un dominio extracelular
rico en cisteina que inicia la señalizacion
apoptotica dentro de la célula.
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed.section.194
27. Fas/ Fas Ligando
Proteínas de membrana que se expresan en los LT
activados.
La expresión de FasL soluble inhibe la citotoxicidad y
puede prevenir la muerte de las células sanas por T
citotóxico.
Las proteínas adaptadoras (FADD/MORT1 y RAIDD)
se unen a DD vía su propio DDs.
DED separado (FADD/MORT1) se une al
prodominio de la caspasa 8 (FLICE/MACH) y de tal
modo se une a Fas induciendo el complejo de
señalización (DISC) y de tal modo apoptosis.
28. SEÑALIZACION MEDIADA POR Fas
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004
30. SEÑAL MEDIADA POR TNF
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004
31. Existen dos vías principales para
permitir apoptosis:
Iniciación por factores extracelulares. Estos no
entran en la celula pero actuan sobre
“Receptores de muerte” sobre la superficie de la
celula.
Iniciación como respuesta de la celula a
influencias que tienen acceso al citoplasma como
toxinas, radicales libres, iones de calcio,
radiación UV y proteinas pro-apoptóticas de
huesped.
32. Las dos vías inducen la activación de las
caspasas iniciadoras por el mismo principio
Conducen los monomeros de procaspasa y
proteinas cofactor a formacion multimolecular
u oligomerica.
A traves de proteolisis las moleculas individuales
de procaspasas se activan unas a otras
completando así la activación total de estas
enzimas.
33. Existen dos vías según las cuales se lleva a cabo la
apoptosis:
VIA EXTRINSECA: caspasas iniciadoras son
liberadas y activadas en respuesta a la union de
los “receptores de muerte” de la superficie
celular.
VIA INTRINSECA: respuesta dada por señales
originadas intracelularmente.
37. La via intrínseca involucra procaspasa 9,
activada por eventos pro-apoptoticos
mitocondriales en el apoptosoma, tras la liberación
de citocromo c. La dimerización de la procaspasa
en Apaf 1 es la responsable de la activacion de la
caspasa 9 quienes activan proteolíticamente las
procaspasas efectoras 3,6 y 7 que median y
amplifican la señal de muerte y eventualmente la
ejecucion de muerte celular con las caracteristicas
morfológicas y bioquímicas observadas.
38. VIA EXTRINSECA TIPO I
Flia. TNFR, TNFR1,
RECEPTORES
DE MUERTE
Fas/CD95, DR4, DR5
Extracelular. Activacion
FADD-TRADD
DISC Citoplasmatica. Contienen
DED conduce a la captacion
procaspasa 8 por DICS lo
cual activa caspasa 8, y esta a
las efectoras MUERTE CELULAR.
39. VIA EXTRINSECA TIPO II
No es suficiente para llevar a cabo
la muerte celular.
SEÑAL
SEÑAL
CASCADA Señal amplificada por:
CASCADA
CASPASAS
CASPASAS
VIA APOPTOTOTICA DEPENDIENTE
DE LA MITOCONDRIA
Es enlazada a la cascada de las caspasas por Bcl2 (BID),
Translocacion a mitocondria en donde con Bax y Bak
(Bcl2) libera Citocromo C y este unido Apaf 1 dispara la
activacion de la procaspasa iniciadora 9, caspasa 9,
caspasas efectoras 3,6 y 7.
MUERTE CELULAR
41. MECANISMOS DE REGULACION
La activación de la apoptosis ocurre cuando una célula
encuentra una señal inductora de muerte la cual se une a
un receptor específico.
Las vias de señalización de apoptosis se encuentran
inactivas y se expresan como respuesta a este estímulo.
Por otra parte existen señales de supervivencia (factores
de crecimiento, hormonas, nutrientes) aumentan la
actividad de las moléculas reguladoras antiapoptóticas.
También se hallan factores proapoptóticos que contrarían
esas moléculas inhibitorias cuando el fallecimiento de una
célula es oportuno e imprescindible.
