1. Padrões de Herança Monogênica
e Não-tradicional

2. PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICA ou MENDELIANA
Carolina F. Moura de Souza
Serviço de Genética Médica - HCP
Departamento de Genética-UFRGS

3. Distrofia muscular Duchenne
Estenose Hipertrófica Piloro
Diabetes Tuberculose
Genético Ambiental
Fenilcetonúria Espinha bífida
Escorbuto
Raras Comuns
Unifatoriais Multifatoriais
Risco recorrência mais alto Risco recorrência mais baixo

4. Alguns conceitos:
• Lócus: posição do gene em um cromossomo
• Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus
• Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um
lócus isolado
• Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível
bioquímico ou morfológico
• Homozigoto: alelos idênticos
• Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto –
presença de 2 alelos mutantes diferentes

5. Tipos de Herança
• Autossômica Recessiva
• Autossômica Dominante
• Ligada ao Sexo (cromossomo X):
recessiva, dominante

7. Herança AR
Aa Aa
A? A?
Aa Aa
aa aa Aa
• afeta homens e mulheres em igual proporção;
•afeta apenas uma geração de uma irmandade; Fenilcetonúria
•herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais) Fibrose cística
•consangüinidade é freqüente;
•risco de recorrência é de 25%

9. •homens e mulheres afetados em
igual proporção e com a mesma
Herança AD probabilidade de transmitir o
fenótipo aos seus descendentes;
• transmissão vertical- risco 50%
• todas as formas de transmissão
são observadas
Aa aa •penetrância/expressividade/mutação
nova/mosaicismo germinal
•AA mais grave que Aa?
Aa Aa
Aa
Neurofibromatose
Aa Aa Aa Aa Aa Hipercolesterolemia
familiar
Acondroplasia
Polidactilia MsIs Polidactilia MsIs e MsSs
Normal

10. • Retinoblastoma: AD, penetrância 90%
• Qual é o risco de um indivíduo afetado ter
um filho com retinoblastoma (cônjuge não é
afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20
= 0,45 = 0,45 x 100 = 45%

12. Herança recessiva ligada ao X
•afeta homens predominantemente;
•transmissão através de portadora
para seus filhos homens;
XHY XHXh •homens afetados não transmitem a
doença para seus filhos do sexo
masculino;
XhY •hemizigotos.
XHXh XHY XHY •O gene jamais se transmite de
homens para homens
XhY XHXh
Hemofilia clássica
Daltonismo
XhY XHY Distrofia muscular de Duschene

14. • Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é
inativado!!!
• A região pseudo-autossômica do
cromossomo X nunca é inativada.

15. Herança dominante ligada ao X
X RX r -homens e mulheres afetados;
XrY
-mulheres afetadas mais
freqüentemente;
X RY -mulheres mais levemente afetadas;
X RX r XrY X RY -homens transmitem a doença apenas
para suas filhas mulheres- homens
afetados não tem nenhum filho
X RX r afetado e nenhuma filha normal
X RY
Raquitismo hipofosfatêmico
Deficiência de OTC
XrY X RY
Síndrome de Rett
Fenótipo mais grave Fenótipo mais leve
Normal

16. Lei de Hardy-Weinberg
• p2 + 2pq + q2 = 1
Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do
alelo q será 0,9
A freqüência de homozigotos pp será 0,81
A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1
x 0,9 = 0,18
A freqüência de homozigotos qq será 0,01

17. PADRÕES DE HERANÇA
NÃO-TRADICIONAL
Carolina F. Moura de Souza
Serviço de Genética Médica - HCP
Departamento de Genética-UFRGS

18. Características não
mendelianas
• Imprinting genômico
• Repetição de expansões
• DNA mitocondrial

19.  há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança
tradicionais – monogênicas.
Postulados que apresentam exceções
1. Os alelos mutantes são transmitidos dos
pais para a prole de modo inalterado
EXCEÇÃO: doenças de expansões de
nucleotídeos.
2. Os alelos de um dado gene de ambos os
pais são expressos na prole de modo igual
EXCEÇÃO: doenças com imprinting
genômico.
3. A herança mendeliana clássica mostra
padrões de herança nuclear cujos
heredogramas seguem padrões bem
estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com
mutação no DNA mitocondrial.

