Renovación, reparación y regeneración tisular.

Universidad autónoma de Baja California
Escuela Ciencias de la Salud
Renovación ,reparación y regeneración tisular
Patología Básica
Dra. Wendolyn Flores
Integrantes:
Espinoza Lopez Carlos Misael
Mayoral Ceseña Rigoberto
Perez Márquez Javier Arturo
Torres Alcaraz Abraham
Ensenada B.C a jueves 18 de septiembre del 2014

RENOVACIÓN, REPARACIÓN Y
REGENERACIÓN TISULAR

Lesión de las células y Matriz
Papel de la matriz extracelular en
la regeneración y reparación .

Control de la proliferación celular y
el crecimiento tisular normales
La diferenciación depende del tejido en el que
sucede.
La proliferación celular se puede estimular en
condiciones fisiológicas y patológicas.

Actividad proliferativa tisular
• Tejidos lábiles
• Células quiescentes
• Células que no se dividen

Células Madre
• Capacidad de autor renovación
• Generar estirpes celulares diferenciada
• Replicación asimétrica obligatoria
• Diferenciación estocástica

Nichos de las células madre
•
Microambiente alrededor de
las células madre que
provee soporte y las señales
que regulan la
autorenovacion y
diferenciación

Células madre embrionarias
CME para estudiar
señales especificas
necesarios para el
desarrollo de muchos
tejidos.

Reprogramación de las células
diferenciadas : células madre
pluripotenciales
Los fibroblastos humanos de adultos y recién nacidos se
han reprogramado a células pluripotenciales mediante
transducción de 4 genes
Oct3/4,Sox2, c-myc y Kfl4

Células madre somáticas (adultas)
Células
amplificadoras
de transito
Células
progenitoras
Transdiferenciación Plasticidad
del desarrollo

Células madre en la homeostasis
celular
• Medula ósea
• CM Hematopoyéticas
• Células estromales medulares
• Hígado
• Encéfalo
• Piel
• Epitelio intestinal
• Musculo cardiaco y esquelético
• Cornea

Ciclo celular y regulación de la
replicación celular
Características de la proliferación celular.
• La replicación se estimula por factores de crecimiento o transmisión de
señales de la MEC por medio de las integrinas.
• El ciclo Celular incluye varias fases entre ellas la fase G1 (pre sintética),
S (síntesis de ADN) , G2, (pre mitótica) ,M (mitótica) y la Fase G0.
• Dispone de puntos de control y redundancias, sobre todo en el paso de
G1 a S.

• puntos de control G1/S llamado punto de restricción impide la
preparación para la replicación del ADN verificando si hay algún daño en
el ADN antes de duplicarlo.
Punto de control G2/M comprueba el ADN tras la replicación vigilando si
la célula puede entrar en mitosis.

• Regulada por Cíclicas y enzimas (CDK).
• Las CDK regulan el ciclo celular mediante fosforilizacion de proteínas
como la proteína de susceptibilidad (RB) impidiendo que se repliquen las
células por medio de factor de transcripción E2F.

Factores de crecimiento
• La proliferación de cada tipo celular es regulada por poli péptidos
llamados factores de crecimiento.
• Pueden tener dianas múltiples o limitadas y tener distintas funciones como
supervivencia celular, el movimiento, la contractibilidad diferenciación
angiogenia.

Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento
transformante alfa (TGF-a).
• Ambos comparte el mismo receptor (EGFR)
• El EGF es mito génico para diversas células epiteliales, hepatocitos y
fibroblastos
• Durante la cicatrización se produce EGF por los queratinocitos,
macrófagos entre otras.

• El TGF-alfa participa en la proliferación de células epiteliales de
embriones y adultos , también en transformación maligna de las
células malignas (cáncer).
• Las mutaciones y amplificaciones del EGFR-1 se han descrito en
varios canceres como el de pulmón , de cabeza ,cuello y mama .
• El EGFR-1 no se a estudiado bien pero esta en estrecha relación
con el carcinoma de mama.

Factor de crecimiento de los hepatocitos
(HGF)
• Efectos mito génicos sobre hepatocitos , epitelio biliar , pulmones ,
riñones, mama y piel.
• Se comporta como morfogeno en el desarrollo embrionario y fomenta la
supervivencia de los hepatocitos.
• Esta en forma inactiva en los tejidos, y es activada por las proteasas de
serina liberadas en los tejidos lesionados.
• Su receptor es el c-MET que este receptor puede estar mutado en los
canceres renales y tiroideos.

Factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF)
• Posee Tres isoformas de PDGF (AA, AB, y BB) realizan sus acciones al
unirse a dos receptores de la superficie celular que se llaman PDGRF A y
B
• Lo produce los macrófagos activados, células endoteliales, y musculares
lisas y monocitos en zonas de inflamación y cicatrización para la
emigración y proliferación de los fibroblastos.
• Son almacenados en gránulos de las plaquetas y se liberan cuando se
activan.

Factores de crecimiento endotelial
Vascular. (VEGF)
• Familia de proteínas homodimericas que incluyen VEGF (A, B, C, D) y
PIGF (factor de crecimiento placentario).
• Es un importante inductor de formación de vasos durante las fases
iniciales de la vasculogenia , angiogenia durante la inflamación crónica,
cicatrización de las heridas y en los tumores.
• Sus receptores son las VEGFR-1,2,3. localizados en las células
endoteliales
• Las VEGF-C, D se ligan a VEGFR-3 sobre células endoteliales linfáticas.

Factor de crecimiento fibroblastico
(FGF)
• Familia de 20 miembros entre los mas importantes están FGF acido (FGF-
1) y básico (FGF-2).
• Reparación de heridas : FGF-2 y KFG contribuyen a reepitelizar las
heridas
• Angiogenia : FGF-2
• Hematopoyesis: relacionado con el FGF con la diferenciación de células
sanguíneas y estroma de la medula ósea.
• Desarrollo: Los FGF influyen en el desarrollo de los músculos cardiaco y
esquelético, pulmón e hígado.

Factor de crecimiento transformante B
(TGF-B) y relacionados
• Familia de 30 miembros entre los mas importantes están en tres isoformas
(TGF-B1 2,3 ) y factores funcionales como las BMP, activinas, inhibidas, y
sustancia inhibitoria mulleriana.
• La TGF-B es inducida por plaquetas, linfocitos células endoteliales y
macrófagos.
• Nativamente esta en forma inactiva pero por proteólisis se rompe y da
lugar ala forma activa y un segundo componente latente.

• La forma activa se liga a dos receptores de la superficie celular y activa la
fosforilación de factores de transcripción citoplasmáticos SMAD formando
heterodimeros SMAD 4 que entra al núcleo y se asocia con proteínas
ligadoras de ADN.
• Se le llama pleiotrópicos a los agentes que realizan múltiples efectos
• TGF-B se dice que es pleiotrópico con una venganza.

Funciones del TGF-B
• Es inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales.
Bloqua el ciclo celular al expresar Cip/Kip e INK4/ARF.
• Es un potente agente fibrogénico: estimula la quimio taxis de los
fibroblastos e induce la producción de colágeno fibronectina, y
proteoglucanos, inhibe la degradación del colágeno reduciendo proteasas.
• Potente acción antinflamatoria , y fomentar algunas acciones anti
inmunitarias.
Las citosinas también participa como factores de crecimiento.

Mecanismo de transmisión de señales en el
crecimiento celular.
• Transmisión autocrina: Las células responden a
moléculas de señales que ellas mismas secretan.
• Transmisión paracrina: una célula produce las
moléculas de señales que actúan sobre las células
adyacentes que poseen el receptor adecuado.
• Transmisión endocrina: Las hormonas sintetizadas por
las células de los órganos endocrinos actúan sobre
células diana.

Receptor y vías de transducción de
señales.
• Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: incluyen la mayoría de
los factores de crecimiento y el ligando de c-KIT y la insulina.
• Poseen 3 dominios de ligando , Extracelular, transmembranal y una cola
citoplasmática dotada de actividad cinasa intrínseca.
• La activación de las moléculas efectoras puede ser directa o mediada por
proteínas adaptadoras.

Transmisión de señales por receptores
de Tirosina cinasa

• Fosfolipasa Cg (PLC-y ): cataliza la degradación de fosfolípidos a Inositol
1,4,5-trifosfato , aumenta las concentraciones de calcio y diacilglicerol
ambas importante moléculas con actividad de activación de factores de
transcripción.
• La PI3 cinasa participa en la proliferación celular y la supervivencia al
inhibir la apoptosis.
• Un defecto en los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca esta
relacionados con muchos tipos de cáncer.

