1. Fármacos
Inmunosupresores en el
Trasplante Renal
Dr. Michael R. Fonseca
H. Pablo Tobón Uribe

2. Generalidades:
Poseen tres efectos:
-Terapéutico: Supresión del rechazo
-Tóxico inmune: Cáncer e Infecciones
-Tóxico no-inmune: Agente específico

3. Clasificación de los Inmunosupresores
 Glucocorticoides
 Fármacos de pequeña mólecula:
 Fármacos que se unen a las Inmunofilinas:
 Inhibidores de la calcineurina:
 Ciclosporina
 Tacrolimus
 Inhibidores mtor -rapamicina: Sirolimus, Everolimus.
 Inhibidores de la sintesis de nucleótidos:
 Micofenolato mofetil.
 Ácido Micofenolico con cubierta entérica.
 Leflunomida.
 Antimetabolitos: Azatioprina

4. Clasificación de los Inmunosupresores
 Farmacos proteicos:
 Anticuerpos depletantes:
 Ac. Policlonales: Globulinas anti-timocito
 Ac monoclonales de ratón anti-CD3: Muronab-CD3
 Ac. Monoclonales humanos anti-CD52: Alemtuzumab
 Ac. Monoclonales depleccionantes celulas-B antiCD20: Rituximab.
 Ac. no-depleccionantes y proteínas de fusión:
 Ac monoclonales anti-CD25: Daclizumab, Basiliximab
 Proteinas de fusion: CTLA-4-Ig.
 Inmunoglobulinas intravenosas

7. Activacion de Linfocitos T
Antes… recordemos.

8. Receptor celulas T
 Cada celula T tiene aprox 30,000 moleculas
receptores de antigeno identicos.
 Cada receptor consiste en dos cadenas
polipeptidicos
 Son las cadenas alfa y beta unidos por enlace
disulfuro.
 TCR reconoce a un ligando compuesto -
peptido (antigeno) + molecula de MHC

9. Receptor Celulas T
 Tiene un dominio variable V, un dominio constante C, un region
 Las cadenas α y β están asociadas sobre la membrana celular con
un grupo de moleculas sin variabilidad morfologica denominado
en conjunto CD3.
 Ese complejo de membrana TCR:CD3 es requerida para la
estable interaccion de las celulas T con celulas presentadores de
antigenos y son responsables de gran parte de la comunicación
intracelular mediado por el TCR.
 El complejo CD3 está compuesto por tres monomeros
denominados γ, δ y ε.

10. Coreceptores CD4 CD8
 Celulas T caen en dos clases principales con
funciones efectores distintas según proteinas de
superficie celular CD4 y CD8.
 CD4 molecula de 1 cadena compuesto de 4
dominios semejante a inmunoglobulina y se une
a un sitio en el dominio β2 de la molecula MHC
clase II.

11. Coreceptores CD4 CD8
 CD8 es un heterodimero α:β o homodimero α:α
que se une al dominio α3 de la molecula MHC
clase I.
 La union de la molecula MHC a CD4 o CD8
son requisitos para tener una respuesta
inmunologica efectiva.
 Se llaman CORECEPTORES.

14. Señal 1
 El heterodimero TCR α:β reconoce y se une a su
ligando MHC : peptido.
 NO puede señalar a la celula que se ha unido a este
ligando.
 En el complejo receptor funcional, el heterodimero
α:βesta asociado a un complejo de 4 cadenas: 2 ε, unδ y
unγ.
 El receptor de superficie celular tambien esta asociado
a un homodimero de cadenas ζ.
 Este complejo se llama CD3 es el encargado de iniciar
la señalizacion a la celula.

15. Complejo TCR : MHC -peptido

16. Señal 1
 Se activa la proteina quinasa Lck (asociado a
CD4 o CD8).
 Lck activada fosforila los residuos de tirosina en
la molecula CD3 que sirve para anclar proteina
tirosina quinasa ZAP-70.
 ZAP-70 fosforila otros sustratos que conlleve a
la activacion de fosfolipasa C (PLC-γ) y la via
Ras – MAP quinasa.

17. Señal 1

18. Señal 1

19. Señal 1
 PLC-γ desdobla PIP2 produciendo DAG y IP3.
 DAG activa PKC activando la via NF-ϰB.
 IP3 actúa en el retículo endoplasmatico
liberando calcio intracelular.
 Calcio activa Calcineurina.

20. Señal 1

21. Señal 1
 Calcineurina defosforila NF-AT (factor de
trascripcion).
 NF-AT, NF-ϰB y AP-1 permite trascripción de
genes para IL-2 , otros citoquinas y la subunidad
de IL-2 de alta afinidad CD25.
 Esto conlleva a proliferacion celular y
diferenciacion del mismo.

