Późna chorobowość i śmiertelność związana ze znieczuleniem. Neuroprotekcja w czasie znieczulenia ogólnego.

1. Późna chorobowość i śmiertelność
związana ze znieczuleniem.
Neuroprotekcja podczas znieczulenia ogólnego
Robert Włodarski
Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii
10 Wojskowy Szpital Kliniczny
Bydgoszcz

2. Niedokrwienie mózgu
związane z przebytym
zabiegiem operacyjnym
• neurochirurgia
• kardiochirurgia
• chirurgia naczyniowa
• zabiegi:
„non-cardiac, non-neurological”
Tryb planowy

3. Nowy deficyt neurologiczny pooperacyjny
związany z przemijającym napadem niedokrwiennym
(TIA - Transient Ischemic Attack)
lub udarem mózgu
Pooperacyjny deficyt funkcji poznawczych
(POCD - postoperative cognitive decline).
Powikłania okołooperacyjne
dotyczące funkcjonowania OUN

4. Powikłania okołooperacyjne
dotyczące funkcjonowania OUN
Delirium pooperacyjne
Pooperacyjny deficyt funkcji poznawczych
(POCD - postoperative cognitive decline)
Utrwalone zaburzenia koncentracji i pamięci u pacjentów pediatrycznych

5. niedokrwienie okołooperacyjne w chirurgii ogólnej
śmiertelność

6. Fizjologicznie CBF jest utrzymywany na poziomie około 50ml/100g/min
istota szara (korowy)
istota biała (podkorowy)
75-80 ml/100g/min
ok. 20 ml/100g/min
Kluczowe znaczenie dla utrzymania metabolizmu mózgu
ma przepływ mózgowy krwi (cerebral blood flow - CBF).
Niedokrwienie mózgu a cerebral blood flow (CBF)
Rezerwa czynnościowa neuronów utrzymuje się, do poziomu ok. 20ml/100g/min.
Przy CBF o wartości 15ml/100g/min. korowy zapis EKG jest płaski,
ale czynność neuronów może powrócić po zwiększeniu przepływu krwi.
CBF o wartościach mniejszych niż 6 ml/100g/min.
wywołuje nieodwracalne uszkodzenie błony komórkowej neuronów.
Obszary mózgu znajdujące się w zakresie CBF 6 - 15 ml/100g/min.
obejmują więc tkankę nerwową mózgu, w której zaburzenia funkcji życiowych
neuronów są jeszcze odwracalne,
ale w przypadku braku możliwości przywrócenia przepływu krwi,
dojdzie nieuchronnie do śmierci neuronów.

7. 6
15

8. Rejony mózgu znajdujące się w zakresie CBF 6 - 15 ml/100g/min
noszą nazwę półcienia niedokrwiennego, tzw. penumbry.
Penumbra jest dla komórek strefą podwyższonego ryzyka śmierci.
Przepływ krwi jest w tym obszarze większy, niż w obszarze zawału (martwicy),
w którym doszło do gwałtownej śmierci neuronów, ale dużo niższy od przepływu
fizjologicznego.
Istnienie penumbry u ludzi zostało udowodnione przy pomocy neuroobrazowania
u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu w ciągu pierwszych godzin od
zachorowania.
Penumbra

9. Obserwacje nad chorymi
z zawałem mózgu sugerują,
że udział penumbry
w obszarze objętym krytycznym
niedokrwieniem
stanowi 45 - 85%
ostatecznie uszkodzonej tkanki.
Penumbra
Neuroobrazowanie ujawniło znaczne różnice osobnicze w wielkości penumbry
oraz potwierdziło jej dynamiczny charakter.
Obecność cech radiologicznych penumbry można stwierdzić u jednej trzeciej
chorych, średnio po 10 godzinach od wystąpienia objawów neurologicznych.

11. Wyniki badania PROACT II przyniosły wiedzę,
iż przynajmniej do 6 godzin od wystąpienia
objawów neurologicznych istnieje obszar
półcienia niedokrwiennego, który można uratować.