Receptores sin actividad tirosina
cinasa intrínseca
• Sus ligando incluyen citosina (IL2, IL3) interferones a, b, y , eritropoyetina
Factor estimulante de colonias de granulocitos , prolactina y Hormona del
crecimiento.
• Transmiten sus señales mediante proteínas de la familia JAK se
relacionan con factores de transcripción citoplasmático a los que activan
(STAT) que se introducen directamente al núcleo y activar su
transcripción genética.

Receptor acoplados a la proteína G
• Trasmiten señales a la célula mediante proteínas trimericas que se unen al
GTP (proteínas G)
• Contienen Siete hélices transmembranales y poseen un gran numero de
ligandos entro los cuales destacan : quimiocinas , vasopresina, serotonina,
histamina , adrenalina , corticotropina y rodopsina.
• Existen múltiples ramas de transducción de señales entre las cuales están
las que implican el calcion y la (cAMP) como segundos mensajes
• Las cAMP activan proteínas cinasas A y los canales ionicos regulados por
cAMP (importante en la visión y el olfato)

Resumen de los principales tipos de
receptores

Receptores por hormonas
esteroideas
• Localizados en el núcleo y son factores de transcripción dependientes de
ligando.
• También hay receptores para la hormona tiroidea , la vitamina D y los
retinoides.
• Un grupo de estos receptores se les conoce como receptores del
peroxisoma activados por proliferador que su función es provocar la
lipogenia la inflamación y la aterosclerosis.

Factores de transcripción
• Dentro de los cuales tenemos a los que regulan la proliferación celular
como (c-MYC o c-JUN) y varios genes inhibidores del ciclo celular como
el P53.
• Existen modificaciones en la transducción de señales en respuesta a la
necesidad rápida de un gen en especifico como por ejemplo : la
heterodimerizacion , la fosforiliacion ,liberación de la inhibición , o
liberación de la membrana (rotura proteolitica)

Mecanismos de regeneración tisular y
de los órganos
• Los anfibios urodelos, como el
tritón, pueden regenerar sus colas,
miembros, cristalino, retina,
mandíbula e incluso gran parte del
corazón.
Espinoza Lopez Carlos Misael

• La vía Wnt / B –catenina:
• Regula la función de las células madre en:
• epitelio intestinal
• médula ósea
• músculo
• Participa en la regeneración hepática.

Regeneración hepática
• El hígado humano muestra una notable capacidad de regeneración, como
se confirma por su crecimiento tras una hepatectomía parcial, que puede
realizarse para resecar un tumor o para conseguir un trasplante de donante
vivo.

La imagen popular de la regeneración hepática es el recrecimiento diario
del hígado de Prometeo, que era devorado todos los días por un águila
enviada por Zeus (Zeus estaba enfadado porque Prometeo había robado el
secreto del fuego.

• En las personas, la resección de
un 60% del hígado de un donante
vivo se traduce en una duplicación
del hígado residual en un mes. Las
partes del hígado que persisten tras
una hepatectomía parcial se
convierten en un «minihígado»
intacto que se expande con rapidez
y recupera el tamaño del hígado
original.

• La recuperación de masa hepática
se consigue sin que vuelvan a
crecer los lóbulos resecados durante
la intervención. Este crecimiento se
debe a la hiperplasia de los lóbulos
que quedaron tras la cirugía, en un
proceso llamado hiperplasia o
crecimiento compensador .

• Los hepatocitos son células quiescentes, pueden tardar varias horas en
entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase S de la
replicación del ADN. La onda de replicación de los hepatocitos está
sincronizada y se sigue de una replicación sincrónica de las células no
parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliales y células
estrelladas).

