1. Erros Inatos do
Metabolismo
Abordagem Clínica
2ª Edição
Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), não
são tão raros - a incidência acumulativa
é de aproximadamente 1:5.000.
Quando um médico deixa de reconhecer
um EIM pode ser devastador tanto para
criança afetada, quanto para os pais;
porém se diagnosticado e iniciado o
tratamento precocemente, muitas vezes o
desenvolvimento normal da criança pode
ser assegurado.
Pacientes que apresentem quadros clínicos
de difícil explicação pela fisiopatologia das
doenças mais comuns, deve-se aventar a
possibilidade de um EIM, e esforços devem
ser realizados para que o diagnóstico seja
definido e o tramento iniciado o mais
precocemente possível.

2. Índice
Conceito 5
Mecanismos de Herança 5
Incidência 6
Diagnóstico 6
Classificação 10
Doenças Relevantes do Grupo II 16
1. Aminoacidos 16
1.1. Fenilcetonúria 16
1.2. Homocistinúria 20
1.3. Tirosinemia 21
1.3.1 Tirosinemia Tipo I 21
1.3.2 Tirosinemia Tipo II 22
1.4. Doença da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose 22
2. Defeitos do Ciclo da Uréia 23
3. Acidúrias Orgânicas 24
4. Adrenoleucodistrofia 25
Terapêutica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 27
Comentários 31
Referências Bibliográficas 32

3. Profa. Dra. Ana Maria Martins
Diretora do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo
do Centro de Genética Médica da Universidade Federal de São Paulo -
Escola Paulista de Medicina
Endereço eletrônico: creim@pediatria.epm.br
Site: http://www.unifesp.br/centros/creim
Professora - Adjunto do Departamento de Pediatria da UNIFESP -
EPM - desde 1998.
Diretora - Administrativa do Centro de Genética Médica da UNIFESP -
EPM - desde 1995.
Especialista em Genética Clínica pela Sociedade Brasileira de
Genética Clínica - 1993.
Pós - doutorado - Pediatric Genetic Fellow - Department of Medical
Genetics - Western Pennsylvania Hospital, Pittsburg - PA - USA - 1989.
Pediatric Genetic Fellow - Divison of Dysmorphology - Department of
Pediatrics - University of California - San Diego (UCSD) - CA - USA -
1989/1990.
Colaboradores: Dra Cecília Micheletti, médica assistente do CREIM
Unifesp / EPM
Beatriz J. Frangipani, nutricionista do CREIM UNIFESP /
EPM.
Dra. Vânia D’ Almeida, Diretora do Laboratório de Erros
Inatos do Metabolismo do CREIM.

4. ERROS INATOS DO METABOLISMO
Abordagem Clínica
Coordenação: Profa. Dra. Ana Maria Martins
Colaboração : Dra. Cecília Micheletti
Dra. Vânia D´Almeida
Beatriz Jurkiewicz Frangipani
Conceito
As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do
metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas
específicas ou defeitos no transporte de proteínas. As conseqüências podem ser
o acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequena quantidade (A),
a deficiência de produtos intermediários críticos (B), a deficiência de produtos
finais específicos ( C) ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias
1,2
metabólicas acessórias (D), como mostra a Figura I.
Figura I - VIA METABÓLICA HIPOTÉTICA
A B C
D
É salientado por Scriver 3, no prefácio de um livro de diagnóstico de doenças
metabólicas hereditárias, que: "a importância da observação de Garrod que os
EIM são manifestações de individualidade bioquímica não foi reconhecida
durante toda sua vida e nem nos dias de hoje, pois muitos médicos ainda pensam
nas DMH como situações de extrema raridade, que nunca serão vistas na prática
médica de rotina. Os EIM produzem manifestações em cada órgão, desde a
vida fetal à geriátrica e são onipresentes na sua aparência, não respeitando
as qualificações do médico - generalista ou especialista".
Mecanismos de herança
As DMH são, na sua grande maioria, de herança autossômica recessiva,
ou seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais
heterozigotos. Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é
portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes casos de 50% a
cada gestação para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras
e passarem aos seus filhos. Há ainda as chamadas doenças de herança
mitocondrial, determinadas por mutações no ácido desoxirribonucléico (DNA)
mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de
comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da
2,4
mutação. .

5. Incidência
As DMH individualmente são consideradas raras, porém a incidência
cumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos é de 1:5.000 dos
recém-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior número de EIM1
utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803 .
No Brasil temos incidência de algumas patologias isoladas como a da
Fenilcetonúria de 1:11.818 - 1:15.000, da Doença da Urina do Xarope de Bordo
6,7
de 1:43.000 e da deficiência de biotinidase em recém-nascidos vivos de
8
1:125.000 .
Diagnóstico
São conhecidas, hoje, centenas de doenças humanas causadas por
erros inatos do metabolismo e este número está crescendo constantemente
em virtude das novas técnicas para identificar os diversos fenótipos bioquímicos.
Entretanto, a incidência de DMH não tem acompanhado esses acréscimos,
provavelmente porque o seu diagnóstico está sendo subestimado. A falha no
diagnóstico nas DMH decorre de uma série de fatores:
1. são consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa
dessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas;
2. as amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm
momento certo, com relação à doença aguda, para serem colhidas; 4,9,10
3. muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentes .
Quando um médico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastador
tanto para a criança afetada, em virtude dos efeitos permanentes da
doença, como aos seus pais, pelas implicações nas futuras gestações do
11
casal .
As manifestações clínicas de uma DMH que descompensa com risco de vida
para o paciente, são inespecíficas e incluem recusa alimentar, vômitos,
desidratação, letargia, hipotonia e convulsão. Este quadro é semelhante ao de
uma septicemia, que pode também estar presente, já que os EIM predispõem a
quadros infecciosos. Quando uma criança com DMH não diagnosticada morre,
este fato é em geral atribuído somente à sepse, o que resulta em um erro
diagnóstico. Os achados de autópsia em tais casos são freqüentemente
inespecíficos, não permitindo o diagnóstico de uma DMH, quando esta hipótese
não é aventada 9,10 .
A visão dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 195412 , sobre os
surpreendentes resultados do tratamento de uma criança de 2 anos de idade,
portadora de fenilcetonúria, com dieta pobre em fenilalanina. A partir desta
publicação a comunidade científica empenhou-se para encontraram teste de
triagem neonatal que permitisse o diagnóstico de fenilcetonúria antes do quadro
13
clínico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibição do
crescimento bacteriano pela presença de fenilalanina.
14
Segundo Bickel , as doenças metabólicas tornam-se clinicamente
importantes se elas não são tão raras e se existe uma terapia efetiva, o que
é confirmado atualmente com o advento de métodos diagnósticos que
possuem maior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maior
número de enfermidades metabólicas - realmente os EIM não são tão raros
15
e muitos têm tratamento eficaz .