12. Czy możemy mieć wpływ neuroprotekcyjny
podczas znieczulenia ?

13. • śródoperacyjna hipotermia
• utrzymanie ciśnienia przepływu mózgowego krwi
(cerebral perfusion pressure - CPP)
• kontrolowanie stężenia glukozy we krwi
• kontrolowanie wartości hemoglobiny
• wentylacja mechaniczna z normokapnią
• profilaktyka powikłań zatorowo-zakrzepowych
• unikanie ułożenia głowy i szyi pacjenta,
która utrudnia napływ i odpływ krwi
NIEfarmakologiczna neuroprotekcja

14. Śródoperacyjna hipotermia
W badaniach na modelu zwierzęcym:
• zmniejsza zapotrzebowanie na tlen
• zmniejsza objętość mózgu,
redukując obrzęk i ciśnienie wewnątrzczaszkowe
• wydłuża czas przeżycia obszaru penumbry
W badaniach klinicznych:
• stosowana w kardiochirurgii
• w neurochirurgii od 1955 roku
• potwierdzono:
redukcję zapotrzebowania na tlen przez mózgowie i lepszą kontrolę ICP.

15. Śródoperacyjna hipotermia – badanie IHAST
• hipotermia 320C vs normotermia
• chorych wprowadzano w hipotermię
przed zabiegiem klipsowania tętniaków śródmózgowych
• pacjenci byli w różnym stanie neurologicznym,
ocenianym wg. skal: GCS i H-H.
• nie wykazano korzyści w stosowaniu hipotermii śródoperacyjnej
• brak negatywnego wpływu hipotermii na liczbę infekcji i utratę krwi
• z hipotermią łączy się zwiększony odsetek epizodów niedokrwienia
m. sercowego i zaburzeń rytmu serca
u chorych obciążonych kardiologicznie

16. Śródoperacyjna hipotermia – badanie IHAST
Brak pozytywnego wpływu na liczbę
pooperacyjnych deficytów funkcji poznawczych.

17. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi

18. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi
Key Points:
1. hyperG jest często obserwowana w ostrych chorobach neurologicznych
i w okresie okołooperacyjnym nie tylko u diabetyków (hyperG: >150mg/dl >8,3mmol/l)
2. hyperG i hipoG jest związana ze złym rokowaniem
3. nie wolno dopuszczać do epizodów hyperG i hipoG
4. można tolerować poziom glikemii w granicach 140 – 180mg/dl (7,8 – 10mmol/l)
5. intensywna terapia insuliną włączona poniżej ww. poziomu glikemii
nie przynosi korzyści
6. nie ma miejsca dla doustnych leków p/cukrzycowych u chorych operowanych
7. preferować dożylny wlew ciągły insuliny, ale dopiero przy glikemii > 10mmol/l
8. często rutynowo monitorować poziom glukozy
9. insulinoterapii powinno towarzyszyć wsparcie żywieniowe

19. Hemoglobina
• Restrykcyjne wytyczne ESA 2
• TRICC trial 1
Hb: 70-90 g/l w OIT
oraz 100-120 g/l przed zabiegiem
2
1
• W szczególnych sytuacjach (TBI, SAH, IHD),
niedokrwistość może pogarszać rokowanie 2
• Zindywidualizowane podejście oparte na analizie SvO2 lub ScvO2
3
• W neurochirurgii przed operacją Hb ≥120 g/l, śródoperacyjnie > 90 g/l 3
3

20. Perfuzja
Anesthesiology. 2013 Sep;119(3):507-15

21. Perfuzja
Anesthesiology. 2012 Mar;116(3):658-64

22. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2010 Dec;24(4):535-49
Perfuzja

23. Farmakologiczna neuroprotekcja
Bilotta i wsp.
poddali analizie randomizowane badania, w których punktami końcowymi były
nowe deficyty neurologiczne w okresie pooperacyjnym
lub deficyty funkcji poznawczych oraz śmiertelność.
Kryteria spełniło 25 prac badawczych, które obejmowały 3274 pacjentów
w przedziale wieku 22-86 lat.
22 badania dotyczyły zabiegów kardiochirurgicznych,
2 zabiegów w chirurgii naczyniowej
i 1 w chirurgii w obrębie jamy brzusznej.
Warunkami zaliczenia badania do analizy były:
- prowadzenie klinicznego monitorowania udaru z użyciem
skali udaru Narodowego Instytutu Zdrowia
(National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS)
- obecność zmiany w badaniu obrazowym OUN w przypadku
wystąpienia objawów ogniskowych