• Replicación de hepatocitos • Dos puntos de restricción
principales para la replicación de
los hepatocitos:
• Transición G0/G1
• Transición G0/S
Efectos
paracrinos de
los factores de
crecimiento y
citocinas.
HGF IL-6

• La expresión de genes en el hígado en regeneración se produce en fases,
que empiezan con la respuesta de los genes precoces inmediatos, que es
una respuesta transitoria que se corresponde con la transición G 0 /G 1.
• se activan más de 70 genes, incluidos los protooncogenes:
• c- FOS y c- JUN dimerización AP-1; c- MYC. NF- κ B
STAT-3
C/EBP

• Bajo la estimulación de HGF, TGF- y HB-EGF, los hepatocitos preparados
entran en el ciclo celular y sufren la replicación del ADN.
• Adyuvantes:
• Noradrenalina.
• Serotonina.
• Insulina.
• Hormonas tiroideas.
• Hormona del crecimiento.

Matriz extracelular e interacciones
célula-matriz
• La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación
de las células que viven dentro de ella.
• Se remodela de forma constante y su síntesis y degradación se asocia a
la morfogenia, regeneración, cicatrización de las heridas, procesos
fibróticos crónicos, infiltración tumoral y metástasis.

Funciones:
• Soporte mecánico.
• Control del crecimiento celular.
• Mantenimiento de la diferenciación celular.
• Andamiaje para la renovación tisular.
• Establecimiento de un microambiente tisular.
• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

• La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas:
*proteínas estructurales fibrosas: como colágenos y elastinas que
aportan fuerza tensil y capacidad retráctil.
*glucoproteínas adhesivas: que conectan los elementos de la matriz
entre ellos y con las células.
*proteoglucanos y hialuronano: que aportan resiliencia y lubricación.

Tipos de MEC
• Matriz intersticial.
• Membranas basales.

Componentes de la MEC.-
• Colágeno: Es la proteína más
habitual dentro del mundo animal,
y aporta un soporte extracelular
para todos los organismos
multicelulares.
• Los colágenos de tipos I, II, III y V,
y XI son los llamados colágenos
fibrilares.
• Los colágenos de tipo IV
presentan dominios de triple hélice
interrumpidos y forman sábanas
en lugar de fibrillas.

Elastina, fibrilina y fibras elásticas
• Los tejidos como los vasos, la piel, el útero y el pulmón necesitan
elasticidad para funcionar.
• La capacidad de estos tejidos de expandirse y retraerse (distensibilidad)
dependen de las fibras elásticas.
• Estas fibras pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras la
liberación de la tensión.

Proteínas de adherencia celular
• 4 familias:
• MAC de la familia de las
inmunoglobulinas.
• Cadherinas.
• Integrinas.
• Selectinas.
• Actúan como receptores
transmembrana. se pueden unir a
moléculas similares o distintas en
otras células, permitiendo la:
• interacción entre las mismas
células (interacción homotípica)
• Interaccion entre distintos tipos
celulares (interacción heterotípica).

• Las integrinas se ligan a las proteínas de la MEC, como fibronectina,
laminina y osteopontina, aportan una conexión entre las células y la MEC
y también se unen a proteínas de adherencia de otras células, lo que
permite los contactos entre las células.
• Las cadherinas y las integrinas unen la superficie celular con el
citoesqueleto mediante la unión con la actina y los filamentos intermedios.

• Cadherina Esta familia contiene casi 90 miembros, que participan en las
interacciones entre las células del mismo tipo.
• Crean dos tipos de uniones celulares:
• 1) zonula adherens: uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de
la superficie apical de las células epiteliales.
• 2) desmosomas: uniones más potentes y extensas, que se encuentran
en las células epiteliales y musculares.

Moléculas de adherencia/posible
implicación en procesos patológicos
• 1) SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) = osteonectina ,
Contribuye:
• remodelación tisular.
• inhibidor de la angiogenia.
• 2) Las trombospondinas: familia de grandes proteínas multifuncionales,
algunas de las cuales inhiben la angiogenia.

• 3) La osteopontina (OPN):
• regula la calcificación.
• mediador de la migración de los leucocitos.
• participa en la remodelación vascular.
• causa fibrosis en diversos órganos.
• 4) La familia de la tenascina: grandes proteínas multiméricas implicadas
en la morfogenia y la adherencia celular.

Glucosaminoglucanos (GAG) y
proteoglucanos
• Los GAG son el tercer tipo de componente de la MEC, corresponden a
polímeros largos y repetidos de disacáridos específicos.
• Están ligados a una proteína central para formar moléculas llamadas
proteoglucanos.