6. O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da
atividade enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco
disponíveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, só
2 .
está indicado quando há fortes suspeitas do diagnóstico ,16.
De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnóstico
de uma DMH, é o julgamento clínico capaz de levar a um diagnóstico
provável seguro, através da identificação do grupo ao qual a doença
pertence, dos dados coletados na história e dos resultados de exames
laboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie o
16
tratamento quando este ainda é possível .
Os dados coletados na história clínica são fundamentais para dar início ao
raciocínio diagnóstico de cada caso, a saber:
quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiu
atividade fetal - saber quando teve início e sua qualidade para determinarmos
quando o quadro clínico começou a instalar-se; hipotonia intra-uterina é comum,
por exemplo, nas hiperlacticemias congênitas
adaptação neonatal - intercorrências no berçário como distúrbios metabólicos de
difícil controle, sepse, manifestações neurológicas
crescimento - dificuldade em ganhar peso e estatura
desenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor:
quando sustentou a cabeça, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridade
involução, ou seja, perda de aquisições (por exemplo: deixar de sentar, andar e
falar), este é um sintoma muito específico para DMH
crises de descompensação metabólica - quadros recorrentes de vômitos,
desidratação, acidose metabólica (muitas vezes interpretada como insuficiência
respiratória pela taquipnéia compensatória), hipoglicemia, letargia, coma,
convulsões, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infecção,
estresse ou ingestão alimentar (açúcar ou proteína)
história familiar positiva - relato de óbitos neonatais ou infantis de causa não bem
esclarecida, como por exemplo: recém-nascido com peso adequado, sem
intercorrências perinatais, que desenvolve sepse no berçário; outros filhos ou
filhas com quadro semelhante
história de abortos múltiplos (hiperlacticemias congênitas); intercorrências
gestacionais como: hemólise , elevação das enzimas hepáticas, plaquetopenia
(Síndrome de "HELLP"), esteatose hepática aguda e hiperemese persistente têm
sido descritas quando o feto é portador de deficiência da desidrogenase
17
3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD")
presença de consangüinidade, pois a maioria dos EIM é de herança autossômica
recessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a criança
seja afetada (aa), como ilustra a Figura II. Na Escola Paulista de Medicina
encontramos um índice de consangüinidade de 24%18 .

7. história de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura III, pois
existem algumas DMH de herança ligadas ao X, como adrenoleucodistrofia
ligada ao X (Doença do óleo de Lorenzo)
Figura II - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO CONSANGUÍNEO COM DOENÇA DE
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA DA PROLE.
Pais
Aa Aa
(heterozigoto) (heterozigoto)
Filhos
AA Aa Aa aa
(normal) (heterozigoto) (heterozigoto) (afetado )
Figura III - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMA
MUTAÇÃO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDO
UMA DOENÇA DE HERANÇA LIGADA AO X.
Pais
XX XY
(portadora) (normal)
Filhos
XY XX XX XY
(normal) (normal) (potadora) (doente)
A investigação laboratorial sugerida na literatura nas DMH é variável quanto ao
número e tipo de exames e em geral é realizada de maneira progressiva, segundo
os resultados que vão sendo obtidos. Na nossa experiência, no Centro de
Referência de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal de
São Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamos uma
triagem urinária e sangüínea para EIM, que vem se mostrando satisfatória no
18,19
encaminhamento da investigação do diagnóstico .
Inicia-se com a pesquisa de metabólitos urinários através de testes de triagem
urinária para EIM (Quadro I), a seguir é realizada a cromatografia urinária de
aminoácidos ou açúcares. A cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos
e dosagem de ácidos orgânicos é solicitada de acordo com a indicação clínica
e resultados laboratoriais. Concomitantemente é realizada a avaliação sangüínea
com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa,
determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminases
hepáticas, colesterol total e frações, triglicérides, ácido úrico, lactato, piruvato e
amônia. Na presença de acidose metabólica deve ser sempre realizado o cálculo
do "Anion Gap" através da fórmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor for
acima de 16 existe a suspeita de acidúria orgânica.

8. Quando há alterações nas triagens iniciais descritas acima ou a suspeita clínica de
hiperlacticemia colhe-se nova amostra de sangue em jejum para realização de:
gasometria venosa, Na, K, Cl, glicemia, lactato, piruvato e urina Tipo I. Após 1 hora
e meia de dieta rica em carboidratos colher nova amostra de lactato
(Quadro VII, pág. 16).
O tempo de jejum para os exames é variavel de acordo com a faixa etária: 3 horas
para crianças de 0-6 meses de vida; 4 horas de 6 meses a 1 ano de idade; 6 horas
entre 1 e 2 anos de idade e 8 horas de 2 anos em diante.
Quadro I - TESTES DE TRIAGEM URINÁRIA PARA DMH E AS DOENÇAS QUE PODEM SER
DETECTADAS
TESTE DOENÇAS DETECTÁVEIS
Galactosemia, Intolerância à frutose , Alcaptonúria e Síndrome
de Lowe. Positivo também para: diabete mellitus, glicosúria
Reação de Benedict renal, doença de Fanconi, deficiência de lactase, pento -súria,
ingestão excessiva de vitamina C, uso de sulfonamidas,
tetraciclinas, cloranfenicol e ácido p-aminosalicílico.
Fenilcetonúria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia,
Alcaptonúria, Doença do xarope de bordo, Hiperglicinemia.
Positivo também para: feocromocitoma, síndrome carcinóide,
Reação do cloreto cirrose hepática, tirosinemia transitória, icterus (bilirrubina
férrico conjugada), excreção de iodoclorohidroxiquina e de metabólitos
do L-dopa, acidose pirúvica, excreção do ácido aceto acético,
de salicilatos, de antipirina, de derivados da fenotiazina, de
ácido vanílico e má-absorção de metionina, melanina, acidose
lática e excreção de isoniazida.
Reação da Fenilcetonúria, Doença do xarope de bordo, Tirosinose,
dinitrofenilhidrazina Histidinemia, Má-absorção de metionina, Hiperglicinemia,
Glicogenoses I, III, V e VI, Acidose láctica e Acidose pirúvica.
Reação do Tirosinose, Tirosinemias hereditárias, Tirosinemia transitória,
Nitrosonaftol Disfunção hepática severa, Frutosemia e Galactosemia.
Reação da
para-nitroanilina Acidúria metilmalônica.
Reação do Brometo de Mucopolissacaridoses. Positivo também para: síndrome de
cetil-trimetil-amônio Marfan, mastocitose, artrite reumatóide, cretinismo e
(CTMA) carcinomatose.
Reação do cianeto-
-nitroprussiato Homocistinúria, Cistinúria
Teste nitroprussiato de Homocistinúria, Cistinúria
prata*
Mucopolissacaridoses. Pode ser positiva para: síndrome de
Reação azul de
Marfan, mastocitose, artrite reumatóide, cretinismo e
toluidina
carcinomatose.
Reação de Erlich Casos de porfiria
Cromatografia de Detecção de aminoacidopatias
aminoácidos
9

