...

1. ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİ
ve
NONKROMOZOMAL
ANOMALİLER
Doç. Dr. Derya EROĞLU
Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
Acıbadem Fulya Hastanesi
TMFTP ULTRASONOGRAFİ KURSU
8-10 Kasım 2013/İSTANBUL

2. 11–14. gebelik haftalarında NT
kalınlığı CRL’ye paralel olarak artar
Artmış NT tanımı, 95. persentilin
üzerindeki değerler için kullanılır.
Resim. Trizomi 21 saptanan gebeliklerde fetal nukal translusensi
kalınlığı dağılımı
*Median ve 5. ve 95. persentiller kesiksiz çizgi seklinde verilmektedir
NT kalınlığı
CRL Median 95.persentil
(mm) (mm) (mm)
38 1,3 2,2
84 1,9 2,8
RJM Snijders et al. THE LANCET 1998; 352:343-346

3. ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİNİN
PATOFİZYOLOJİSİ
Kalp yetmezliği
Anormal ekstrasellüler matriks
kompozisyonu
Boyun ve başta venöz göllenme
Lenfatik damar hipoplazisi
Fetal anemi ve fetal enfeksiyon

4. NUKAL TRANSLUSENSİ KALINLIĞINDAKİ ARTIŞ
DERECESİNE GÖRE GEBELİK AKIBETİ
NT Kromozomal Normal karyotip Canlı ve
defekt sağlam
Fetal kayıp Major fetal
anomali
95-99
persentil
%3,7 %1,3 %2,5 %93
3,5-4,4 mm %21 %2,7 %10 %70
4,5-5,4 mm %33,3 3,4 %18 %50
5,5-6,4 mm %50 %10 %24 %30
≥6,5 mm %65 %20 %45 %15
Souka AP et al. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1005-1021

5. ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ FETUSLARDAKİ
NONKROMOZOMAL ANOMALİLER
Canlı ve
sağlıklı
%96??
%98
Kötü gebelik sonuçları
(%4)?? %2,4
-IU exitus
-Yapısal defektler
-Genetik hastalıklar
IU Exitus/Terminasyon
22 hasta
Normal karyotip
451 hasta
Normal USG
375/425 (%88)
Anormal veya şüpheli
USG bulguları
54/425 (%12)
Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8
Kötü gebelik sonuçları (%86)
-IU exitus/gebelik terminasyonu
-Yapısal defektler
-Genetik hastalıklar
Canlı ve sağlıklı
%14

6. Anomali (sayı/yüzde) Tanı
USG/DNA veya PP
İzole kardiyak defekt (17/54, %31)
VSD (1) USG
‘TGV’ (2) PP/USG
Hipoplastik sol kalp (2) USG/USG
VSD, aort yetm. (1) USG
VSD/ASD/trikuspit atrezisi (1) USG
Aort koarktasyonu (1) PP
‘DORV’, TGV, VSD (1) USG
‘DORV’, pulmoner stenoz,
Ebstein anomalisi
tek umbilikal arter (1) USG
VSD,ASD (1) USG
Hipoplastik sol kalp, aort
koarktasyonu (1) USG
Hidrops, nonspesifik kalp defekti (1) USG
Hidrops fetalis, AVSD, izomerizm
komplet kalp bloğu situs inversus (1) USG
Pulmoner kapak stenozu (1) USG
VSD, koroid pleksus kisti (1) USG
ASD, VSD, trikuspit kapak yetm. PP
AVSD, atriyoventriküler septal defekt; DH, diyafragma hernisi; DORV, ‘‘double outlet right ventricle’’;
Pİ, patolojik inceleme; PP, postpartum; TGV, ‘‘transposition of the great vessels’’
Tablo 1. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler
Bilardo CM, 2007