22. Señal 1

23. Señal 2
 La coestimulacion consiste en el reconocimiento
de ciertas proteínas asociadas a las moléculas del
MHC denominadas justamente
“Coestimuladores”.
 Esta interaccion genera una cascada de
señalizacion intracelular, que lleva a la expresión
de ciertos genes codificadores de proteínas de
membrana las cuales son receptores para
citoquinas.

24. Señal 2
 Mecanismo prevenir activacion de celulas T
autoreactivas.
 Este mecanismo prepara a los linfocitos T para
recibir a su segunda coestimulación, las
citoquinas (3er señal).
 La citoquina más importante en la etapa de
expansión clonal es la IL-2, esta es producida
por los linfocitos T helper, ya sea para estimular
a los CD8+ o a si mismos.

25. Señal 2
 La molécula coestimuladora más relevante de la
segunda señal es B7.
 Se encuentra en la superficie de células
presentadoras de antígeno y se describen 2 tipos,
B7-1(CD80) y B7-2(CD86) ambas comparten un
ligando común en la célula T y que corresponde
a CD28.

26. Señal 2
 La coestimulación CD28-CD80/CD86 induce la
expresión del factor de crecimiento de células T,
(conocido también como IL-2) y expresion del
receptor de IL-2 (IL-2R).
 De esa forma se vera la produccion de mas IL-2
la cual de forma endocrina, paracrina o autocrina
induce la expansión clonal de linfocitos T.

28. Señal 2

29. Señal 2
 Otra molécula relacionada con CD28 es CTLA-
4(CD152), un receptor adicional para moléculas
B7.
 CTLA-4 se une con una avidez unas 20 veces
mayor que CD28 y suministra una señal
inhibitoria a la célula T activada.

31. Señal 2
 Así, la unión de CTLA-4 a moléculas B7 es
esencial para limitar la respuesta proliferativa de
células T.
 Por tanto, es un regulador negativo para la
activación de células T.

32. Señal 2

33. Señal 2

34. Señal 3
 Corresponde al microambiente de citoquinas al
momento de la activación del linfocito T CD4
vírgen.
 Así, las citoquinas IL-12, IFN-γ polarizan las
subpoblaciones Th0 hacia Th1.
 Por otro lado, la presencia de IL-4, polariza la
subpoblación Th0 hacia Th2

35. Señal 3

36. Señal 3

37. Inmunosuppresion
Teniendo en cuenta lo
mencionado…
…la respuesta del sistema inmune a
un aloinjerto sigue estos pasos y ahí
es donde se podra impactar con
farmacos inmunosupresores.

38. TERAPIA DE INDUCCION
 Terapia inmunosupresora administrada en el
periodo perioperatorio, cuando se produce la
presentacion antigenica del injerto al huesped, con
el proposito de conseguir un rapido bloqueo
inmunologico cuando hay mayor riesgo de rechazo
agudo.

39. Inducción
 ¿Quienes?
 Receptores de alto riesgo:
 Re-transplantes
 Pediatricos
 PRA > 50%
 Afroamericanos
 Isquemia prolongada
 Donantes marginales
 Pancreas

40. Conventional wisdom?
Hoy en dia?
…Todos?
En Colombia?
…Todos?

42. Estrategias
 Terapia Combinada
 Maximizar inmunosupresion
 Minimizar efectos adversos
 Flexibilidad para ajustes individualizado

43. Regímenes
 Inhibidores Calcineurina
 Ciclosporina
 Tacrolimus
 Adyuvanates
 Micofenolato - AZA
+  Rapamicina
 Esteroides
 Prednisona

44. Inducción
Depletores No depletores
Rechazo raro Rechazo
Calcineurinicos secuenciales Calcineurinicos iníciales
Efectos secundarios agudos No efectos secundarios
Infección y malignidad No complicaciones

45. Induction Immunosuppressive Therapy
in Kidney Transplantation 1996-2005
UNOS 2006 Report
Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM
2000-2005: 5075% Induction:
Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab
*Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM:
5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%.
Transplantation 78:136-141, 2004

47. Anticuerpos policlonales

48. ANTICUERPOS MONOCLONALES

49. ANTICUERPOS QUIMERICOS Y
HUMANIZADOS

50. NOMENCLATURA

52. AcS. POLICLONAL ANTILINFOCITO
 Animales Inmunizadas con Cél. linfoides derivadas del
timo humano.
 Globulina de conejo antitimocito humano.
 Admon.: 5-7 días: Inducción o Rechazo.
 Acs. Anti-Timocito:
- Eritrocitos, plaquetas, Cél. Dendríticas,

53. Acs. POLICLONAL ANTILINFOCITO
 Acs + epítopes LT: Linfocitopenia:
- Apoptosis.
- Citololisis.
- Fagocitosis.
 INMUNOSUPRESOR: LT y B más 24 h.
 Falta de especificidada: Infección y neoplasias.
 Efecto de 1 dosis: FNT alfa, INF gamma.
Sindrome liberacion citoquinas.
 Enfermedad del suero?? Rara.