9. Classificação
A partir dos dados de história clínica colhidos e dos resultados das triagens 9
urinária e sangüínea, classificamos os pacientes segundo Saudubray & Charpentier
e, na maioria das vezes, conseguimos estabelecer o grupo de doença ao qual o
paciente pertence, determinar alguma forma de terapêutica e realizar o
aconselhamento genético à família. 9
A seguir relatamos a classificação de Saudubray & Charpentier (1995) , que
utiliza o fenótipo clínico das doenças e as coloca em três grandes grupos
(Tabela I):
Tabela I - CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DAS DOENÇAS HEREDITÁRIAS
GRUPOS CARACTERÍSTICAS DOENÇAS
Grupo 1 - Defeito de síntese Sinais e sintomas
ou catabolismo de moléculas Doenças lisossomais e
permanentes e peroxissomiais
complexas progressivos
Grupo 2 - Defeito no Intoxicação aguda Aminoácidos, ácidos orgânicos, ciclo
metabolismo intermediário e crônica da uréia e intolerância aos açúcares
Grupo 3 - Defeito na Metabolismo Doenças de depósito de glicogênio,
produção/utilização de intermediário de Hiperlaticemias congênitas,
energia fígado, músculo e Doenças mitocondriais e defeito
cérebro de -oxidação de ácidos graxos
Grupo 1: Distúrbio na síntese ou catabolismo de moléculas complexas ou
macromoléculas. Os sintomas são permanentes, progressivos, independentes de
eventos intercorrentes, como infecções, e não estão relacionados à ingestão
alimentar. Fazem parte deste grupo as doenças de depósito lisossômico e as
peroxissomiais (Tabela II).
Tabela II - DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 1
Doenças
lisossomais Mulipidoses 9
I-H - Huler Fucosidose
I-HS - Huler - Scheie Monosidose
Glicoproteinoses
I-S - Scheie Sialidose
Mucopolissacaridoses
(MPS)
II - Hunter Aspartilglicosaminúria
III - Sanfilippo
IV - Morquio Doença de Depósito do
VI - Moroteux - Lamy Distúrbios do
transporte Ácido Siálico
VII - Sly Doença da Salla
da membrana
Gangliosidose GM Cistinose
Tay - Sachs
Sandhoff Doença de Carnavan
Doença de Fabry Outras Doença de Pompe
Doença de Shindler Deficiência da Lipase
Esfingolipidoses Lactosilceramidoses Ácida
Doença de Gaucher
Doença de Farber Síndrome de Zellweger
Doença de Nieman-Pick Doenças dos Adrenoleucodistrofia
Doença de Krabbe peroxissomos Doença de Refsum
Leucodistrofia Metacromática Hiperoxalúria Tipo I
Deficiência Multipla de
Sufatase

10. As manifestações clínicas das doenças deste grupo (Quadro II) podem estar
presentes ao nascimento, como a gangliosidose GM1, ou desenvolver-se nos
primeiros meses ou anos de vida, como a Doença de Tay-Sachs, as
mucopolissacaridoses e a adrenoleucodistrofia ligada ao X.
O tratamento deste grupo de doenças é basicamente o de suporte, muitas vezes
com necessidade de alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia,
fisioterapia e suporte psicológico à família.
Quadro II - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO I EM TODAS FAIXAS
DE IDADE.
HIDROPSIA FETAL, ASCITE ACHADOS DISMÓRFICOS
HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA DISCRASIAS SANGÜÍNEAS
ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS ALTERAÇÕES OCULARES
HIPOTONIA, CONVULSÕES ALTERAÇÕES DE PELE
FÁCIES GROTESCA LIMITAÇÃO ARTICULAR
NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDA INVOLUÇÃO DNPM
MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS DEFICIÊNCIA AUDITIVA
São utilizados o óleo de Lorenzo e o glicerol trioleato na Adrenoleucodistrofia
ligada ao X como um tratamento paliativo, que retarda a evolução da doença e
20
mais recentemente a lovastatin e 4-fenilbutirato .
As exceções no tratamento estão nas doenças de depósito lisossômico que têm
disponibilidade de terapia de reposição enzimática, a saber: doença de Gaucher,
doença de Fabry e Mucopolissacaridose do Tipo I. Estão em perspectiva de
terapia de reposição enzimática a doença de Niemann-Pick B, mucopolissacaridoses
II e VI. As demais enfermidades lisossomiais aguardam pela possibilidade do
m e s m o m o d e l o t e r a p ê u t i c o .
O aconselhamento genético nas doenças do Grupo I é realizado de acordo com
a h e r a n ç a e n v o l v i d a n a d o e n ç a .
Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermediário, que levam à intoxicação
aguda e recorrente (Quadro III) ou crônica e progressiva (Quadro IV). Fazem parte
deste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da
uréia e as intolerâncias aos açúcares (Tabela III).
Quadro III - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO AGUDA DAS DOENÇAS DO GRUPO II
ACIDOSE METABÓLICA DESIDRATAÇÃO
ALCALOSE RESPIRATÓRIA VÔMITOS
HIPERAMONEMIA LETARGIA, COMA
HIPOGLICEMIA CETOSE
HIPERGLICEMIA ICTERÍCIA
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA HEPATOMEGALIA
COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS ODOR ANORMAL
Quadro IV - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO CRÔNICA DAS DOENÇAS DO GRUPO II
ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTO
DISTÚRBIO DO COMPORTAMENTO
RETARDO DE CRESCIMENTO
HIPOTONIA, HIPERTONIA
MACROCEFALIA, MICROCEFALIA
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE
ALTERAÇÕES OCULARES

11. Tabela III - CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO
9
GRUPO 2
Cistinúria
DEFEITOS Fenilcetonúria
DOS Tirosinemia
AMINOÁCIDOS Homocistinúria
Hiperglicinemia Não-Cetótica
Doença da Urina do Xarope de Bordo
Acidemia Isovalérica
Deficiência da 3-metilcrotonil CoA Carboxilase
Acidemia 3-metilglutacônica
ACIDÚRIAS
ORGÂNICAS
Acidemia 3-hidroxi 3-metilglutárica
Acidemia Propiônica
Acidemia Metilmalônica
Deficiência Múltipla da Carboxilase
Acidemia Glutárica Tipo I
Deficiência da Carbamoil Fosfato Sintetase
DEFEITOS Deficiência da Ornitina Transcarbamilase
DO Citrulinemia
CICLO DA URÉIA Acidúria Arginosuccínica
Argininemia
Intolerância Lisinúrica à Proteína
Galactosemia Clássica
INTOLERÂNCIA Deficiência de Galactoquinase
AOS Deficiência da Epimerase
AÇÚCARES Intolerância Hereditária à Frutose
Deficiência Hereditária da Frutose 1,6-difosfatase
* adaptado de Saudubray & Charpentier9
As características principais deste grupo são a existência de intervalos livres de
sintomas, a relação com as intercorrências (infecções) e com a ingestão alimentar;
ou seja, o aumento da taxa de metabolismo basal e a entrada no organismo de um
substrato nocivo, proteína ou açúcar, podem desencadear uma intoxicação aguda
ou crise de descompensação metabólica. 5,16
O tratamento, de maneira geral, compreende medidas de urgência na crise, que
incluem correção da desidratação, da acidose metabólica e de outros distúrbios
metabólicos; uso de anticonvulsivantes se houver manifestação epiléptica; retirada
da dieta de substratos potencialmente nocivos (açúcar e proteína); manter jejum
com aporte calórico adequado (glicose endovenosa) até o diagnóstico provável ser
estabelecido.
O tratamento específico é a retirada ou limitação na ingestão alimentar do
substrato nocivo, por exemplo, a fenilalanina na fenilcetonúria. Descreveremos,
posteriormente, algumas doenças metabólicas desse grupo, por serem freqüentes
ou por possuírem tratamento definido e disponível.
O aconselhamento genético é realizado de acordo com a herança envolvida na
doença.
Grupo 3: deficiência na produção ou utilização de energia resultante de erros
inatos do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio, músculo ou cérebro.
Este grupo inclui as doenças de depósito do glicogênio, defeitos na gliconeogênese,
hiperlacticemias congênitas, defeitos na oxidação dos ácidos graxos e doenças
mitocondriais da cadeia respiratória (tabela IV).