7. Anomali (sayı/yüzde) Tanı
USG/DNA veya PP
Diğer yapısal defektler (14/54, %25)
Diafragma hernisi (1) USG
Omfalosel (2) USG/USG
Özefagus atrezisi ve trakeo özefajial
fistül (1) PP
Yarık dudak ve/veya yarık damak (4) USG/USG/PP/Pİ
Polikistik böbrek (1) USG
Üreteral stenoz ve hidronefroz (1) USG
Anensefali (1) USG
Hidrotoraks (1) USG
Dandy Walker malformasyonu (1) USG
Spina bifida, hidronefroz, hidrosefali, Fallot
Tetralojisi (1) USG
DH, diyafragma hernisi; PP, postpartum; Pİ, patolojik inceleme
Tablo 2. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler
Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

8. Tablo 4. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal periyot
ya da infantil dönemde tespit edilen genetik sendromlara ait özellikler
Vaka CRL NT USG Tanı
(mm) (mm) bulguları
1 38 4,0 hafif pyelektazi nonspesifik genetik sendrom
2 72 5,5 nukal ödem nonspesifik genetik sendrom
3 57 8,4 nukal ödem Zellweger sendromu
perikardiyal effüzyon
4 49 5,0 normal Coffin Siris sendromu küçük
VSD+pulmoner kapak stenozu
5 68 6,0 normal nonspesifik genetik sendrom +
küçük AVSD
6 43 5,1 normal Noonan sendromu
7 57 5,0 normal nonspesifik genetik sendrom
Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

9. Tablo 5. İkinci trimester ultrasonunda nukal ödem persistansı gösteren vakalara ait
özellikler
Vaka 2. trimester Diğer USG bulguları Sonuç Diğer tanı
USG bulgusu bulguları
1 Nukal ödem canlı ve sağlıklı
2 Nukal ödem canlı ve sağlıklı
3 Nukal ödem canlı nonspesifik
genetik sendrom
4 Nukal ödem IU exitus
5 Nukal ödem KDH, multikistik böbrek neonatal ölüm Fryn’s
sendrom
6 Nukal ödem hidrops, KDH gebelik terminasyonu
7 Kistik higromaKDH, hidronefroz gebelik terminasyonu
spina bifida,hidrosefali
8 Nukal ödem perikardiyal effüzyon canlı ve sağlıklı
9 Nukal ödem hidrotoraks immatür doğum,
neonatal ölüm
10 Kistik higroma küçük toraks, gebelik terminasyonu FADS
kontraktürler
11 Kistik higromahidrops,kısa kemikler gebelik terminasyonu Akondrogenezis Tip2
zayıf ekojenik vertebralar
KDH, konjenital diafragma hernisi
FADS, fetal akinezi deformasyon sekuens Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8

10. Tablo 6. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal takip
Referans NT Metot Kontrol grup Yaş Gelişimsel
(mm) (ay)gecikme (%)
Brady ve ark.(1998) 3,5 klinik var 6-42 1,1
muayene
Van Vugt ve ark. (1998) 3,0 anket yok 7-75 2,9
Adekunle ve ark. (1999) 4,0 anket yok 13-38 8,7
Maymon ve ark. (2000) >p95 anket yok 12-36 0
Hiippala ve ark. (2001) 3,0 klinik yok 24-84 2
muayene
Souka ve ark. (2001 3,5 bilgi yok yok bilgi yok 0,4
Senat ve ark. (2002) 4,0 klinik yok 12-72 5,6
muayene
Cheng ve ark. (2004) 3,0 klinik yok 8-30 7,1
muayene
Senat ve ark. (2007)15 >p99 klinik var 0-24 1,2
muayene
ASQ skoru
Bilardo ve ark. (2007)13 >p95 anket/
telefon yok 6-60 1,6
>p95 ve >p99, 95. ve 99. persentiller; ASQ, ‘‘Ages and Stages Questionnaires’’

11. KARDİYAK DEFEKTLER
Kromozomal anomalisi olmayan fetuslarda
major kalp defekti prevalansı NT
kalınlığına paralel artış gösterir
Major kalp defekti prevalansı,
NT 2,5-3 mm %1
NT 3,5-4,4 mm %3
NT 4,5-5,4 mm %7
NT 5,5-6,4 mm %20
≥6,5 mm %30
(Souka et al, 2004)