54. Timoglobulina

55. Timoglobulina

56. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina
Anafilaxia
Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda
Tipo
asociada con la infusión
 Puede incluir constricción de vías aéreas,
Presentación taquicardia y/o hipotensión al momento de la
infusión
 Los pacientes con un antecedente de
hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de
Medidas conejo o con una enfermedad aguda no deben usar
preventivas Timoglobulina
 Premedicación con antihistamínicos, antipiréticos,
corticoesteroides

57. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
 La infusión debe suspenderse de inmediato
 Debe administrarse tratamiento de emergencia sin demora
Por ejemplo 0,3 a 0,5mL de epinefrina acuosa (dilución
1:1000) SC.
Manejo
 Otras medidas de resucitación según se indique
clínico
clínicamente
Esto incluye: oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos,
corticoesteroides, aminas presoras y manejo de la vía aérea
 NO se recomienda administrar de nuevo Timoglobulina a un
paciente con antecedente de anafilaxia a Timoglobulina

58. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
 Al igual que con todos los anticuerpos que
disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial de
Timoglobulina puede asociarse con una
liberación pasajera de citocinas (como TNFα
e IL-6 α) en el torrente sanguíneo periférico
 Como resultado de esta liberación de
citocinas, los pacientes pueden presentar una
reacción inflamatoria sistémica aguda,
comúnmente conocida como síndrome de
liberación de citocinas
Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S

59. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Tipo Reacción inflamatoria sistémica pasajera
Con mayor frecuencia caracterizada por fiebre,
escalofríos, exantema y náusea; sin embargo, se pueden
Presentación presentar casos severos de insuficiencia
cardiorrespiratoria grave. Se ha asociado con velocidades
de infusión rápidas. En casos raros puede ser fatal.
 Los pacientes con antecedente de hipersensibilidad o
anafilaxia a las proteínas de conejo o con una
enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina
 Se debe hacer todo lo posible por corregir o estabilizar
Medidas las condiciones médicas antes de iniciar el tratamiento
preventivas  Se recomienda la premedicación con antihistamínicos,
antipiréticos y corticoesteroides
 El cumplimiento estricto de la dosis recomendada y la
guía de infusión puede reducir la gravedad del síndrome
de liberación de citocinas

60. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
 La infusión puede interrumpirse, la velocidad de
infusión puede disminuirse en un 50%, o puede
usarse un mayor volumen de solución.
 Se pueden administrar corticoesteroides.
 Si se indica clínicamente, pueden requerirse
medidas de resucitación o apoyo adicional (como
epinefrina)
Manejo clínico
 Si los síntomas disminuyen, la velocidad de
infusión puede incrementarse a la velocidad previa,
en tanto los síntomas no vuelvan a aparecer
 Si una dosis subsecuente de Timoglobulina
exacerba también los signos y síntomas de SLC, a
pesar de seguir la guía anterior, el tratamiento debe
suspenderse permanentemente

61. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Prevención y manejo de eventos
adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)

62. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 La enfermedad del suero es una
reacción generalizada a un suero
extraño o a un medicamento y
provoca la precipitación de los
complejos de anticuerpos contra el
medicamento circulante en las
superficies endoteliales
 Esto provoca que se complemente
la activación, se generen localmente
factores quimiotácticos y una
respuesta inflamatoria
©Elsevier, Inc – Netterimages.com
Wener MH. UpToDate, 2008.

63. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se
presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante renal
tratados con anticuerpos policlonales1
 Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a 3,6%) en
estudios clínicos de Timoglobulina2,3
 Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia de
enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en
indicaciones hematológicas4,5 y no se administra
concomitantemente inmunosupresores
1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Data on file. Genzyme corporation.
4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40.
5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729.

64. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Reacción de hispersensibilidad tardía, generalizada que se
Tipo presenta de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento1-2
 Fiebre, mialgia/artralgia, malestar, urticaria y exantema,
linfadenopatía2
Presentación  Si no se trata, la enfermedad del suero puede provocar la
precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo e
insuficiencia renal3
 Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o
anafilaxia a proteínas de conejo o con una enfermedad viral
Medidas aguda no deben usar Timoglobulina
preventivas  Se desconoce la eficacia de la profilaxis con esteroides en
la prevención de la enfermedad del suero
1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539.
2Wener MH. UpToDate, 2008
3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243.

65. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 Los síntomas usualmente son autolimitados
 Los pacientes pueden responder al incremento de
dosis de esteroides1 o esteroides IV2
Manejo clínico
 Los pacientes con síntomas persistentes a pesar del
tratamiento con esteroides ha mostrado que
responden a la plasmaferesis3.
1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.

66. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Prevención y manejo de eventos
adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)

67. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Trastornos hematológicos
La administración de Timoglobulina puede provocar
leucopenia y/o trombocitopenia
Leucopenia y Trombocitopenia
Trastornos hematológicos que resultan de la
Tipo disminución de células sanguíneas que se presenta
durante o después del tratamiento
 <3000 de glóbulos blancos/mm3 (leucopenia)
Presentación
 <75.000 de plaquetas/mm3 (trombocitopenia)
Deben monitorearse diariamente el recuento de los
Medidas
glóbulos blancos y las plaquetas durante el
preventivas
tratamiento para evaluar el grado de depleción

68. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Trastornos hematológicos
Leucopenia y trombocitopenia
Si hay una caída en el recuento de glóbulos blancos o
plaquetas dentro de los siguientes parámetros, pueden ser
apropiados los ajustes a la dosis*
Número de
Número de
glóbulos
Manejo clínico plaquetas Dosis de Timoglobulina
blancos
(células/mm3)
(células/mm3)
> 3.000 > 75.000 Dosis completa
2.000 a 3.000 50.000 a 75.000 Reduzca la dosis a la mitad
Considere suspender el
< 2.000 < 50.000
tratamiento
*No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para indicaciones hematológicas

69. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Prevención y manejo de eventos
adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)

70. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
 El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en asociación
con otros inmunosupresores puede provocar
sobreinmunosupresión
 Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen:
 Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios)
 Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus)
 Sepsis
 Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) u otros cánceres
 Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y profilaxis
antinfecciosa apropiada

71. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión
PEDIÁTRICA
Infecciones no virales
Tipo Bacteriana
Medidas Profilaxis antibiótica de acuerdo con las normas
preventivas institucionales
Tipo Micótica
Medidas Profilaxis antimicótica de acuerdo con las normas
preventivas institucionales
Tipo Pneumocystis jirovecii
Medidas Profilaxis para la neumonía de acuerdo con las normas
preventivas institucionales

72. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus (CMV)
 El citomegalovirus es una infección viral común en los órganos
sólidos y en los receptores de trasplante de órganos sólidos y de
médula ósea y es una causa importante de la morbilidad y la
mortalidad durante los primeros seis meses después del trasplante
 La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus en
los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina puede verse
influida por diversos factores, como son:
 El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor)
 Tipo de órgano trasplantado
 Inmunosupresión concomitante
Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51

73. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión
PEDIÁTRICA
CMV
Infección viral o reactivación que se presenta
Tipo principalmente en los primeros 3 meses después del
trasplante
 El citomegalovirus después del trasplante se puede
presentar en una diversidad de formas:
• Infección asintomática por citomegalovirus
(antigenemia/viremia positiva)
Presentación • Infección sintomática por citomegalovirus
(antigenemia/viremia positiva con uno o más síntomas:
fiebre, sudoración nocturna, fatiga, mialgia, náusea, dolor
abdominal y diarrea)
• Enfermedad por citomegalovirus que invade tejidos
(antigenemia/viremia positiva con afectación de tejido)
Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.

74. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
Las directrices establecidas por la Sociedad
Norteamericana de Trasplante recomienda la profilaxis
Medidas antiviral para todos los pacientes que reciben
preventivas tratamiento inmunosupresor1.
por ej., ganciclovir o valganciclovir durante 3 meses
Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con Timoglobulina han
mostrado una menor incidencia de citomegalovirus cuando se toman medidas profilácticas
(3,7% a 13%)2,3 comparado con estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%) 4-6
1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798.
3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136.
4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844.
5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089.
6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48.

75. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
Se desconoce la duración óptima de Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus
3

la profilaxis para minimizar la 20
< 3 meses
P=0,009
% de pacientes con antigenemia por citomegalovirus
infección por citomegalovirus 18
> 3 meses
posterior al trasplante 16
14 P=0,04
 Datos recientes sugieren que el 12
tratamiento con ganciclovir o 10
valganciclovir durante por lo menos 8
100 días puede ser más efectivo que 6
la profilaxis de menor duración2-4 4
2
0
a 6 meses a 12 meses
1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148.
3Taber DJ, et al. Transpl Infect Dis. 2004;6(3):101.
4Keven K, et al. Transplant Proc. 2004;36:3107-12

76. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
 El tratamiento de la infección/enfermedad por
citomegalovirus puede incluir:
Manejo clínico • Valganciclovir
• Ganciclovir
• Inmunoglobulina contra citomegalovirus
Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51

77. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (PTLD)
 PTLD se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal dentro del
primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los primeros 3 años 1
PTLD describe las complicaciones de infecciones por
Tipo oportunistas que pueden surgir después del trasplante,
normalmente implican el virus de Epstein-Barr (EBV)2
PTLD se caracteriza por un incremento anormal en los
linfocitos del paciente y puede incluir una serie de trastornos,
Presentación desde proliferación de linfocitos B policlonales benigna (por
ejemplo mononucleosis) a un linfoma monoclonal
relativamente maligno3
1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253.
3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429.

78. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión
PEDIÁTRICA
PTLD y EBV
 Identificación de pacientes de mayor riesgo para PTLD basado
en el estatus sérico EBV (principalmente la infección por EBV
Medidas provoca mayor riesgo) a una observación atenta de signos de
preventivas PTLD precoz
 Tanto la profilaxis con aciclovir como con ganciclovir puede
reducir la incidencia de PTLD
 El tratamiento de PTLD ha variado durante los últimos 20 años
e incluye las siguientes intervenciones:
•Reducción/suspensión de la inmunosupresión
Manejo clínico •Tratamiento antiviral (aciclovir, ganciclovir)
•Quimioterapia/radioterapia
•Cirugía
•Tratamiento de anticuerpos monoclonales antilinfocitos B
•Inmunomodulación/inmunoterapia
Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429.

79. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
PTLD y EBV
Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el riesgo de
TLPT han mostrado resultados discordantes
Análisis de registro Timoglobulina y riesgo de PTLD Hallazgos adicionales
Timoglobulina NO se asoció con GATs, cuando se analizaron juntas,
Caillard et al, 2005 un incremento en el riesgo de incrementaron el riesgo de PTLD
PTLD (AHR 1,55, p=0,001)
Los anticuerpos que disminuyen ICN se asociaron con un incremento
los linfocitos T NO se asociaron sustancial en el riesgo de PTLD
Faull et al, 2005
con un incremento en el riesgo de
PTLD (HR 3,2, p<0,001)
La supervivencia del injerto a 3 años
Timoglobulina se asoció con una
fue significativamente mejor con
incidencia a 3 años de PTLD del
Opelz et al, 2006 Timoglobulina comparada con la no
1,0% comparada con el 0,4% sin
inducción (RR de pérdida de injerto
inducción (p=0,002)
0,74, p<0,001)
AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria, GAT, globulina anti
timocítica
Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
1

80. Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunodepresión
PTLD y EBV
Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante renal con
seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy bajos de PTLD (0-
1,0%)
Estudios clínicos Dosis de Timoglobulina Profilaxis viral Seguimiento n TLPT
Aciclovir/ganciclovir
Birkeland et al, 2001 1,25 mg/kg x 10 días 4 años 100 0%
3 meses
Aciclovir/ganciclovir
Hardinger et al, 2004 1,5 mg/kg x hasta 7 días 5 años 48 0%
3-6 meses
Ganciclovir/valganciclovir
Matas et al, 2005 1,25-1,5 mg/kg x 5 días 5 años 589 1.0%
3 meses
Al Najjar et al, 2006 No se reportó No reportado 5 años 50 0%
Ganciclovir/valganciclovir
Hastings et al, 2006 1,5 mg/kg x 5-7 días 5 años 33 0%
3 meses

81. Conclusiones
 Timoglobulina es un inmunosupresor con
aplicaciones clínicamente demostradas en el
trasplante de órganos sólidos, trasplante de médula
ósea y trastornos hematológicos
 Al igual que con cualquier medicamento que altera
la respuesta inmunológica del paciente, existe un
potencial para eventos adversos con Timoglobulina

82. Conclusiones
 A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos usado
los médicos durante un cuarto de siglo debido a su
capacidad de modular efectivamente el sistema
inmunológico para mejorar los resultados del paciente;
cuando se usa, se deben tomar todas las precauciones
para asegurar los mejores desenlaces posibles.
 Los médicos debemos considerar con cuidado los
beneficios de Timoglobulina contra el riesgo inherente
con tratamiento inmunosupresor.

83. Anticuerpo Monoclonal Murino Anti-
CD3 (OKT3)
proliferación celular, producción
de citoquinas, citolisis, etc. (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH.
Cellular and molecular immunology. 2007).