12. 9
Tabela VI - DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 3 .
Deficiência da Acil-CoA Defeitos da Fosforilação
desidrogenase de Cadeia Média Oxidativa (Cadeia Respiratória -
Deficiência da Acil-CoA MERRF e MELAS)
desidrogenase de Cadeia Longa DOENÇAS
Deficiência da Carboxiquinase
Deficiência da Acil-CoA MITOCONDRIAIS Fosfoenolpiruvato
DEFEITO DE desidrogenase de Cadeia Curta E
Deficiência do Complexo da
-OXIDAÇÃO Deficiência 3-hidroxi-Acil-CoA HIPERLACTICEMIAS Piruvato Desidrogenase
DE desidrogenase de Cadeia Londa CONGÊNITAS
Deficiência da Múltipla Acil-CoA Deficiência de Piruvato
ÁCIDOS desidrogenase (Acidemia Carboxilase
GRAXOS Glutárica Tipo II)
Deficiência de Transporte DOENÇAS DE Formas Hepáticas Tipos 0;
Plasmático da Carnitina DEPÓSITO DE IV; VIII; IX; X
Deficiência da Carnitina Palmitoil GLICOGÊNIO Formas Musculares Tipos
Transferase V; VII
* adaptada 9
As manifestações clínicas das doenças deste grupo encontram-se no quadro V.
Quadro V - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO III EM TODAS AS FAIXAS DE IDADE.
HIPOGLICEMIA HIPOTONIA
HEPATOMEGALIA MIOPATIA
HIPERLACTICEMIA CONVULSÃO
CARDIOMIOPATIA MORTE SÚBITA
“ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL” SURDEZ
DÉFICIT DE CRESCIMENTO DIABETES
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA HEPATOPATIA
ALTERAÇÕES OCULARES ALTERAÇÕES RENAIS
MALFORMAÇÃO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIÇÃO
O tratamento neste grupo difere entre as doenças, por exemplo, nas de depósito
do glicogênio tipo I e III existe terapia definida e de sucesso. No tipo I retira-se o
açúcares de rápida absorção da dieta, utilizando-se fórmula de soja, adoçantes e
21
prescreve-se amido de milho cru (1,75 - 2,5 g/kg/dose a cada 4 ou 6 horas) a
fim prevenir episódios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congênitas pode-se
utilizar dieta cetogênica ou rica em carboidratos de acordo com a doença
(deficiência da piruvato desidrogenase ou piruvato carboxilase) 22 .
Nas doenças mitocondriais e nos defeitos de oxidação de ácidos graxos está
indicada a suplementação com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionado
ao bloqueio enzimático.
Na verdade não existe um tratamento específico eficaz nas doenças deste grupo
, com exceção das de depósito de glicogênio do tipo I e III. O aconselhamento
genético é realizado de acordo com a herança envolvida na doença. Neste grupo
temos as doenças mitocondriais que podem ser de herança autossômica recessiva
ou mitocondrial, significando que o risco pode ser de 25% ou de 100% a cada
gestação.
O quadro VI auxilia na abordagem básica inicial de uma suspeita de EIM.

13. Quadro VI - RESUMO DOS DADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS DE DEFEITOS NO
METABOLISMO4*DE ALGUNS GRUPOS QUE LEVAM A DOENÇAS METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS
s
s
s
tia
iai
iai
m
pa
om
CLÍNICA
nic s
so
as
gâ ria
ido
E
ss
is
Or cidú
ác
rox
iso
LABORATÓRIO
ini
Á
Pe
D.L
Am
D.
EPISÓDICO
DIFICULDADE ALIMENTAR
ODOR ANORMAL
LETARGIA, COMA
CONVULSÕES
REGRESSÃO DESENVOLVIMENTO
HEPATOMEGALIA
HEPATOESPLENO-MEGALIA
ESPLENOMEGALIA
HIPOTONIA
CARDIOMIOPATIA
FÁCIES GROTESCA
HIPOGLICEMIA
HIPERGLICEMIA
ACIDOSE METABÓLICA
ALCALOSE RESPIRATÓRIA
HIPERAMONEMIA
HIPERLACTICEMIA
CETOSE
++ = geralmente presente + = pode estar presente
* adaptada por Wappner 4

14. De
fe i
t
da o do
Ur C
éia iclo
In
ao tole
s A r ân
çu c
ca ia
res
D.
D
Gli epós
co
gê ito d
nio e
D.
Mi
toc
ôn
dri
a is
De
- = geralmente não está presente
de O fei
Ác xida to de
ido çã
sg o
rax
os
Ác
ide
m
i
as
á
L
tic
as

15. Quadro VII- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS HIPERLACTICEMIAS
LACTATO LACTATO RELAÇÃO GLICEMIA DIAGNÓSTICO
NO PÓS- LACTATO/ CORPOS DE TÍPICO
JEJUM PRANDIAL PIRUVATO CETÔNICOS JEJUM (DEFEITO EIM)
NO JEJUM
(n) - (Aumento) (n) - ( )- n Cadeia
respiratória
Piruvato
(n) - (Aumento) N N n desidrogenase
(n) -
( ) Piruvato
(n) - (Queda)
carboxilase
Glicogenose
(n) - (Aumento) N n- Tipo I
(n) (Aumento) N Glicogenose
Tipo III, 0
(n) - N oxidação de
(Queda)
ácidos graxos
Acidúrias
(n) - (Aumento) (n) - orgânicas
( )= inconstante, n= normal
adaptado de Vademecum Metabolicum- Zschocke / Hoffmann
DOENÇAS RELEVANTES DO GRUPO II
1. Aminoácidos
1.1 FENILCETONÚRIA
Conceito
A fenilcetonúria é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da
fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) hepática que converte o aminoácido fenilalanina
em tirosina, que é precursor da dopamina e noradrenalina. Para que esta reação e
a que dá origem aos neurotransmissores ocorra, é necessária a presença de um
co-fator, a tetrahidrobiopterina (BH4), como ilustram as Figuras IV e V. A chamada
fenilcetonúria clássica decorre da deficiência da FAL-OH e a hiperfenilalaninemia,
antigamente chamada de atípica, é a que deriva da falta do co-fator BH4, e por esta
razão tem quadro clínico muito mais grave e não tem boa resposta ao tratamento
com dieta pobre em fenilalanina, por haver deficiência na síntese dos neurotrans-
15,23,24
missores .

16. Figura IV - SISTEMA DE HIDROXILAÇÃO DA FENILALANINA EM TIROSINA NA PRESENÇA
DE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E O CO-FATOR
TETRAHIDROBIOPTERINA ( BH4 )
FAL-OH
FENILALANINA TIROSINA
B H4
ÁCIDO FENILPIRÚVICO
ÁCIDO FENILACÉTICO
FENILACETILGLUTAMINA
Figura V - SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS
TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR
TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).
TIR-OH
TIROSINA DOPAMINA
B H4
TRIP-OH
TRIPTOFANO 5-OH TRIPTOFANO SEROTONINA
B H4
Incidência
A fenilcetonúria clássica tem uma incidência internacional média de 1: 11.000
recém-nascidos vivos.
Quadro clínico
O quadro clínico da fenilcetonúria fica evidente por volta dos 6 meses pelo atraso
no desenvolvimento neuropsicomotor, mas muitas vezes a família nota o cheiro
característico na urina (urina de rato) e irritabilidade na criança no primeiro mês de
vida. Em estudo realizado no nosso meio com 80 pacientes portadores de
fenilcetonúria, observamos entre os pacientes com diagnóstico tardio: atraso do
desenvolvimento neuropsicomotor (92%), atraso de fala e linguagem (86%),
deficiência mental (81%), distúrbio do comportamento (agitado ou "autista-like")
(89%), convulsões (25%), disfagia (18%), microcefalia (1,6%), vômitos recorrentes
25
(3%) e eczema de difícil tratamento (1,6%) .