12. VAKA

13. VAKA
32 y, G3 P1 A1 Y0
CRL=63,2 mm; NT=2,8 mm
Trizomi 21 riski 1/868 (maternal yaş,
NT, maternal biyokimya)
16. gebelik haftası nukal fold=6,8
mm
Amniyosentez; 46 XX normal
karyotip
TORCH VE Parvovirus B19 negatif
USG bulguları; uzun kemiklerde
kısalık, bowing, kosta kırıkları,
kafatasında hipomineralizasyon
Osteogenezis imperfekta tip 2 ile
uyumlu bulgular
20. gebelik haftası, hidrops fetalis
ve eksitus
Postnatal incelemeler Osteogenezis
imperfekta tip 2 ile uyumlu

16. Konjenital diafragma hernili
vakaların %30-40’nda 11-
13+6. hafta nukal
translusensi kalınlığı >95.
persentil
Sebire et al. Obstet Gynecol 1997; 90:943-946

17. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 10-19
Neurodevelopment outcome of fetuses
with increased nuchal translucency and
apparently normal prenatal and/or
postnatal assessment: a systematic
review
Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G.
Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina University,
Greece

18.  Sistematik bir review
 Birinci trimester NT artışı, normal karyotip ve
yapısal defekt ve saptanabilir sendromu olmayan
fetuslarda çocukluk çağı nörogelişimsel gecikme
prevalansı
 MEDLINE ve SCOPUS
 PUBMED
 17 çalışma dahil edilmiş
 Total gelişimsel gecikme prevalansı %1.14; 95CI,
0.79-1.64

19.  8 çalışma, NT >99th persantil
gelişimsel gecikme prevalansı %0.96; 95CI, 0.58-1.58
 4 çalışma 95th persantil
gelişimsel gecikme prevalansı %1.05; 95CI, 0.51-4.88
 5 çalışma, NT 3 mm
gelişimsel gecikme prevalansı %2.7; 95CI, 1.24-5.77

20.  Artmış fetal NT, normal karyotip,
normal anatomi ve saptanabilir
genetik sendromu olmayan
çocuklarda nörogelişimsel gecikme
hızı genel populasyon için bildirilen
hızdan yüksek gibi görünmemektedir
 Nörogelişimsel gecikme hızı %1
 Genel populasyondan farklı
görünmemektedir (%3)

21.  Subgrup değerlendirmesi
Normal ikinci trimester ultrasonu olan
fetuslarla doğumda normal olduğu kabul
edilen fetuslar arasında fark saptanmamış
 Detaylı anomali incelemesi yapısal defektlerin
tanınmasında yüksek duyarlılığa sahiptir
 Nonsendromik vakaların zaten büyük çoğunluğu
normal anatomiye sahiptir
 NT artışı ve normal karyotipi olan ikinci trimester
anomali taramasının normal olduğu kabul edilen
gebeliklerde gelişimsel akıbet hakkında güvence
verilebilir

22.  Çok sayıda geniş skalalı,
prospektif vaka kontrol çalışmaları bu
sonuçların güvenilirliğini arttırmak
için gerekmektedir

23. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 34-41
Increased nuchal translucency and normal
karyotype: perinatal and pediatric
outcomes at 2 years of age
Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G.
Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina
University, Greece

24.  NT >99.persantil ve karyotipi normal
olan fetuslarda 2 yaşa kadar
perinatal ve pediatrik akıbet
 Work up: -Birinci ve ikinci trimester
anomali taraması
-Birinci ve ikinci trimester
fetal ekokardiyografi
-Seçilmiş vakalarda
enfeksiyon taraması ve genetik
test

25.  Toplam 171 hasta
-7 spontan kayıp
-38 gebelik terminasyonu
-2 postnatal ölüm
 Kalan 124 hasta

26. 124 hasta (%72)
 12’inde yapısal anomali (%9.7)
 Nörogelişimsel takip 108/124
(%87)
-%3.7’ünde orta-ciddi gecikme

27. 50 fetus/yenidoğanda yapısal
anomali
-Yapısal anomalilerde %83
(31/37) prenatal tanı
- Genetik sendromlarda %69 (9/13)
prenatal tanı