• Existen cuatro familias de GAG
distintas a nivel estructural:
• heparán sulfato.
• condroitín/dermatán sulfato.
• queratán sulfato.
• hialuronano (HA).
Aparato de Golgi y retículo
endoplásmico rugoso.
Se produce en la
membrana plasmática/
no se une a un
esqueleto de proteínas.

CURACIÓN MEDIANTE
REPARACIÓN, FORMACIÓN DE
CICATRICES Y FIBROSIS
Si las lesiones tisulares son graves o crónicas y determina daños en
células parenquimatosas y en el soporte estructural del tejido, no habrá
curación mediante regeneración.
En estas condiciones el principal proceso de curación es la reparación
por deposito de colágeno.
Javier Arturo Pérez Márquez

La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo muestra las siguientes
características básicas:
 Inflamación
 Angiogenia
 Migración y proliferación de fibroblastos
 Formación de cicatriz
 Remodelación del tejido conjuntivo.

En la mayor parte de los procesos de cicatrización se produce una combinación de
regeneración y reparación.
Las contribuciones de reparación y regeneración están condicionadas por:
1. La capacidad proliferativa de la células del tejido.
2. La integridad de la matriz extracelular.
3. La resolución de la cronicidad de la lesión y inflamación.

MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA
La angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones fisiológicas (p.
ej., cicatrización de las heridas, regeneración, vascularización de los tejidos
isquémicos y menstruación) y patológicas como el proceso de desarrollo de
tumores y de metástasis, la retinopatía diabética y la inflamación crónica
La formación de vasos en adultos, que se denomina angiogenia o
neovascularización, consiste en la ramificación y extensión de vasos previos
adyacentes, pero también se puede producir mediante reclutamiento de células
endoteliales progenitoras a partir de la medula ósea.

ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS
PREEXISTENTES
En este tipo de angiogenia se observa vasodilatación con aumento en la
permeabilidad de los vasos existentes, degradación del la matriz extracelular y
migración de las células endoteliales.
 Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico y
aumento de la permeabilidad mediado por VEGF de
los vasos preexistentes.
 Degradación de la membrana basal del vaso original
por proteólisis mediada por los metaloproteinasas de
la matriz y alteración del contacto intercelular entre
las células endoteliales por el activador
plasminógeno.
 Migración de las células endoteliales hacia el
estimulo angiogenico.
 Proliferación de las células endoteliales, justo por
detrás del frente de avance de las células de
migración.
 Maduración de las células endoteliales, que
incluyen inhibición del crecimiento y remodelado a
tubos capilares.
 Reclutamiento de las células periendoteliales
(pericitos y células musculares) para dar lugar a un
vaso maduro.

ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CÉLULAS
PRECURSORAS ENDOTELIALES
Las células precursoras endoteliales se pueden reclutar desde la médula ósea hacia
los tejidos para iniciar la angiogenia.
Estas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas,
además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).
Las células precursoras endoteliales pueden contribuir a la reendotelilización de los
implantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridas
cutáneas y los tumores.

FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DE
CRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA
A pesar de la diversidad de factores implicados en la angiogenia, el VEGF es el
factor de crecimiento más importante el los tejidos adultos que sufren una
angiogenia fisiológica y una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos,
heridas en cicatrización, tumores y retinopatía diabética.
El VEGF se secreta por muchas células estromales y mesenquimatosas.
De los diversos receptores para VEGF, VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es el
más importante para la angiogenia.
Las isoformas circulantes de VEGF (VEGF 121 y VEGF 165) trasmiten sus señales a
través de VEGFR-2 llamado también KDR.
La proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales se puede
estimular también por FGF-2.

Durante la angiogenia, la célula
directora, que se llama célula de punta,
sufre proliferación y emigración, pero
las células del tallo conservan la
conexión con el vaso existente.
VEGF induce el ligando parecido a delta
4 en las células de punta, mientras que
Notch 1 y Notch 4 se expresan en la
células de tallo.

Independientemente del proceso que causa la formación capilar, los vasos recién
formados son frágiles y se deben de estabilizar.
La estabilización pasa por el reclutamiento de los pericitos y las células musculares
y el deposito de proteínas en la matriz extracelular.
Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), PDGF Y TGF-B participan en el proceso de
estabilización.