20. Doenças com Expansões de
Nucleotídeos

21. Doenças com Expansões de Nucleotídeos
Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):
 ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons)
considerados como polimorfismos na população
 transmissão estável para a prole
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1 2 3 4 5 6 ...... 34 normal
 Pré-mutações e mutações:
 os valores que ultrapassam a variação normal são divididos
em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações
são instáveis.

22. Pré-mutação:
 expansões acima da variação normal, mas que são associadas
com um fenótipo normal (geralmente)
 instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma
mutação completa na prole.
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1 2 3 4 5 6 ...... 36 pré-mutação
expansão (fenótipo
normal)
Transmissão para a prole
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1 2 3 4 5 6 ...... 80 mutação(fenótipo alterado)

23.  Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de
trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo
aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.
 Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer
expansão na próxima geração.
 Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da
doença e idade de início dos sintomas.
 Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite.
Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.

24.  Fenômeno de antecipação:
 Aumento na gravidade das características clínicas e
diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o
gene é passado de geração a geração.
 é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho
através de gerações sucessivas.
 como o tamanho da expansão se correlaciona com a
gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto
um aumento na severidade e início mais precoce dos
sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.

25.  Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença:
incertos.
Ex1. X frágil (mutação completa metilação de
ilha CpG, provável promotor do gene FMR1
silenciamento do gene)
Ex2. Doenças específicas neuronais repetições
CAG poliglutaminas

26. Doença de Huntington - clínica
Perda progressiva do controle motor (coréia)
Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos)
 Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos
História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração
 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio.
 Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia,
antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).

27. Doença de Huntington - Genética
Herança: AD
Epidemiologia: 1:20.000 caucasianos
idade de início:30-50 anos (2-80)
Localização: 4p16.3  Taxa de mutação:1:106/lócus/geração
  Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35)
 Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de
cromossomo 4 36-40 têm penetrância reduzida)
Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos
têm expansões maiores transmitidas pelo pai.
Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a
um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL
PRECOCE.

28. Distrofia Miotônica
Herança: AD
Epidemiologia: 1:8.000
é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos
Quadro clínico:
Distrofia muscular  Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG
Miotonia Pré-mutação:35-49 cópias CTG
Arritmias cardíacas  Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG
Catarata
Atrofia testicular
Localização: cromossomo 19 (19q13.3)
Proteína quinase

29. Síndrome do X-Frágil
Herança: AD
Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres
é a causa herdada isolada mais comum de RM
40% de todos os casos de RM.
Quadro clínico:  face longa
 orelhas proeminentes
 mandíbulas proeminentes
 hipermobilidade articular
macroorquidismo
 pés chatos
  retardo mental

30. NORMAL: 5-44 cópias.
HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO): 45-200
cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis.
SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias
Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansão
desta PRÉ MUTAÇÃO.

Tende a expandir-se com o passar das gerações
 A expressão deste gene é mais alta no cérebro:
• Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas
células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido ao
excesso de CGG  estas repetições estão com alto grau de
metilação  grande influência sobre a transcrição.

31. Heredograma na Síndrome do X frágil
50-55 repetições CGG
60-70
Cruz-
credo!!!
70-90 >200 70-90 >200
70-90
>90
>200 >200
>200

32. Diagnóstico por ANÁLISE DNA
Examples given are:
Male, normal: 29 repeats
Female, normal: 30 and 28 repeats
Female, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele)
Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele)
Male, premutation: 76 repeats
Male, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blot
analysis.