28. SONUÇ:
 NT >99.persantil ve normal
karyotipi olan fetuslar %63
intakt survival göstermişlerdir
 Yaşayanlarda uzun dönem
nörogelişimsel akıbet genel
populasyonda bildirilenden farklı
olmadığı görünmektedir

29. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 314-
319
Identification of submicroscopic
chromosomal aberrations in fetuses with
increased nuchal translucency and
apparently normal karyotype
Leung T Y., Vogel I., Hyett JA., Choy KW.
Fetal Medicine Unit, Department of Obsterics and Gynecology, The
Chinese University of Hong Kong, Hong Kong
Department of Obstetric and Gynecological Ultrasound, Sydney

30.  11+13+6 hafta NT artışı (>3.5
mm) ve normal karyotipi olan
fetuslarda submikroskopik
kromozomal anomalilerin
prevalansı

31.  Saklanan koryonik villus
örneklerinden DNA eldesi
 Örnekler ‘microarray based
comparative genomic
hybridization’ yöntemi ile
değerlendirilmiş

32. Patolojik sonuç insidansı
patojenik ‘CNVs (variations in copy
number)’
 Sonografik anomali olanlarda %20
 Sonografik bulgu olmayanlarda %5

33.  Submikroskopik kromozomal
anomaliler NT >3.5 mm ve
normal karyotipi olan fetuslarda
artabilir

34. NT yüksekliği 20. gebelik haftasında
sebat edenlerde tanı konulmamış
anomali ya da genetik sendrom riski
vardır
aCGH?? Bu grupta ilave bilgi verebilir

35.  Ancak çalışmada postnatal
hikaye veya parental kontroller
yok
 Elde edilen sonuçların yorumu???

36.  aCGH;
İnfantlarda kullanıldığı
durumlarda fenotipik
ekspresyonu bilindiğinde ve aile
üyelerini test etme imkanı
olduğunda (anomaliler sadece
polimorfik varyant mı?) veriler
daha emin olarak yorumlanabilir

37. Prenatal Diagnosis 2011; 31(3): 307-10
Genetic assessment following increased
nuchal transluceny and normal karyotype
Pergament E., Alamillo C., Sak K., Fiddler M
Northwestern Reproductive Genetics, Chicago, USA

38.  NT kalınlığı >3 mm olan gebeliklerde
 Multiple teknolojiler-DNA using APEX
teknoloji, qPCR, sequencing-
 5 kondisyon için 300 mutasyon
 Noonan sendromu
 Konjenital adrenal hpp
 Spinal musküler atrofi
 DiGeorge Sendromu
 Smith-Lemli Opitz sendromu

39.  Artmış NT kalınlığı durumunda
Noonan sendromu için inceleme
mantıklı gibi görünmekte
 Artmış NT kalınlığının diğer genetik
sendromlarla ilişkisi zayıf

40. ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ VE NORMAL
KARYOTİPLİ VAKALARDA YÖNETİM
NT≥95-99 persentil (<3,5 mm)
-11-13+6. haftada fetal kardiyak değerlendirmeye gerek yok
-20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal
ekokardiyografi
NT 3,5-4,4 mm
-11-13+6. gebelik haftasında fetal kardiyak inceleme
-20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal
ekokardiyografi
NT≥4,5 mm
-11-13+6. gebelik haftasında fetal ekokardiyografi
-14-16. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi
-Nukal ödem varsa TORCH ve Parvovirus taraması
-20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal
ekokardiyografi
UZUN DÖNEM PROGNOZ
-NT<4,5 mm, kromozomal anomali ya da kardiyak anomali yoksa ve 20.
gebelik haftasında nukal ödem yoksa
-kötü prognoz %1,5
-nörogelişimsel gecikme riski %0,5
-≥4,5 mm prognoz kötü veya nörogelişimsel gecikme riski yüksek (20.
haftada nukal fold kalınlığı normal olsa bile)
Souka AP,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:9-17

41. REVIEW
Curr Opin Obstet Gynecol
2012, 24:102–108
Increased nuchal translucency in
the presence of normal
chromosomes: what’s next?
Christina M.L. Alamilloa, Morris
Fiddlerb, and Eugene Pergamenta
Northwestern Reproductive Genetics and bDePaul
University, Chicago, USA