84. Anticuerpo Humanizado MURINO
Anti-CD3 (OKT-3)

85. Anticuerpo Monoclonal Murino Anti-CD3
(OKT3 – IgG2 a)
 Opsonización Cel. T: Remoción hígado- bazo.
 Inicialmente puede activar la Cel. T (IL2,INF gamma,
IL6, FNT alfa: (Sx citoquinas). Edema pulmonar
 Lo llevo a disminuir su uso.
 30-50% Acs. VS OKT3. Limite su reuso.
.

88. Antagonistas de interleukina-2

89. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD25

91. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD25
 Daclizumab (Humanizado).
 Basiliximab (Quimérico).
 Agentes Inductores.
 No sirven para el rechazo establecido.
 Satura el receptor IL-2 120 días (Daclizumab)
 Satura el receptor IL-2 25-30 días (Basiliximab)
 Saturación sanguínea No predice rechazo.

93. EVIDENCIA

94. EVIDENCIA

95. EVIDENCIA

99. Alemtuzumab

100. Anticuerpo Humanizado Monoclonal
Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)

101. Anticuerpo Humanizado Monoclonal
Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)
 Ac. Monoclonales humanos contra la proteína membrana
CD52.
 Provoca lisis y depleción de células T y B (CENTRAL Y
PERFIFERICA), monocitos, macrofagos y células NK.
 Toxicidad: SDRA. liberación-citoquinas, neutropenia, anemia,
pancitopenia idiosincrásica, enfermedad tiroidea.
 LLC DE CEL.B

104. EVIDENCIA

108. Corticoides
Bueno bonito barato??

112. ACCIONES GENOMICAS DE LOS
GLUCORTICOIDES

113. EFECTOS GENOMICOS Y NO
GENOMICOS

114. EFECTOS SOBRE LAS CELULAS DE LA
RTA INMUNE

115. ESTIMACION DE LA DOSIS

116. EVENTOS ADVERSOS

118.  Ciclosporina:
 Inhibidor del complejo calcineurina- fosfatasa y de la
activación de células-T
 Toxicidad: nefrotóxica, HTA, neurotóxica, Sdre. Hemolítico-
Urémico, hiperplasia gingival, Diabetes post-trasplante,
hirsutismo.

119. CICLOSPORINA

120. MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTI-
CALCINEURINICOS

122. INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

123. FARMACOCINETICA
AB ELIMINACION

124. Medicion de los Niveles de
Ciclosporina
 Se une preferentemente a las lipoproteinas.
 Puede ser medida en sangre completa.
 Cromatografía Líquida de Alto rendimiento.
 Radioinmunoensayo Monoclonal.
 Inmunoensayo fluorescente Monoclonal y
Policlonal.
 Inmunoensayo Enzimático Múltiple.

126. EFECTOS SECUNDARIOS
+ MMF: BK Virus

128. ARTERIOLOPATIA POR CICLOSPORINA
Courtesy of Helmut Rennke, MD.

129. LESION TUBULAR RENAL
POR CICLOSPORINA
Courtesy of Helmut Rennke, MD.

130. FIBROSIS EN BANDA POR
CICLOSPORINA
Courtesy of Helmut Rennke, MD

131. HIPERKALEMIA POR CICLOSPORINA

132. ACIDOSIS TUBULAR RENAL TIPO 4
 4

133. NEFROTOXICICDAD
Data from Ruggenenti, P, Perico, N,
Mosconi, L, et al, Kidney Int 1993; 43:706.

134. ENFERMEDAD RENAL CRONICA EN
TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO
Data from Ojo, AO, Held, PJ, Port, FK, et
al, N Engl J Med 2003; 349:931.

135. PREPARACIONES

136. Tacrolimus

137. Fk 506 (Tacrolimus)
Macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis
Se activa al unirse con una inmunofilina: FKBP 12
Complejo droga-inmunofilina inhibe la calcineurina
células T activadas
en reposo
Otro mecanismo: se une a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la
liberación de mediadores de los mastocitos.
-disminuye adhesión intracelular.
-disminuye expresión de selectinas en vasos sanguíneos.
Disminuye reconocimiento de Ag, regula la cascada inflamatoria.

138. EL FK 506 es 100 veces más potente que la ciclosporina
y menos tóxico.
Efectos adversos: nefrotoxicidad- neurotoxicidad
cardiovasculares
problemas gastrointestinales
metabólicos

139. Tacrolimus
 El Tacrolimus tiene propiedades
inmunosupresoras similares a la Ciclosporina,
pero es mucho más potente en igual volumen.
 Al igual que esta, tiene un amplio rango de
interacciones, incluyendo la interacción con el
toronja, que incrementa la concentración
plasmatica del Tacrolimus.