42. DOS VIAS DE LOS FACTORES DE
SUPERVIVENCIA SUPRESORES APOPTOSIS
43. PROTEINAS BCL 2 & IAP
REGULADORES DE APOPTOSIS
Intracelular - regula la activación de procaspasas.
Han sido descritas 30 grupos en mamíferos de
los cuales 1 grupo son Pro-supervivencia y el
otro grupo corresponde a las Pro-apoptóticas
Pro- Pro-
supervivencia apoptoticas
Bcl-XL, Bcl-w, A1, Mcl-1 Bax – Bax ,Bak, Bok
Dom. BH 1,2, 3 y 4 BH3 Bid, Bim, Bik,
Bad, Bmf, Hrk, Noxa
44. Bcl-2 o Bcl-Xl ,inhibe apoptosis, secuestra Bcl 2
proapoptotico, bloquea la liberacion de
citocromo C desde la mitocondria.
Los promotores de apoptosis:
Bad : se une e inactiva miembros inhibidores.
Bax y Bak: contribuyen a la permeabilizacion de
la membrana mitocondrial externa, estimulando
liberacion de citocromo C.
47. IAP (Inhibidor de Apoptosis)
Se unen a algunas procaspasas y previenen su
activacion y otras se unen directamente a las
caspasas evitando tambien su activacion.
Se han identificado 8 homologos humanos entre
ellas NAIP, c-IAP1, c-IAP2, XIAP.
Tiene un dominio BIR el cual interactua con las
caspasas y le da la mayor caracteristica anti-
apoptótica.
48. XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 inhiben directamente
caspasas-3, -7, y –9
XIAP BIR3 se une con la subunidad de
la caspasa 9, BIR2 interactua con caspasas 3 y 7
c-IAP1, c-IAP2, y XIAP tienen dominio RING
en C-terminal con actividad ubiquitina ligasa
Es importante en la regulación, la actividad de
IAP, ya que inhiben de manera directa la
activación de las caspasas, previniendo un local y
temporal fallecimiento inapropiado de algunas
celulas.
49. SMAC/ DIABLO
Proteina mitocondrial (segunda en su orden
despues de las caspasas- proapoptotica)liberadas
del espacio intermembranal de la mitocondria
durante los eventos apoptoticos y contrarresta el
efecto inhibitorio de IAPs.
Se une a Xiap y desplaza a las caspasas
permitiendo su activacion:
Produce activacion proteolitica de Procaspasa3
Promueve actividad enzimatica de Caspasa3
madura
Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 8 (2000); doi:10.1038/35036027
52. TRANSTORNOS ASOCIADOS CON LA
APOPTOSIS
APOPTOSIS DISREGULADA
DISMINUCION DE LA APOPTOSIS
AUMENTO DE LA APOPTOSIS
53. INHIBICION DE LA
APOPTOSIS
Cancer por mutaciones el el gen
P53(Carcinomas)- Tumores (Hormonas)
Carcinomas de mama.
Transtornos antoinmunitarios, Linfocitos
autorreactivos.
54. AUMENTO DE APOPTOSIS
Enfermedades neurodegenerativas: Atrofia m.
espinal(p. neuronal). Enf de Alzheimer.
Depleción linfocitaria inducida por virus-SIDA.
55. Cancer
Gen P53. Alterado en 50%.
Pulmon colon y mama.
P53 –gen para G1.o Apoptosis.
Guardian del genoma
57. Cancer
Gen P73 .
Genes BCRA-1 y BCRA-2.
Leucemias a. infantiles-c.colon.
Gen MDM2
Cigarrillo – Benzo(a)pireno
58. Transtornos autoinmunitarios
Eliminación
temprana de cel
inmunes. Timo.
Sistema Fas – FasL.
(Mutación) Lupus
eritematoso
No selección
negativa de células T
autorreactivas-
periferia.G Fas
mutado.
64. Sida
1000 a 2000 millones de cel TCD4+ .
Unión de Gp120 a CD4.
Activación de apoptosis.