24. Farmakologiczna neuroprotekcja
Nowy pooperacyjny deficyt neurologiczny
oceniano wpływ neuroprotekcyjny następujących 9 leków:
thiopental, GM1 gangliozyd, nimodipina, propofol, pegorgoteina,
atorvastatyna, siarczan magnezu, 17β-estradiol i ketamina.
Częstość występowania nowych pooperacyjnych deficytów neurologicznych była
niższa w badaniach, w których testowano zastosowanie
→ atorvastatyny i siarczanu magnezu?

25. * Badanie z udziałem atorwastatyny
przeprowadzono na grupie 100 chorych
poddawanych zabiegom chirurgii naczyniowej.
* Pacjenci otrzymywali 20 mg leku przez co najmniej
15 dni przed zabiegiem, łącznie przez 45 dni.
* Grupa kontrolna otrzymywała placebo.
* Obserwację stanu neurologicznego utrzymywano przez 6 miesięcy po zabiegu.
* Wykazano, iż w grupie chorych z zastosowaniem atorwastatyny obserwowano
istotnie mniej deficytów neurologicznych.
przeżycie bez incydentu:
91,4% w grupie atorwastatyny
vs 73,5% w grupie placebo
udar:
0 w grupie atorwastatyny
2% w grupie placebo

26. * 350 pacjentów poddawanych planowej operacji wszczepienia zastawki aortalnej
i pomostowania nn. wieńcowych
* grupa badana otrzymywała siarczan magnezu, tak aby zwiększyć stężenie
magnezu w osoczu do 150 -200% wartości fizjologicznych
* 780mg siarczanu magnezu podczas indukcji znieczulenia,
następnie 3169mg w dożylnym wlewie przez 24 godz.
* Pacjentów oceniano neurologicznie przed operacją,
po 24 i 96 godzinach po ekstubacji oraz 3 miesiące po zabiegu:
- poziom świadomości; orientacji co do czasu, miejsca i osób;
pamięć krótkotrwała; jakość mowy
- obecność niedowładów w zakresie nerwów czaszkowych i obwodowych
- zaburzenia czucia
- funkcja móżdżku (w 24 godzinie nie)
* Ocena neuropsychologiczna i rozwoju depresji 3 miesiące po zabiegu

27. * grupa badana uzyskała lepszą ocenę stanu neurologicznego
w 96 godzinie po ekstubacji
* obie grupy uzyskały lepszą oceną stanu neurologicznego
po 3 miesiącach od zabiegu w porównaniu ze stanem przed operacją
* po 3 miesiącach zaobserwowano mniejszą liczbę deficytów neurologicznych,
w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie była to różnica istotna statystycznie
* w ocenie neuropsychologicznej nie zauważono różnic statystycznych
* u osób z wykształceniem wyższym zauważono ubytki w ocenie
neuropsychologicznej po 3 miesiącach po zabiegu

28. Farmakologiczna neuroprotekcja
Pooperacyjny deficyt funkcji poznawczych
analiza obejmowała potencjalny wpływ neuroprotekcyjny 16 leków (24 RCTs):
lidokaina, siarczan magnezu, thiopental, ketamina propofol, nimodipina,
ksenon, GM1 gangliozyd, lexipafant, glutaminian z asparaginianem,
erytropoetyna, piracetama, rywastygmina, 17β- estradiol, remacemid i pegorgoteina
→ bez korzystnego efektu?

29. Barbiturany, thiopental
* zachęcające wyniki w badaniach na modelu zwierzęcym
tj. znieczulenia z doświadczalnym niedokrwieniem mózgu
- działa energooszczędnie, antyoksydacyjnie
- redukuje ICP
- redystrybucja CBF do obszarów o upośledzonej perfuzji
- hamuje uwalnianie neurotransmiterów pobudzających (asparginianu, glutaminianu)
- etc.
* nie przekłada się to na wyniki w badaniach klinicznych
Wybór anestetyku, dożylne
* Działanie neuroprotekcyjne polegające na
zahamowaniu translacji białek w neuronie
uszkodzonym przez doświadczalne
niedokrwienie i tym samym utrzymanie
aktywności oddechowej mitochondriów.
* Hamowanie ekspresji genów
odpowiedzialnych za apoptozę.