140. Tacrolimus
 Algunos de los nuevos antifungicos, en especial del
tipo azoles, como fluconazol y posaconazol,
también incrementan los niveles del fármaco por
competencia con las enzimas que los degradan.
 La inmunosupresión con tacrolimus está asociada
con una tasa significativamente más baja de rechazo
agudo comparado con la ciclosporina (30.7% vs
46.4%), basado en un estudio.
 La respuesta clínica es mejor con Tacrolimus que
con Ciclosporina emulsificada durante el primer
año de trasplante hepático.

141. Tacrolimus
 El Tacrolimus es químicamente conocido como un
macrolido.
 Este reduce la actividad de la peptidil-prolil
isomerasa por medio de la unión a inmunofilina
FKBP12 (FK506 proteína de unión) creando un
nuevo complejo.
 Este complejo FKBP12-FK506 interactúa e inhibe
la calcineurina limitando así la actividad de
trasmisión de señales de los linfocitos T y la
trascripción de IL-2.

142. Tacrolimus
 Esta actividad es similar a la ciclosporina, sin
embargo, estudios han demostrado que la
incidencia de rechazo agudo es menor en el uso
de Tacrolimus.
 Aunque el efecto inmunosupresor a corto plazo
y supervivencia de trasplantes ha demostrado ser
similar entre los dos fármacos.

143. TACROLIMUS EN TRASPLANTE RENAL
Farmacocinética
Ventana terapéutica estrecha
Amplia Variación inter e intra individual Niños
Absorción incompleta TGI ( comidas 50 - 75%) Ayuno
Alta/ unido Proteínas (α 1glicoproteina ̵ Albúmina )
L. Materna bajo nivel ̵ Placenta (1/3 concentración
materna)
Metabolismo Hepático , Citocromo P450 (CYP) 3A4
Hidroxilacion y Demetilacion
15 metabolitos ( 13 ̵ O Dimetil Tacrolimus )
(Clin Parmacokinet 29:404,1995)
(Drugs 59:323,2000.)

144. Micofenolato

145. MICOFENOLATO
 Antiproliferativo más usado.
 Inhibe la síntesis de los nucleótidos guanosina monofosfato.
 Toxicidad: diarrea, neutropenia, anemia.
 Los protocolos con micofenolato y ciclosporina mejoran las
supervivencia del injerto, disminuyen el rechazo agudo y
tardío y mejoran la supervivencia en general.
 Aumenta la enfermedad por CMV, pero in-vitro efecto anti-
pneumocistis.

146. MECANISMO DE ACCION
MMF:
Efecto Inmunosupresor por el A. Micofenólico.
Inhibidor reversible de la Inosina Monofosfato Deshidrogenasa.
Efecto antiproliferativo de Células T y B.
Inhibe la replicación del Epitelio Intestinal

147. EFECTOS CELULARES

148. FARMACOCINETICA
 Prodroga: MMF AMF.
 Comidas retrasan absorción.
 Antiácidos y Colestiramina: ( abs. 20 – 40%).
 MMF sódico: baja Biodisponibilidad que MMF.
 AMF: segundo pico 6-12 horas.
 Circulación enterohepática AUC (37%).
 Metabolismo: HIGADO-Intestino-Riñón.
 7-0 glucoronido ---- AMF fenil-glucosido.

149. FARMACOCINETICA
 Metabolitos Glucoronidos: excretados a bilis.
 (MRPR2) Enz. Colón AMF.
 Ciclosporina (MRPR2) : Disminuye excre.
 Niveles MPAG ( no se absorben x ciclo
enterohepático ): AMF.
 Tacrolimus: Mayor exposición a AMF (Mayor
circulación enterohepática).
 Ultima vía de excreción riñón: 95% Metabolitos.

150. EFECTOS SECUNDARIOS

152. Azatioprina

153. AZATIOPRINA
 AZT HIGADO 6 – Mercaptopurina.
 6 – Mercaptopurina A. Tioisónico.
 Allopurinol Xantina Oxidasa A. Tioisónico
 Azatioprina:
 Inhibe la síntesis de ADN y convierte la coestimulación en
una señal apoptoíca.
 Inhibe la proliferación de C. T y B activadas ( 6-
mercaptopurina- 6- A. Tioúrico- 6 metilmercaptopurina- 6-
Tioguanina.
 Disminuye los monocitos en sangre.

156. Inhibidores mTOR

157. INHIBIDORES mTor
(Sirolimus)
PI3
FKPB12

158. Mecanismo de señalización en linfocitos T
proliferación celular, producción
de citoquinas, citolisis, etc. (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH.
Cellular and molecular immunology. 2007).