17. Diagnóstico e Acompanhamento
O diagnóstico da fenilcetonúria é realizado através de teste de triagem neonatal,
que ficou conhecido no nosso meio como "Teste do Pezinho", que é obrigatório em
todo o território nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 - Estatuto
da Criança e do Adolescente). É recomendado que o exame seja colhido a partir do
segundo dia de vida, após o recém-nascido ter sido amamentado para evitarmos
resultados falso-negativos. O tratamento deve ser iniciado o mais precoce possível
para garantir uma maior eficácia46 .Em junho de 2001 o Ministério da Saúde, publicou
a portaria 822 que finalmente fornece normas e critérios para realização da triagem
neonatal em todo país (www.saude.gov.br)
Os valores de fenilalanina considerados normais no teste de seleção
populacional são entre 2-4 mg/dl (120-240 mol/L) e hiperfenilalaninemia acima de
4 mg/dl. Na presença de hiperfenilalaninemia a dosagem deve ser repetida e se o
resultado for acima de 10 mg/dl, recomenda-se o teste de tolerância à fenilalanina
para determinação do tipo de fenilcetonúria e início do tratamento, que deve ser
23,24
rigorosamente monitorado, principalmente nos 5 primeiros anos de vida .
É recomendado o controle semanal dos níveis de fenilalanina no primeiro ano,
quinzenal no segundo, e mensal no terceiro e a partir desta idade a cada 2-3
meses, dependendo do paciente e de sua família23 .
Os níveis de fenilalanina recomendados durante o tratamento ainda são motivo
de discussão na literatura; porém é unânime que o controle deve ser muito rigoroso
nos primeiros 3 anos de vida, quando deve-se manter, segundo alguns autores,
valores fisiológicos normais (3-4 mg/dl); 6 mg/dl até os doze anos de idade e abaixo
23,46
de 10 mg/dl durante os anos subseqüentes de tratamento .
A duração do tratamento dietético é controversa, alguns países consideram que
até 5 anos de idade é o suficiente e a maioria fica entre até a adolescência e por
toda a vida 23 .
Confirmando-se a presença de hiperfenilalaninemia (4 -10 mg/dl) e não
fenilcetonúria; a criança deve ser acompanhada com dosagens mensais de
fenilalanina até 1 ano de vida ou até a normalização dos valores e avaliação
pediátrica monitorizando o desenvolvimento neuropsicomotor . Em algumas
crianças não há normalização da fenilalanina, porém sem comprometimento do
desenvolvimento neuropsicomotor, a chamada hiperfenilalaninemia permanente,
devendo nestes casos ser realizado teste de tolerância à fenilalanina para
classificação mais segura. Se for menina, o acompanhamento deve ser
contínuo, pois durante uma futura gestação poderá ser necessária a introdução da
27
dieta, para não haver comprometimento do feto .
Classificação
A fenilcetonúria pode ser classificada em clássica, leve e hiperfenilalaninemia
transitória de acordo com a atividade enzimática26 (Tabela V) ou com a tolerância
à fenilalanina (Tabela VI) agrupando em clássica, moderada, leve e benigna de
acordo com a tolerância diária à fenilalanina. Tal tolerância pode ser definida como
a quantidade diária de fenilalanina que permite a manutenção dos níveis entre
3-6 mg/dl, não tem relação com o peso da criança; é um parâmetro dinâmico que
tende a aumentar com a idade, por depender do metabolismo protéico e da taxa de
hidroxilação da fenilalanina.

18. Tabela V - CLASSIFICAÇÃO DA FENILCETONÚRIA (FNC) DE ACORDO COM A
26 26
ATIVIDADE ENZIMÁTICA E OS NÍVEIS SANGUÍNEOS DE FENILALANINA.
ATIVIDADES FENILALANINA TRATAMENTO
TIPO
ENZIMÁTICAS SANGUE RECOMENDADO
FCN CLÁSSICA < 1% >20mg% SIM
FCN LEVE 1 - 3% 10 - 20mg% SIM
HIPERFENILALANINEMIA > 3% <10mg% ?
* adaptado de Trefis e colaboradores 26
Tabela VI - CLASSIFICAÇÃO DA FENILCETONÚRIA DE ACORDO COM A DEFICIÊNCIA DE FENILALANINA
23,24*
HIDROXILASE (FAL-OH) E A TOLERÂNCIA MÁXIMA À FENILALANINA .
DEFICIÊNCIA MÁXIMA TOLERÂNCIA À
FAL-OH FENILALANINA (mg/dia)
CLÁSSICA 250-350
MODERADA < 600
< 1000
LEVE
> 1000
BENIGNA
23 24
* adaptado de François e colaboradores e Pansone e colaboradores
Tratamento
O tratamento consiste em uma dieta que ofereça alimentos com baixo teor de
fenilalanina; porém em quantidade suficiente, de forma a evitar uma síndrome
44
carencial, já que a fenilalanina é um aminoácido essencial . Retira-se da dieta
os alimentos de origem animal e alimentos ricos em proteína de origem vegetal.
As frutas, vegetais, alguns cereais e outros alimentos com baixo teor de proteína
44,48,39.
são mantidos e rigorosamente controlados .A recomendação protéica não
pode ser atingida com alimentos naturais sem que haja ingestão excessiva de
fenilalanina. Proteínas naturais podem conter de 2,4 a 9% de fenilalanina 44 .
A dieta deve ser suplementada com produtos especiais denominados "medical
foods" ou fórmulas metabólicas; que consistem em compostos de aminoácidos
isentos de fenilalanina, utilizados para suprir a necessidade protéica do paciente.
Esta é a principal fonte de nitrogênio, fornecendo aproximadamente 75% da
proteína dietética. A fórmula deve ser oferecida ao paciente distribuída durante as ,
24 horas do dia.
A dieta também deve ser suplementada com tirosina na quantidade de 100 a
120 mg/kg/dia de forma a assegurar a produção adequada de neurotrasmissores.
O total de aminoácidos deve ser, no mínimo, de 3g/kg/dia até o final do primeiro
14,39
ano de vida e 2g/kg/dia em maiores de 2 anos . As fórmulas metabólicas
(substitutos de proteínas) podem ter diferentes composições, podendo ser à base
de hidrolisado de proteína, aminoácidos enriquecidos de vitaminas e minerais;
aminoácidos mais carboidratos, gordura, vitaminas e minerais ou barra de
aminoácidos. É importante utilizar o produto que melhor se adeque às
50
características de cada paciente .

19. No início do tratamento a criança pode ser amamentada, existindo alguns
métodos para realizá-lo, sempre em combinação com a fórmula metabólica 51,52,53.
Na impossibilidade do aleitamento natural, a criança receberá o substituto de
proteína associado a uma fórmula infantil padrão. O tratamento nutricional deve
ser monitorizado periodicamente por métodos clínico, bioquímico e avaliação
nutricional; observando-se principalmente as mudanças fisiológicas e
39
fisiopatológicas que alteram os valores de fenilalanina .
1.2 HOMOCISTINÚRIA
Conceito
A doença é de herança autossômica recessiva e decorre mais freqüentemente
da deficiência da cistationina -sintase, enzima da via metabólica da metionina.
Incidência
1
A incidência é variável de 1:58.000 a 1:1.000.000 .
Diagnóstico
O diagnóstico pode ser realizado pelos níveis sangüíneos elevados de
metionina e homocisteína. (Homocisteína sérica total entre 200 - 400 micromol/L).
Quadro clínico
As manifestações clínicas envolvem quatro sistemas: olhos, esqueleto, sistema
nervoso central e sistema vascular; incluindo a luxação de cristalino em 97% dos
pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, retardo mental, distúrbios do
comportamento e fenômenos tromboembólicos 32,39,45 . Existem fenótipos
diferentes: pacientes responsivos e não responsivos à piridoxina.
Tratamento
Nos pacientes responsivos usa-se doses farmacológicas de piridoxina
(150 mg/dia), ácido fólico (3-5 mg/dia) e betaína (3 g/dia), sem necessidade de dieta
, restrita em proteína.
Nos pacientes não responsivos, mantemos o uso das vitaminas acima descritas
e associa-se uma dieta restrita em metionina e suplementada com cisteína para
evitar sua deficiência. A recomendação protéica não pode ser atingida apenas com
a utilização de proteínas naturais sem que haja um aumento na metionina; para
tanto deve-se utilizar uma fórmula de aminoácidos isenta de metionina e
suplementada com cisteína, vitaminas e sais minerais, a fim de complementar a
quantidade protéica da dieta. O objetivo do tratamento é manter os níveis de
43
homocisteína sérica total abaixo de 110micromol/l . Na nossa experiência, que
infelizmente restringe-se a pacientes com diagnóstico tardio (acima de 8 anos),
todos eles são beneficiados com a introdução do tratamento, com melhora evidente
no comportamento e no desempenho escolar. É de fundamental importância
determinarmos a incidência de homocistinúria no nosso meio, para podermos
decidir a validade da inclusão da doença no teste de triagem neonatal, o que
garante uma maior eficácia do tratamento com sua introdução precoce.