30. Propofol
* wiele potencjalnie neuroprotekcyjnych właściwości w badaniach na
modelach zwierzęcych
- również działa energooszczędnie
- hamuje uwalnianie glutaminianu
- blokuje receptory NMDA
- etc.
* nie przekłada się to na wyniki w badaniach klinicznych
Wybór anestetyku, dożylne
Propofol podany przed doświadczalnym niedokrwieniem mózgowia działa
protekcyjnie na neurony:
struktura mitochondriów pozostaje bez uchwytnych zmian,
brak mtDNA w cytoplazmie
Brain Research [2015, 1594:108-114]

31. Stosunek procentowy wartości CEE do wartości BEE H-B
Kolor zielony- grupa krytycznie chorych
Kolor żółty – pacjenci poddawaniu znieczuleniu
ogólnemu
-17,94%
R. Włodarski, K. Kusza. Influence of septic shock on energy expenditure in critically
ill ICU patients, estimated with indirect calorimetry.
BEE H-B
Współczynnik metabolizmu mózgowego (cerebral metabolic rate - CMR)
ulega redukcji podczas sedacji lub anestezji
10,01%

32. Preconditioning
Scientific Reports 5, Article number: 11445 (2015)
Znieczulenie izofluranem 2 vol% w postaci mieszaniny
powietrza i tlenu (25-30% O2) przez 30 minut
na 24 godziny przed doświadczalnym niedokrwieniem
mózgowia przez 10 minut
(zamknięcie t. środkowej mózgu)
Wyniki
- łagodniejsze deficyty neurologiczne
- zmniejszenie objętości zawału,
- ograniczenie apoptozy
- i aktywacji mikrogleju w obszarze prenumbry.

33. Preconditioning
Znieczulenie sewofluranem 2,7 vol% przez 45 minut
przed doświadczalnym niedokrwieniem mózgowia.
Dokonywano zamknięcia na 60 minut tętnicy
środkowej mózgu.
Wyniki
- lepsza ocena neurologiczna
- zmniejszenie objętości zawału mózgu,
- ogranicza apoptozę mając wpływ na kinazę Akt.

34. Pooperacyjny deficyt
funkcji poznawczych
* w badaniu brało udział 2000 pacjentów
* ASA I–III
* średnia wieku 70.1 lat
* funkcje poznawcze oceniano przy pomocy
Mini-Mental State Examination (MMSE)
stosowanej w geriatrii.
Wyniki
- w obu grupach deficyty wystąpiły i były przemijające
- w grupie znieczulanej wziewnie były jednak istotne.

36. Dotychczas uznane za całkowicie odwracalne
i bez negatywnego wpływu znieczulenie ogólne,
jest obecnie postrzegane jako potencjalnie stwarzające zagrożenie dla
rozwoju funkcji poznawczych wśród dzieci
w wieku do okresu przedszkolnego
oraz mogące się przyczyniać do przyspieszonego ubytku
funkcji poznawczych u osób po 65 roku życia.

37. Low:
MAP mniej niż 75 mmHg,
BIS mniej niż 45,
MAC mniej niż 0,8.
Wyniki:
3xLow
* przedłużony czas pobytu
* czterokrotnie większa śmiertelność (30 dniowa) w porównaniu do:
Low BIS + High MAP i MAC
Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
• 24 120 pacjentów
• > 16 r.ż.
• 27% IZO
• 45% SEVO
• 28% DES
• 2005-2009
• zabiegi planowe
• nie kardio

38. ...wszystko w naszych rękach...
Prof. Peter Le Roux
Prace badawcze nad neuroprotekcją
zawiodły.
Każdego dnia w praktyce klinicznej
musimy opierać się na własnej wiedzy
o patofizjologii w celu poprawy wyników.

39. Dziękuję za uwagę
Robert Włodarski
Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii
10 Wojskowy Szpital Kliniczny
Bydgoszcz