160. INHIBIDORES m-Tor
 Principal controlador del crecimiento y
proliferación celular.
 Sirolimus: Go G1.
Proliferación T y B x IL2 - IL4 .
 Proliferación de Cél. No Inmunes.
- TGF-B. - GF-V. - GF-E. - FG-F.

161. FARMACOCINETICA

162. M-Tor

163. FARMACOCINETICA
 Biodisponibilidad VO: 10-16%.
 Concentración pico 1 - 2 horas.
 Amplia distribución. Células sanguíneas,
 Biodisponibilidad del Everolimus es mayor.
 Comidas grasas : Sirolimus y Everolimus.
 Vida ½ Sirolimus 62 horas(1 sem. estado estable)
 Monitorizar a la 3 dosis.
 CPY 3A y Gicoproteína P.
 m-Tor + CNI: AUC y Cmax.
 Admon. 4 horas de diferencia.

164. REVISION SISTEMATICA
 M-Tor al sustituir al IC: disminuyó la Cr. Sin diferencia en la tasa de
rechazo agudo, pero aumentó la leucopenia.
 Anti-metabolitos por M-Tor: Disminuyó el rechazo agudo y la
infección por CMV, pero aumentó la Hiper-Colesterolemia..
 Uso en toxicidad por IC.
 Uso en neoplasias (Piel y Sarcoma K).
 Posterior al manejo de PTLD.

165. SIROLIMUS
 Toxicidad: dislipemia, aumenta la toxicidad de los inhibidores de la
calcineurina, trombocitopenia, retrasa el funcionamiento del injerto,
neumonitis, ulceras bucales, enfermedad intersticial
 En trasplantes estables, con bajo-moderado riesgo de rechazo se puede
retirar la ciclosporina asociada a los 2-4 meses postrasplante, como
estrategia para evitar los efectos 2º de esta ultima
 La combinación Sirolimus+ Tacrolimus provoca mas HTA y disfunción
renal que la combinación Micofenolato+Tacrolimus
 Antineéplasico, protector arterial y reduce la enfermedad por CMV

166. MEDICAMENTOS QUE INTERACTUAN m-Tor

167. EFECTOS ADVERSOS

168. EFECTOS SECUNDARIOS
 Sirolimus: Hiper Tg, Leucopenia, Plaquetopenia.
 m-Tor + MMF: Anemia.
 Sirolimus + dosis de CNI: TGF-B.
 Sirolimus: Proteinuria.
 Sirolimus: neoplasias post - Trasplante.
 Teratogénico.

170. Otros

171. Inhibidores Dihidro-orotato
Deshidrogenasa
 Leflunonamida y su derivado FK778:
 Inhibe la síntesis de pirimidina.
 No usado ampliamente en trasplante renal.
 Utilizado en la Artritis Reumatoide.
 Cierta actividad contra el poliomavirus y CMV y menos
efectos secundarios que el micofenolato.

173. FARMACOCINETICA
 Biodisponibilidad 80%.
 Leflunomida Teriflunomida
- Actividad.
- Monitorización.
 Metabolismo hepático.
 Excreción: Orina y Bilis.
 Vida ½ 2 semanas: 100 mg x 5 días E. estable

176. Rituximab

177. Anticuerpo Monoclonal Anti-
CD20 IgG1- Depleción Cél. B

178. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1

180. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1
 Ac. monoclonales quiméricos contra el CD20.
 Lisis de células B.
 Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad y durante la
infusión.
 Utilidad Linfomas CD20 (+) y PTLD.
 Rechazo por Acs y rechazos con vasculitis.
 ABO incompatible.

181. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1
 Mecanismo: Deplecional – Apoptosis.
 CD20 (+): No producen Acs???.
 CD20 (+): CPA Integración respuesta Inmune.
 INDUCCION:
- Sensibilidad conocida.
- 2 línea: esplenectomia, Plamáferesis, IGIV.
- DOSIS: 375/m2.
 HUMAX – CD20: FASE II – AR.

185.  Complicaciones no inmunes:
 Nefrotoxicidad, HTA, Dislipemia, Diabetes,Anemia.
 A los 5 años post-cirugía de trasplantes no renales
aparece entre un 7-21 % de insuficiencia renal y con
frecuencia fallo renal avanzado.
 La toxicidad de los inhibidores de la calcineurina
contribuyen en gran medida al fallo renal.
 La diabetes Mellitus post-trasplante renal aparece a
los 3 años en un 25 %.
 La dislipemia y anemia son frecuentes e infratratadas
 Opciones para disminuir la nefrotoxicidad:
 Utilizar fármacos selectivos
 Evitar combinaciones toxicas
 Mantener una vigilancia de los efectos tóxicos