GENI I ANTIGENI TKIVNE PODUDARNOSTI

1. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 1
GENI I ANTIGENI TKIVNE
PODUDARNOSTI
Prof. dr. Milan Taradi
Katedra za fiziogiju
Medicinski fakultet Zagreb

2. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 2
TKIVNI ANTIGENI
 Prema specifičnosti
 Antigeni specifični za vrstu
• ksenoantigeni se razlikuju od vrste do vrste
 Antigeni specifični za jedinku
• aloantigeni, mnogo alelnih oblika
 Antigeni specifični za organ (tkivni u užem smislu)
• specifični za skupinu stanica ili za tkivo
 (Tumor specifični antigeni)
• pojavljuju se u u stanicama koje su maligno transformirane, TSA
 Prema jakosti transplantacijske reakcije
 Slabi antigeni tkivne podudarnosti (puno različitih, gotovo na
svakom kromosomu)
 Jaki (glavni) antigeni tkivne podudarnosti (MHC, H-2 u miša,
HLA u čovjeka)

3. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 3
MIŠJI MHC (H-2)
 Slično je organiziran kao ljudski HLA, osim :
 2 gena koji kodiraju molekule skupine II
 nema alternativnog lanca skupine II beta
 jedan gen skupine I je relociran u usporedbi s ljudskim MHC

4. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 4
HLA nekoć
 Nekoć su se antigeni (i geni ) HLA dijelili na one koji
se mogu dokazati serumima (iz višerotkinja,
politransfundiranih, iz bolesnika s transplantatima) i
one koji se mogu dokazati limfocitima u reakciji
pomiješanih limfocita (MLR).

5. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 5
GENI GLAVNOG KOMPLEKSA TKIVNE
PODUDARNOSTI U ČOVJEKA (HLA)
 Smještaj na kratkom kraku 6. kromosoma
 sastoji se od više od 100 gena
 zauzima 4 centimorgana
 4 x 106 parova baza
 Članovi
 skupina I : 3 vrste MHC molekula: HLA-A, HLA-B, HLA-C
 skupina II : 3 vrste MHC molekula: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
 skupina III : komponennte komplementa, faktor B, citokini

6. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 6
GENI HLA I H-2

7. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 7
GENI HLA

8. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 8
GENI GLAVNOG KOMPLEKSA TKIVNE
PODUDARNOSTI U ČOVJEKA (HLA)
b 1,2 a 1,2
DP
b 1,2 a 1,2
DQ
b 1,2,3 a
DR
SKUPINA II
Bf,C2 C4A,B
Ss-Slp
SKUPINA III
B
B
C
C
A
A
SKUPINA I
MHC U ČOVJEKA
6. kromosom

9. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 9
ANTIGENI MHC SKUPINE I
 Shematski prikaz molekule MHC I koja se
sastoji od 2 nekovalentno vezana,
polipeptidna lanca:
 1. alfa lanac ima 40 kD i sastoji se od
• alfa1 (prepoznavanje)
• alfa 2 (prepoznavanje)
• alfa 3 (veže CD8 s limfocita T)
• transmembranski dio (ukotvljuje)
• citoplazmatski dio (prijenos signala)
 2. beta2 mikroglobulin (12 kDa)
 Alfa lanac je jako polimorfni, dok beta2
mikroglobulin nije polimorfni u ljudi
 U pukotinu je uložen tuđi antigen koji se
predočije citotoksičnim (CD8) limfocitima T.

10. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 10
SHEMATSKI PRIKAZ MHC I

11. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 11
ANTIGENI MHC SKUPINE II
 Shematski prikaz molekule MHC II koja se
sastoji od 2 slična, nekovalentno vezana,
polimorfna, polipeptidna lanca:
 alfa lanac ima 34 kD i sastoji se od:
• alfa1 (90 ak, prepoznavanje)
• alfa 2 (sličan Ig)
• transmembranski dio (ukotvljuje mlekulu))
• citoplazmatski dio (prijenos signala)
 beta lanac ima 29 kD i sastoji se od:
• beta 1 (90 ak, prepoznavanje)
• beta 2 (sličan Ig, veže CD4)
• transmembranski dio (ukotvljuje)
• citoplazmatski dio (prijenos signala)
 U pukotinu je uložen tuđi antigen koji se
predočuje pomagačkim (CD4) limfocitima T.

12. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 12
SHEMATSKI PRIKAZ MHC II

13. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 13
VARIJABILNOST ANTIGENA MHC
 MHC I se sastoji od a-lanca i b2-mikroglobulina. a1 i a2 su vrlo
varijabilni za razliku od a3.
 MHC II se sastoji od lanca a i b. a1 i b1 su vrlo varijabilni za razliku od
a2 i b2.

14. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 14
POLIMORFNI DIJELOVI
LANCA HLA - A2
 Žutom i smeđom
bojom su prikazani
polimorfni odsječci
lanca HLA - A2 koji
oblikuju pukotinu u
koju sjeda antigenski
peptid.

15. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 15
POLIMORFIZAM GENA MHC
 Shematski prikaz polimorfizma gena HLA-DQ
 Prikazan je set mogućih alela za beta lanac (25) i za alfa lanac (16). U
kombinaciji parova “svaki sa svakim” nastaje oko 400 kombinacija.
 Vidi se da u jedne osobe mogu biti po dva gena za lanac beta (po
jedan na svakom paru) i po dva za lanac alfa. To daje oko 800 mogućih
kombinacija.
aleli za lanac beta
aleli za lanac alfa
geni u jednoj
osobi u paru
kombinacija alfa -
beta

16. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 16
ALELI U SUSTAVU HLA GENA
 Shematski prikaz polimorfizma gena HLA
 Prikazan je broj poznatih alela u skupini I i skupini II.
 Vidi se enormni polimorfizam.

17. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 17
Usporedba MHC skupine I i MHC skupine II
 Rasprostranjenost po stanicama organizma
 MHC skupina I se nalazi gotovo na svim stanicama (nadzor koji provode limfociti T)
 MHC skupina II se nalazi na predočnim stanicama (prezentacija limfocitimaTH )
 Limfocitne populacije koje aktiviraju
 MHC skupina I i uz nju vezan antigen prepoznaju citotoksični limfociti
 MHC skupina II i uz nju vezan antigen prepoznaju pomagački limfociti TH
 Vezanje adhezijskih molekula CD8 i CD4
 MHC skupina I se veže uz CD8 koji izražavaju citotoksični limfociti
 MHC skupina II se veže uz CD4 na pomagačkim limfocitima TH
 Građa molekule od alfa-beta heterodimera
 MHC skupina I i konzervirani beta2 mikroglobulin izvan MHC
 MHC skupina II ima i alfa i beta lanac iz MHC koje se skupljaju u “dimer dimera”
 Homologni i heterologni alfa-beta dimera u heterozigota
 MHC skupina I ima samo alfa lanac očev ili majčin dok je beta2 mikroglobulin jednak
 MHC skupina II ima i alfa i beta lanac očev ili majčin, pa su sve kombinacije moguće
 Veličina pukotine u koju sjeda peptid
 MHC skupina I veže manji antigenski peptid (9 - 11 aminokiselina)
 MHC skupina II veže veći antigenski peptid (10 - 20 aminokiselina)
 Razgradnja antigena i porijeklo kompleksa MHC-peptid
 MHC skupina I veže peptid iz ednogeno razgrađenih vlastitih bjelančevina
 MHC skupina II veže peptid iz egzogeno uzetih bjelančevina od predočnih stanica

18. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 18
ANTIGEN MHC SKUPINE I
I PEPTID U PUKOTINI
 U ovom shematskom trodimenzionalnom prikazu:
 zelenom je bojom prikazan antigenski peptid (dio virusa
Sendai) koji je vezan u pukotini s antigenima MHC skupine I,
 crveno su prikazani dijelovi alfa- heliksa,
 smeđe je 8 antiparalelno poredanih beta nabora ,
 plavo su zavoji lanca.

19. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 19
PEPTIDI VEZANI ZA
MOLEKULE SKUPINE I i II
 Vidi se da je u slučaju MHC skupine I peptid
manji i da se nalazi unutar pukotine, dok
krajevi većeg peptida strše iz pukotine na MHC
skupini II.

20. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 20
SVOJSTVA MHC PRI VEZANJU ANTIGENA
 Zagonetka:
 Molekule MHC, kao i protutijela ili receptori limfocita T mogu
vezati najrazličitije antigene. Međutim kako molekule MHC to
mogu iako nemaju idiotipsku varijabilnost ?
 U jednom organizmu je prisutan mali broj različitih MHC, pa kako
se ipak svi antigeni mogu dobro vezati, da bi aktivirali TH i TC.
 Objašnjenje:
 Molekule MHC vežu samo male fleksibilne peptide dobivene iz
antigena (samo oko deset aminikiselina)
 Vezna pukotina na MHS ima i sama strukturnu fleksibilnost
 Precizno pristajanje pukotine i peptida nije neophodno jer
molekule vode popune praznine uz pomoć vodikovih veza

21. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 21
ANTIGENSKI RECEPTOR LIMFOCITA T I
IMUNOGLOBULINI U VEZANJU ANTIGENA
 I antigenski receptor limfocita T (TCR) i
antigenski receptor limfocita B ( površinski Ig)
imaju veliku idiotipsku varijabilnost u veznom
dijelu (varijabilne domene).

22. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 22
ULOGA MHC U PREPOZNAVANJU
TUĐEG ANTIGENA
 Pomagački ili citotoksični limfociti T prepoznaju
prerađeni tuđi antigen i vlastite antgene MHC skupine
na površini stanica (MHC restrikcija u prepoznavanju).

23. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 23
PREPOZNAVANJE
KOMPLEKSA MHC-ANTIGEN
 Shematska struktura
trimolekulskog
kompleksa:
 receptora TRC
 molekule MHC II i
 antigenskog peptida

24. tkivni antigeni
interaktivna imunologija Taradi 24
NASLJAĐIVANJE GENA HLA
 Nasljeđivanje jednog kromosoma od majke i jednog od
oca. Sva su braća poluidentična roditeljima.