8. Одно соединение становится разрешенным лекарством 250 Кандидатов в доклинические испытания 5,000 to 10 0 ,000 соединений - перебор in vitro, in vivo in silico или Стадии разработки нового лекарства 7-15 Лет ! $ 600- $ 700 M Клинические испытания - 80% проходят фазу I - 30% проходят фазу II - 80% проходят фазу III 5 кандидатов – клинические испытания Начальная стадия 0 2 4 6 8 10 12 14 16 III открытие ключевого вещества II I

9. 10-15 лет 50% времени затрачивается на разработку ингибиторов: экспериментально методом проб и ошибок Разработка базового соединения Lead compound Доклинические испытания базового соединения на животных Клинические испытания на людях Ключевой Самый дешевый этап Начальный этап Всё больше средств в R&D  – все меньше новых лекарств ↓

15. белок : тысячи атомов docking Слабые межмолекулярные взаимодействия Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд Ключевые программы для дизайна лекарств лиганды : Десятки атомов Высокая точность :~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV Связывание происходит в воде Взаимодействие лиганда с водой Взаимодействие лиганда с белком Взаимодействие белка с водой WATER SOLVENT

17. Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергии Оригинальная программа докинга SOL Взаимодействие лиганда со всеми атомами белка записывается в виде набора сеток потенциалов в кубе: 22 Х 22 Х 22 Ангстрема 1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов Пространство ≤ 21 измерений

19. Что такое квантовая химия? P.A.M.Dirac Erwin Schr ö dinger Werner Heisenberg В.А. Фок

25. Mulliken,1966 - применение метода МО к строению молекул Fukui, 1981 - применение метода МО к химическим реакциям Hoffmann, 1981 - применение метода МО к химическим реакциям Pople, 1998 – за разработку компьютерных методов в квантовой химии Kohn, 1998 – за разработку теории функционала плотности Нобелевские лауреаты в области компьютерной химии

27. Молекулярные орбитали (МО) ψ i ( r ) – одноэлектронная волновая функция dr 3 0 │ ψ i ( r ) │ 2 dr - вероятность обнаружить электрон в малом объеме dr вблизи точки r Для описания электрона надо определить еще его спин . Полный набор функций, описывающих спин: α ( σ ) β ( σ ) σ – спиновая переменная, σ – это проекция спина на ось 0 z, σ z Для электрона σ = -1 /2 и σ = +1 /2 < α │ β > = < β │α > = 0, < α│α > = < β│β > = 1 ψ * i ( r ) ψ j ( r ) dr = δ ij ∫

28. Молекулярные спин-орбитали χ ( r, σ ) = χ ( x ) волновая функция электрона, описывающая его пространственное распределение и спин χ i ( r, σ ) = { ψ i ( r ) α ( σ ) ψ i ( r ) β ( σ ) χ i * ( x ) χ j ( x )= δ ij ∫ ∑ σ =±1/2

29. Метод Хартри-Фока Задача: как найти набор спин-орбиталей такой, чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой функции в виде одного детерминанта Слэтера получить наилучшую аппроксимацию для основного состояния системы N электронов, которая описывается гамильтонианом: Считаем ядра атомов неподвижными – Адиабатическое Приближение.

30. МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Используя разложение орбиталей по базисным функциям: получаем выражение для плотности заряда: - матрица плотности Используя матрицу плотности переписываем матрицу Фока в виде: где

31. МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана ( Roothaan ) Это уравнение решается итерациями. Надо вычислить большое количество двух электронных интегралов. В разложении орбиталей по базису - число базисных функций. Если базисные функции вещественные, то При число разных интегралов=12 753 775

34. Конфигурационное взаимодействие (CI) Предел Хартри-Фока Full CI Точный результат Б А З И С Количество конфигураций – детерминантов Слэтера

36. PRIRODA: параллелизация

37. PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C 60 N – количество шагов оптимизации Задание: оптимизация геометрии Метод: DFT-BLYP Базис: cc-pVDZ Количество атомов: 60 Количество процессоров: 64 275 6 -2285,592405 GAMESS 2 4 -2285,592412 PRIRODA Время , мин N Энергия, а.е.

38. PRIRODA vs PC GAMESS: олигопептид M – количество итераций SCF Задание: расчет энергии в точке Метод: HF Базис: cc-pVDZ Количество атомов: 148 Количество процессоров: 1 381 18 -3513 , 656019 GAMESS 27 17 -3513,656019 PRIRODA Время , мин M Энергия, а.е.

41. Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа ДНК Mg 2+ Интеграза ВИЧ лекарство ISENTRESS