33. Doenças do Imprinting
Genômico

34. Doenças do Imprinting Genômico
Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo
é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai.
Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb
Deleção no
cromossomo
Herdado do pai: Herdado da mãe:
S. Prader-Willi S. Angelman
Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés RM grave, convulsões e ataxia,
pequenos, hiperfagia e obesidade, desordens de sono,
retardo mental brando a moderado, hiperatividade, falhas de
hipogonadismo,transtorno obscessivo- linguagem, disposição feliz e risos
compulsivo. paroxísticos
1:15.000 1:15.000
70% deleção 70% deleção

35. Xiiiii...agora que eu não
entendo mais nada!!!
Explicação para estas diferenças
Fiquei na mesma! Imprinting genômico
Metilação
Ativação preferencial de genes dependendo do genitor:
alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai
outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe
Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN que
codifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro  GENE
ATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI
Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de
proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O
seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A)  GENE
SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE  Portanto...
Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste
gene  AS.

36. DELEÇÃO:
Paterno (cels germinais) materno (cels germinais)
S. PW (ativo) S. PW (inativo)
S A (inativo) DELEÇÃO S A (ativo)
C 15 C15
S. de Prader Willi
DISSOMIA UNIPARENTAL:
S. PW (ativo) S. PW (inativo)
S A (inativo) S A (ativo)
S. PW (ativo)
Os dois cromossomos são
S A (inativo) paternos  Síndrome de
Angelmann
A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e está
relacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocando
uma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexo
masculino e feminino.

37. Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi:
% dos Mecanismo genético Teste para o Risco de
pacientes diagnóstico recorrência
70% Deleção na região do gene DNA ou FISH < 1%
25% Dissomia uniparental DNA < 1%
<5% Defeito na região do imprintig DNA > 50%
<1% Translocação balanceada envolvendo a cariótipo < 1%
região 15q11-q13

38. Herança Mitocondrial

39. y Organela com dupla membrana responsável
pela energia celular;
y Possui o seu próprio DNA mtDNA
y A energia celular é gerada pelo processo de
fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no
espaço inter membrana da mitocôndria.

40. Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica
Sistema Nervoso Central Olhos
Encefalopatia, convulsão, Oftalmoplegia, ptose,
demência, psicose, catarata, retinopatia
depressão, ataxia, pigmentar, atrofia óptica
enxaquca. Ouvido
Coração
Surdez NSS bilateral
Cardiopatia hipertrófica ou Gastro Intestinal
dilatada, bloqueio de
condução cardíaco Disfagia, Pesudo –
Endócriono obstrução, constipação,
falência hepática.
DM,
hipoparatieroidsmo,
hipotireoidismo,
falência gonadal
Renal Sistema Nervoso Periférico
Disfunçao tubular renal, Miopatia, neuropatia
Fanconi-debre renal sensorial
MAIS: Baixa estatura,
fadiga, intolerância aos
exercícios.
çld

41. E o mtDNA ?
• É uma pequena molécula circular, de cadeia
dupla;
• seqüência determinada em 1981;
• 16.569 pares de bases;
• compacto, sem introns;
• dependente de enzimas codificadas pelo
núcleo para a replicação, transcrição,
reparo e outras atividades.

42. mtDNA
• contém 37 genes:
– 2 RNAs
ribossômicos
– 22 RNA
transportadores
– 13 RNA
mensageiros= 13
proteínas da CRM
16 569 pb

43. mtDNA
• Código universal distinto:
– AUA (isoleu) e AUG  metionina
– UGA (parada) e UGG (arginina) 
triptofano
– AGA e AGG (arginina)  parada
• Poliplasmia:
– 1 célula possui várias mitocôndrias e cada
mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA

44. HERANÇA MITOCONDRIAL
• Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o
mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe.
• Segregação mitotica: devido à poliploidia
mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA
pelas células filhas ocorre durante a mitose.

45. HERANÇA MITOCONDRIAL
• Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da
proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e
mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado.
• Heteroplasmia: cada célula humana contém 100
mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de
mtDNA  com a alta taxa de divisões e mutações
dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula
moléculas normais e mutadas.

46. A herança
materna: CÉLULA PROGENITORA
Cada célula humana
contém 100 n N
N
mitocôndrias e cada
uma contém 2 a 10 Proliferação mtDNA e
cópias de mtDNA Citocinese
Segregação Randomizada
90% 70% 50% 30% 10%
Limiar para a
expressão fenotípica
FENÓTIPO FENÓTIPO

47. Herança mitocondrial