65.
66. The role of apoptosis in oral disease:
Mechanisms; aberrations in neoplastic,
autoimmune,infectious,hematologic,and
developmental diseases ;and therapeutic
opportunities
Oral surgery ,Oral medicine , Oral pathology
Nikolaos NiKitakis
2004
67. Mecanismo fisiológico para control de la
función normal y desarrollo de organismos
multicelulares.
Homeóstasis : tener un equilibrio entre
proliferación y muerte celular
Las patologías son causadas por el aumento o
disminución de la apoptosis.
68. Enfermedades asociadas con
deficiencia de apoptosis
Neoplasias:
# celular
Genera mutaciones y alteraciones que impiden
apoptosis fisiológica.
Afecta gen P 53, oncogen bcl-2 y otros
miembros de esta flia.
70. Cáncer oral
Carcinoma escamo celular :
Acumulación progresiva de alteraciones
genéticas
Mutación gen p-53,
de Fas.
Fas-l.
estos contribuyen a que la célula cancerigena
sobreviva como evasión a rta. inmune
71. Bcl-2,bcl-xl, bax alterados
La acumulación del daño genético genera daño
en la regulación de la proliferación celular ,
crecimiento incontrolado , mutaciones
adicionales y progresión de la enfermedad.
72. Enfermedad Autoinmune
Proliferación de cel. del S. Inmune que reconocen y
atacan sus propios antigenos
Mutaciones:
Afectan Fas-fas ligando
Cav. Oral : Lupus
Aumento P53 y P21
Cav. Oral :S. Sjogren
Liquen Plano y desorden mucocutáneo se da por
alteración Fas- Fasl – P53
73. Infecciones virales
Apoptosis es un mecanismo de defensa contra las
infecciones virales para evitar la diseminación
Los virus : inactivación p 53
inhibición de las caspasas
alteración de los receptores de la muerte.
74. Virus Epstein barr implicado en carcinoma
nasofaringeo tiene proteínas similares en
estructura y función al factor antiapoptotico
Bcl-2 .
Virus de papiloma humano promueve la
degradación de p 53 por eso resistencia a la
apoptosis en cáncer oral.
75. Enfermedades asociadas con
exceso de apoptosis
SIDA
Las células infectadas con HIV producen agentes
antiapoptoticos , que bloquean el
reconocimiento de estas por los LT e inducen a
la apoptosis de los LT, por eso deficiencia del
sistema inmune.
76. Enfermedades Neurodegenerativas
Alzheimer
Parkinson
Atrofia muscular espinal
Hay pérdida gradual de las neuronas por
aumento de apoptosis
77. Apoptosis – crecimiento
craneofacial
Importante durante el cto y dllo en forma,
función e integridad estructural de tejidos y
órganos.
Teratogenicidad durante el embarazo generan
displasias que se correlacionan con el aumento
apoptosis.
78. Apoptosis es un factor que interviene en la
fusión de los diferentes procesos ,alteración de
esta puede generar LPH.
Relación directa con síndromes
Aumento apoptosis...
Disostosis Mandibulofacial
Craneosinostocis
79. Dx,Pronostico y aplicaciones
terapéuticas
Mecanismos moleculares de apoptosis y su
correlación con la enfermedad generan
optimismo para los propósitos del tto.
Nuevas investigaciones sobre las alteraciones
apoptoticas ayudan al pronostico y tto.de estas
enfermedades.
80. Análisis de las alteraciones de los mediadores
apoptoticos pueden ayudar a determinar el
pronostico .
Se espera descubrir una droga que intervenga
en la cascada para así inhibir o activar la
apoptosis.
81. Detección de
anormalidades
apoptoticas antes que
llegue a ser detectable a
nivel clínico o
histológico , ayudaría al
Dx. temprano.
82. Terapia Génica
Restaurar la expresión y
función de los genes
proapoptoticos y
antiapoptoticos
mutados .
Introducción de p 53 en
Carcinoma escamo
celular de cabeza y cuello
da sustancial supresión
del tumor.