• La interacción Ang1 – Tie2 influye en la maduración de los vasos desde tubos
epiteliales simples a estructuras vasculares mas elaboradas y que contribuyen a
mantener la quiescencia endotelial.
• Por lo contrario, Ang2, que también interacciona con Tie2, realiza los efectos
opuestos, haciendo las células endoteliales mas sensibles a la estimulación por
factores de crecimiento como VEGF o, en ausencia de VEGF, más sensible a los
inhibidores de la angiogenia.
• Los agentes o trastornos que estimulan la expresión de VEGF, como determinadas
citosinas y factores de crecimiento y de forma notable la hipoxia tisular, pueden
influir sobre la angiogenia fisiológica y patológica.

PROTEINAS DE LA MEC COMO REGULADORAS
DE LA ANIGOGENIA
Un componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migración dirigida de las
células endoteliales, necesaria para la formación de neovasos.
Estos procesos se controlan por diversas clases de proteínas:
1) Integrinas sobre todo αv β3 , que resultan fundamentales para la formación y
mantenimiento de los vasos neoformados.
2) Proteínas de la matriz celular, que desestabilizan las interacciones entre las
células y la matriz y de este modo potencian la angiogenia.
3) Proteinasas, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasión
endotelial.
Endostatina

CURACIÓN DE LA HERIDAS CUTANEA
La curación de las heridas cutánea se dividen en tres fases:
 Inflamación
 Proliferación
 Maduración
La forma mas sencilla de reparación de una herida cutánea es la cicatrización de
una incisión quirúrgica limpia no infectada; este tipo de curación se llama cierre
primario o curación por primera intención.

El proceso de reparación es más complicado en las heridas escisionales, que
generan un gran defecto sobre la superficie cutánea con amplia perdida de células
y tejidos.
La curación de estas heridas se asocia a una reacción inflamatoria más intensa, con
formación de tejido de granulación abundante y amplios depósitos de colágeno,
que dan lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae.
Este tipo de curación se llama cierre secundario o curación por segunda intención.
Un gran número de factores de crecimiento y citosinas participan
En la cicatrización de las heridas cutáneas.

FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE
La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de coagulación,
con formación de un coágulo de sangre en la superficie de la herida.
El coágulo permite detener la hemorragia y también sirve de andamiaje para las
células que migran y que son atraídas por factores de crecimiento y citosinas.
En las heridas que provocan grandes defectos de tejido, el coágulo de fibrina es
mas grande, se produce mas exudado y restos necróticos en la zona dañada.

FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACION
Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las 24-72h
del proceso de reparación para crear un tipo especializado de tejido, llamado tejido
de granulación.
El termino se debe a su aspecto es blando, rosado y granular de la superficie de la
herida.
Se caracteriza por la presencia de neovasos pequeños y la proliferación de
fibroblastos.
La cantidad de tejido de granulación formada depende del tamaño del defecto
tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación.

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DE
COLAGENO
Los neutrófilos se sustituyen en gran parte por los macrófagos en 48-96h. Los
macrófagos son elementos claves en la reparación tisular responsables de eliminar
restos extracelulares y otros cuerpos extraños.
La emigración de los fibroblastos viene mediada por quimiocinas: TNF, PDGF, TGF-b
y FGF.
La proliferación se activa por múltiples factores, incluyendo quimiocinas y citocinas:
IL-1 Y TNF.
Los macrófagos son la fuente principal de estos factores.

A las 24-48h, brotes de células epiteliales se desplazan desde el margen de la
herida, siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de
la membrana basal conforme avanza.
Al tiempo que se produce la epitelización, aumenta la cantidad de fibrillas de
colágeno, que empiezan a puentear la incisión.
Los macrófagos estimulan la producción de FGF-7(factor de crecimiento de los
queratinocitos) e IL-6 en los fibroblastos, que se encargan de la migración y
proliferación de los queratinocitos.
TGF-b es el agente fibrogénico mas importante.

FORMACION DE CICATRIZ
El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen
en gran parte durante la segunda semana.
Empieza el blanquecimiento, que se debe al aumento de colágeno dentro de la
zona de la herida.
En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulación queda convertido en una
cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso,
fragmentos de tejido elástico y otros elementos del MEC.