20. 1.3 TIROSINEMIA
1.3.1 Tirosinemia Tipo I
Conceito
A doença é causada pela deficiência da fumarilacetoacetase, enzima presente
no fígado e nos rins. Acredita-se que as manifestações da doença decorrem do
acúmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, que são metabólitos tóxicos,
no fígado e rins. Estas substâncias são convertidas a succinilacetato e
posteriormente a succinilacetona, que é eliminada em grandes quantidades na
1
urina dos pacientes .
Incidência
É considerada freqüente somente em Quebec no Canadá com uma taxa de
1
1:1.850 dos recém-nascidos vivos, sendo 1:100.000 nos outros países.
Diagnóstico
A excreção de succinilacetona na urina faz o diagnóstico. Porém essa excreção
pode ser normal e nesses casos é necessária a dosagem da enzima
fumarilacetoacetase. Recém-nascidos com tirosinemia Tipo I possuem níveis muito
1
elevados de -feto proteína o que também pode auxiliar no diagnóstico.
Quadro Clínico
Forma Aguda
Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras
semanas a meses de vida, com vômitos, diarréia, dificuldade de ganho de peso e
letargia. Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com
hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, defeitos de coagulação e hipoglicemia. Há
elevação dos níveis séricos de tirosina e metionina, assim como da -feto proteína
e grandes quantidades dos metabólitos da tirosina são eliminados na urina. Podem
ocorrer sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda em 50% dos
casos. A mortalidade nas crises é muito elevada.
Forma Crônica
Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismo
entre o primeiro ano de vida até a idade escolar. O quadro clínico inclui doença
hepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente
à vitamina D. A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatoma, geralmente
durante a primeira década.

21. Tratamento
Deve ser realizada uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, já que grande
parte da fenilalanina é hidroxilada em tirosina. Não é possível obter a quantidade
necessária de proteínas através de alimentos naturais sem que haja excessiva
ingestão de fenilalanina e tirosina sendo necessário a utilização de fórmula
44
metabólica, isenta desses aminoácidos, para suplementação protéica . A restrição
dietética reduz os níveis do fumarilacetoacetato e succinilacetona, e foi por muitos
anos a única forma de tratamento. Na verdade, a dieta melhora a função renal e
pode salvar a vida do paciente na crise, porém não previne a doença hepática
progressiva e o hepatoma.
Atualmente é preconizado o tratamento com NTBC 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)
-1,3-ciclohexanedione (NTBC), que previne a formação dos metabólitos tóxicos,
associado à dieta restrita em fenilalanina e tirosina. O transplante hepático é
indicado em casos de forma aguda de insuficiência hepática e não resposta ao
39
uso do NTBC .
1.3.2 Tirosinemia Tipo II
É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em
elevação plasmática e urinária de tirosina. É muito rara e de herança autossômica
recessiva. O quadro clínico é caracterizado por manifestações cutâneas
(queratoderma plantar doloroso) e oculares (olhos vermelhos, fotofobia,
lacrimejamento e dor ocular). O tratamento é a introdução da dieta pobre em
27
tirosina e fenilalanina , tradicionalmente baseado no uso de uma fórmula metabólica
9
isenta destes aminoácidos .
1.4 DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (”MSUD”)
OU LEUCINOSE
Conceito
A doença é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da
- cetoácido desigrogenase de cadeia ramificada.
Incidência
33
A incidência é de aproximadamente 1:200.000 .
Diagnóstico
O diagnóstico é feito pela elevação dos níveis plasmáticos de leucina, isoleucina,
valina e mais caracteristicamente alo-isoleucina.

22. Classificação e Quadro Clínico
Existem quatro variantes da leucinose, além da clássica, que são as formas
intermediária, intermitente, responsiva à tiamina e deficiência da subunidade E3.
A leucinose clássica é mais grave e manifesta-se entre o 4º e 7º dias de vida, com
letargia e sucção débil; esse quadro é seguido de perda de peso e sintomas
neurológicos entre o 7º e 10º dias de vida. É relatado odor característico, na urina
dos pacientes, de caramelo ou de fábrica de doces. A progressão da doença é
rápida com aumento da letargia, convulsões e respiração irregular. Grave
cetoacidose pode levar ao coma e morte. Os sobreviventes que não receberam 1
tratamento precoce evoluem com retardo mental grave, espasticidade e cegueira .
Tratamento
O tratamento inclui medidas de urgência no berçário para a retirada dos
metabólitos 5nocivos, sendo em muitas vezes necessária a diálise peritoneal ou
hemodiálise .
A dieta é semelhante à da fenilcetonúria, também com a utilização
de fórmula metabólica, com a dificuldade adicional de que são três aminoácidos
para serem controlados e há a possibilidade de crise metabólica desencadeada por
stress ou infecção. O objetivo deste tratamento é manter os níveis dos aminoácidos
de cadeia ramificada normais e oferecer quantidades adequadas de energia,
proteína e outros nutrientes para o crescimento e desenvolvimento normais. É
descrito que se as medidas terapêuticas iniciam-se após 10-14 dias, existem
problemas neurológicos na evolução. O sucesso do tratamento está relacionado
à introdução precoce e ao controle do estado de catabolismo durante quadros
1
infecciosos .
2. Defeitos do Ciclo da Uréia
Conceito
O ciclo da uréia é a via metabólica hepática que metaboliza a amônia em um
metabólito não tóxico (uréia) que é excretado na urina. As enfermidades deste
grupo são de herança autossômica recessiva com exceção da deficiência da
transcarbamilase, que é ligada ao X.
São descritas cinco doenças neste grupo:
1. deficiência da carbamoilfosfato sintase
2. deficiência da ornitina carbamoiltransferase (transcarbamilase)
3. deficiência da argininosuccinato sintase (citrulinemia)
4. deficiência da argininosuccinato liase (acidúria argininosuccínica)
5. deficiência da arginase (argininemia)

23. Incidência
A incidência dos defeito do ciclo da uréia é de 1:30.000.
Diagnóstico
O alerta para o diagnóstico é a presença de hiperamonemia, níveis elevados
plásmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e ornitina na
urina.
Quadro Clínico
As doenças do ciclo da uréia caracterizam-se por uma tríade de encefalopatia,
alcalose respiratória e hiperamonemia, sendo a deficiência da transcarbamilase a
mais freqüente, e a menos comum é a deficiência da arginase.
Os sintomas têm início após 24 horas de vida e são: diminuição da aceitação
alimentar, letargia que progride para o coma e hiperventilação central levando a
alcalose respiratória. Com a progressão da encefalopatia, há apnéia e morte súbita.
O quadro clínico é variável em grau de gravidade e em época de início dos
sintomas. As formas de início tardio caracterizam-se por atraso no desenvolvimento
neuropsicomotor, vômitos recorrentes, letargia, irritabilidade e cefaléia. Em geral
as manifestações são desencadeadas por refeição rica em proteína ou por estado
catabólico associado à infecção.
Tratamento
O tratamento da fase aguda visa prevenir os efeitos altamente tóxicos da amônia,
através de diálise, uso de benzoato de sódio, suspender as proteínas orais e
parenterais, manter via parenteral e/ou enteral com utilização de glicose,
suplementação com l-arginina e l-carnitina. O tratamento fora das crises é realizado
com restrição protéica, complementada com fórmulas metabólicas e alimentos
pobres em proteína; reposição de deficiência de arginina (exceto na argininemia),
suplementação de vitaminas e sais minerais e prescrição de benzoato de sódio
(250-500mg/kg/dia); tudo isto com o objetivo de manter a amônia abaixo de
100mcg/dl.
A evolução pode ser satisfatória naqueles que sobrevivem a descompensação
neonatal.
1,15
3. Acidúrias Orgânicas
Conceito
Este grupo de doenças é caracterizado por acúmulo de ácidos orgânicos, seus
ésteres e conjugados, em tecidos e fluidos corpóreos, principalmente em urina.

24. Incidência
A incidência coletiva é de 1:15.000. As acidúrias orgânicas mais comumente
encontradas são as acidúrias: metilmalônica, propiônica, isovalérica,
3-hidroxi-3-metil glutárica e acidúria glutárica Tipo I (deficiência da glutaril CoA
desidrogenase).
Diagnóstico
É realizado através da dosagem de ácidos orgânicos na urina e muitas vezes
associado à cromatografia quantitativa de aminoácidos. Algumas acidúrias
orgânicas estão sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de
massa.
Quadro Clínico
O quadro clínico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metabólica
grave e de difícil controle, vômitos, letargia e coma. As manifestações clínicas na
infância incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso no
desenvolvimento neuropsicomotor, regressão do desenvolvimento neuropsicomotor,
crises de descompensação associadas à infecção ou estresse , síndrome
"Reye-like", convulsões associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose
tubular renal.
Tratamento
No período neonatal deve-se suspender a ingestão de proteína, fazer a correção
da acidose e de outros distúrbios metabólicos. Em seguida deve ser restabelecida
a ingestão protéica promovendo assim o anabolismo; o ideal é a utilização de
fórmulas metabólicas isentas do(s) aminoácido(s) envolvido(s) na doença, pois a
dieta hipoprotéica geral a médio prazo gera um estado de catabolismo, embora
seja preconizada até a confirmação do diagnóstico.
Existe grande variabilidade com relação às manifestações clínicas e resposta ao
tratamento. A utilização de L-carnitina é recomendada para eliminação de
metabólitos tóxicos.
3, 9, 39, 54
4. Adrenoleucodistrofia
Conceito
O termo adrenoleucodistrofia é usado para descrever duas doenças genetica-
mente determinadas que causam graus variados de alteração na função da córtex
adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo
aumento dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty
acid):

25. Incidência
A incidência coletiva é de 1:15.000. As acidúrias orgânicas mais comumente
encontradas são as acidúrias: metilmalônica, propiônica, isovalérica,
3-hidroxi-3-metil glutárica e acidúria glutárica Tipo I (deficiência da glutaril CoA
desidrogenase).
Diagnóstico
É realizado através da dosagem de ácidos orgânicos na urina e muitas vezes
associado à cromatografia quantitativa de aminoácidos. Algumas acidúrias
orgânicas estão sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de
massa.
Quadro Clínico
O quadro clínico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metabólica
grave e de difícil controle, vômitos, letargia e coma. As manifestações clínicas na
infância incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso no
desenvolvimento neuropsicomotor, regressão do desenvolvimento neuropsicomotor,
crises de descompensação associadas à infecção ou estresse , síndrome
"Reye-like", convulsões associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose
tubular renal.
Tratamento
No período neonatal deve-se suspender a ingestão de proteína, fazer a correção
da acidose e de outros distúrbios metabólicos. Em seguida deve ser restabelecida
a ingestão protéica promovendo assim o anabolismo; o ideal é a utilização de
fórmulas metabólicas isentas do(s) aminoácido(s) envolvido(s) na doença, pois a
dieta hipoprotéica geral a médio prazo gera um estado de catabolismo, embora
seja preconizada até a confirmação do diagnóstico.
Existe grande variabilidade com relação às manifestações clínicas e resposta ao
tratamento. A utilização de L-carnitina é recomendada para eliminação de
metabólitos tóxicos.
3, 9, 39, 54
4. Adrenoleucodistrofia
Conceito
O termo adrenoleucodistrofia é usado para descrever duas doenças genetica-
mente determinadas que causam graus variados de alteração na função da córtex
adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo
aumento dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty
acid):

26. Adrenoleucodistrofia ligada ao X
Adrenoleucodistrofia neonatal
Incidência
Adrenoleucodistrofia ligada ao X:1:20.000 - 1:50.000
Diagnóstico
Aumento nos níveis de VLCFA em vários fluídos e tecidos corpóreos, como
plasma, hemácias, gotas de sangue seco em papel de filtro e cultura de fibroblastos.
O diagnóstico pré-natal é realizado pelo aumento dos níveis de VLCFA em cultura
de aminiócitos e células de vilo corial.
Quadro Clínico
É separado em sete fenótipos diferentes:
1. Forma cerebral infantil: início entre 3 e 10 anos de idade, deterioração
progressiva do comportamento cognitivo e neurológico, degeneração inflamatória
cerebral, responde por 31-35% dos casos.
2. Forma adolescente: parecida com a infantil, mas inicia-se entre 11 e 21 anos de
idade e apresenta lenta progressão, responde por 4 a 7% dos casos.
3. Adrenomielopatia: inicia-se entre 28 +- 9 anos de idade.
4. Forma cerebral adulta: demência e alterações de comportamento, algumas
vezes como déficits focais não precedidas por adrenomielopatia.
5. Forma olivo-pontino-cerebelar: envolvimento principalmente cerebral e cerebelar
em adolescentes e adultos (1-2%).
6. Forma "Addison isolado": insuficiência adrenal primária sem aparente
envolvimento neurológico. Início comum antes dos 7,5 anos, mas eventualmete
desenvolve adrenomielopatia.
7. Assintomático: com anormalidade no gene e bioquímica sem demonstráveis
alterações de adrenal e sistema nervoso central. Diminui a incidência com a idade,
ou seja, é muito comum abaixo dos 4 anos de idade e rara acima dos 40 anos.
Podem existir algumas manifestações nas mulheres, principalmente após os
40 anos, como mielopatia leve.
Tratamento
Corticoesteróides: utilizados na substituição dos hormônios produzidos pela
adrenal em caso de insuficiência da mesma.
Transplante de Medula Óssea: somente demonstrou bons resultados a longo
prazo e em pacientes com estado inicial da doença. Pelos riscos do procedimento,
não é recomendado quando já existem sinais em ressonância magnética de crânio
de comprometimento cerebral.
Dietético: O uso de uma mistura de ácido graxos monoinsaturados na proporção
de 4 para 1 de ácido oléico e erúcico, comumente conhecida com "Óleo de Lorenzo"
leva a uma normalização nos níveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo
p o r ta n t o m e l h o r r e s p o s ta e m pa c i e n t e s e m i n í c i o d o s s i n t o m a s .