CONTRACCION DE LA HERIDA
La contracción de la herida se suele producir en las heridas extensas.
La contracción ayuda a cerrar heridas, porque disminuye el espacio entre los
extremos dérmicos y la superficie de la lesión.
Los pasos iniciales de la contracción implican la formación de miofibroblastos que
expresan la α- actina de musculo liso y la vimentina.
Contraen el tejido de la herida y producen varios componentes de la MEC como
colágeno de tipo I, tenascina C , SPARCK y fibronectina extradominio.

REMODELACION DEL TEJIDO CONJUNTIVO
El equilibrio entre la síntesis y degradación de MEC determina el remodelado del
soporte del tejido conjuntivo.
La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por las
metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Estas MMP incluyen colagenasas intersticiales, gelatinasas, estromelisinas y una
familia de la MMP ligadas a la membrana (ADAM).
Las MMP se producen en macrófagos, fibroblastos, neutrófilos, células sinoviales y
algunas células epiteliales y se secretan por la inducción de factores de
crecimientos y citocinas.

Una familia extensa e importante de enzimas relacionadas con las MMP se llaman
ADAM.
La mayor parte de las ADAM se encuentran ancladas a través de un dominio
transmembrana único a la superficie celular.
ADAM-17 (llamada también TACE, que significa enzima convertidora de TNF)
degrada las formas precursoras de TNF y TGF-α ligadas a la membrana y libera las
moléculas activas.

RECUPERACIÓN DE LA FUERZA
Los colágenos fibrilares forman parte importante del tejido conjuntivo en lugares
de reparación y son fundamentales para la recuperación de la fuerza en la heridas
en cicatrización.
La recuperación de la fuerza tensil se debe al execeso de síntesis de colágeno sobre
la degradación durante los primeros 2 meses de proceso de cicatrización, y en
momentos posteriores, a modificaciones estructurales de las fibras de colágeno.

FACTORES LOCAS Y SISTEMICOS QUE
CONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS
Factores sistémicos:
 La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas.
 El estado metabolico influye en la cicatrización.
 El estado circulatorio puede modular la cicatrización.
 Las hormonas, como los glucocorticoides, inhiben la síntesis de colágeno.

Factores locales:
 La infecciones la causa mas importante de retraso en la cicatrización.
 Los factores mecánicos.
 Los cuerpos extraños
 Tamaño, localización y tipo de herida.

ASPECTOS PATOLOGICOS DE LA REPARACION
Estas alteraciones se pueden agrupar en tres grupos:
1) Formación deficiente de la cicatriz.
2) Formación excesiva de componentes de la reparación.
3) Formación de contracturas.

Formación deficiente de la cicatriz
La formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatriz
puede causar dos tipos de complicaciones: dehiscencia de la herida y ulceración.
La dehiscencia o rotura de una herida es mas frecuente tras la cirugía abdominal y
se debe al aumento de la presión abdominal.
Los vómitos, la tos o el íleo pueden generar estrés mecánico sobre la herida
abdominal.
Las heridas se pueden ulcerar porque tienen una vascularización inadecuada
durante la cicatrización.

Formación excesiva de componentes de la reparación
Una formación excesiva de los componentes del proceso de reparación puede dar
lugar a cicatrices hipertróficas o queloides.
La acumulación excesiva de colágeno genera una cicatriz elevada, que se llama
cicatriz hipertrófica.
Si el tejido cicatricial se extiende mas allá de los márgenes de la herida original y no
regresa, se denomina queloide.

Formación de contracturas
La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso de
cicatrización normal.
Una exageración de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades
en las heridas y los tejidos circundantes.
Las contracturas se desarrollan con mayor frecuencia en las palmas y en las plantas
y la superficie anterior del tórax.

FIBROSIS
El termino fibrosis se aplica de forma mas amplia para aludir al deposito excesivo
de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido en enfermedades
crónicas.
TGF- β participa como un importante agente fibrogénico, induce la emigración y
proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y
reduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas.
Los mecanismos responsables de su activación no se conocen exactamente, pero la
apoptosis, la necrosis y la ERO parecen importantes activadores.

BIBLIOGRAFIA
• Robbins y Contran; Patología estructural y funcional 8va edición.

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