27. TERAPÊUTICA EMERGENCIAL EM
ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)
Considerando-se o que já foi descrito sobre as manifestações clínicas dos EIM,
podemos perceber que os quadros emergenciais nestas doenças são freqüentes e
momentos importantes, tanto em relação aos cuidados intensivos e de interferência
rápida, como também grande oportunidade para diagnóstico das mesmas.
Didaticamente podemos dividir as manifestações agudas e graves em quatro
38
categorias :
1. Doenças com quadro de intoxicação: doenças do ciclo da uréia, acidúrias
orgânicas, aminoacidopatias, defeitos de beta-oxidação de ácidos graxos
(especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerância hereditária
à frutose
2. Doenças com reduzida tolerância ao jejum: alterações da homeostase da
glicose (glicogenoses, alterações da neoglicogênese, hiperinsulinismo congênito) e
alterações em que os corpos cetônicos não podem ser produzidos (defeitos da
oxidação de ácidos graxos, alterações da cetogênese e cetólise)
3.Doenças com alteração no metabolismo energético: defeitos da cadeia
respiratória e do complexo da piruvato desidrogenase.
4.Doenças dos neurotransmissores: convulsões responsivas à vitamina B6 e ao
ácido fólico.
As manifestações clínicas nas quais deve-se pensar no diagnóstico de EIM são:
a. Período Neonatal:
Convulsões, hipotonia, apnéia, letargia, coma, sepse sem fatores de risco, colestase.
Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose respiratória).
Doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia
hipertrófica, derrame pleural).
* Principalmente na presença de outros fatores como: história familiar positiva,
consangüinidade, hidropsia fetal, síndrome de HELLP, movimentos fetais anormais
(convulsões intra-uterinas).
b. Fora do período neonatal:
Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle, crises de vômitos com ou
sem alteração do sensório, distúrbio de comportamento, alteração de função
hepática associada a alteração de sensório (Síndrome de "Reye-Like"), letargia,
coma, doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomio-
patia hipertrófica, derrame pleural).
Considerar as mesmas observações do período neonatal citadas acima (*).

28. Em todos esses casos, mesmo para realização de diagnóstico diferencial com
outras patologias que não EIMs; deve-se colher os seguintes exames subsidiários:
Quadro VII - EXAMES OBRIGATÓRIOS
Sangue de infusão Urina
de líquidos Coletar a primeira amostra após
ou medicamentos iniciar o atendimento, mesmo durante
infusão de líquidos e/ou medicamentos
Gasometria (arterial ou venosa)
Glicemia
Na Urina tipo I (pH, CC,Glicose)
K
Cl Triagem urinária p/EIM
(cálculo do “ Anion Gap”) (Congelar amostra isolada)
Lactato CGM
Amonia
Hemograma
TGO, TGP, coagulograma
Uréia, creatinina
CK
Ácido úrico
O cuidado da coleta destes exames (no momento inicial) existe e é importante,
pois as alterações podem ser revertidas rapidamente com as primeiras providências
emergenciais.
2. Exames Específicos
CONGELAR AMOSTRA DE SANGUE (PLASMA) E URINA PARA POSTERIOR COMPLEMENTAÇÃO DA
INVESTIGAÇÃO.
Cromatografia quantitativa de aminoácidos em plasma e urina.
Cromatografia de ácidos orgânicos na urina.
Terapêutica
Os princípios do tratamento de um EIM, mesmo e principalmente durante o quadro
de descompensação agudo, são:
Prevenir o catabolismo.
Limitar a oferta de substâncias tóxicas.
Aumentar a excreção de metabólicos tóxicos.
Aumento da atividade residual da enzima (Co-fatores).
Assim, seguem as seguintes orientações:
Na maioria dos casos inicia-se o tratamento dos quadros graves antes de ter o
diagnóstico etiológico definitivo, iniciando-se a correção dos distúrbios encontrados.
Suspender a infusão de qualquer componente potencialmente tóxico (proteína,
gordura, galactose, frutose). Utilizar inicialmente acesso venoso periférico para
administração de solução com glicose 10% - 150ml/kg/dia (~10mg/kg/min
~60Kcal/kg/dia).

29. A hiper-hidratação é um problema raro nas crises metabólicas pois a maioria é
acompanhada por algum grau de desidratação. O único grupo de doenças
metabólicas no qual poderia haver piora com a infusão de altas doses de glicose,
é a deficiência no complexo da piruvato desidrogenase; mas, devido a sua
raridade, não há contra-indicações nos casos de urgência sem diagnóstico fechado,
desde que sejam realizados controles laboratoriais freqüentes (gasometria venosa
e lactato).
Com o resultado dos exames iniciais, deverão ser realizadas todas as correções
ácido-básicas e hidroeletrolíticas necessárias; utilizando-se, no caso de acidose
metabólica, soluções com bicarbonato de sódio.
Medidas para desintoxicação também podem ser tomadas, quando necessário:
Hiperamonemia: L-arginina (1-2mmol/kg em 90 min, 1-2mmol/kg nas próximas
24horas)
Hiperamonemia: Benzoato de sódio (250mg/kg/dia)
Hiperlacticemias, acidúrias orgânicas, defeitos de oxidação de ácidos graxos,
doenças mitocondriais: L-carnitina (100-300mg/kg/dia)
Hiperamonemia, MSUD: Diálise
Ou co-fatores:
Doenças do metabolismo da homocisteína: Betaína (250mg/k/dia)
Deficiência de Biotinidade, deficiência da holocarboxilase sintetase: Biotina
(10-15 mg/dia)
Hiperlacticemias, acidúria glutárica I e II: Riboflavina (200mg/dia)
Hiperlacticemias: Tiamina (100 mg/dia)
Monitoração
Deve ser mantida monitorização freqüente com exames laboratoriais, tratamento
de suporte se indicado ventilatório e circulatório.
Utilizar anticonvulsivantes, se necessário. Antibioticoterapia, na maioria dos
pacientes, pois o diagnóstico diferencial com sepse é muito importante, já que pode
ocorrer concomitantemente.
Cuidado
Na suspeita de doenças metabólicas, algumas drogas devem ser evitadas, até
por inibição da função mitocondrial: valproato de sódio, cloranfenicol, tetraciclina,
salicilatos, hidrato de cloral.
Se não for possível realizar o diagnóstico definitivo durante a descompensação
deve-se reiniciar dieta com cuidado após a estabilização do quadro. Se a maior
suspeita for defeito do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas ou aminoacidopatias;
reiniciar a administração de proteína com 0,5g/kg/dia e aumentar gradualmente
com controles laboratoriais. Seja preconizada até a confirmação do diagnóstico.
Fluxogramas sobre o tratamento em emergências no período neonatal, fora
deste período e em pacientes já com diagnóstico de EIM fechado, são
apresentados nas Figuras VI, VII, VIII.

30. Figura VI - FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO EM EMERGÊNCIAS NO PERÍODO NEONATAL
Descompesação no
período neonatal
Coleta de exames
Sinais de Sinais de
Presença de Sinais de
encefalopatia hepatopatia
Acidose hiperamonemia
Metabólica
Jejum via oral Retirar galactose
vig 8-12 da dieta, introduzir, Benzoato de sódio
fórmula de soja Correção com (250-500mg),
2g/kg/dia bicarbonato de fenilbutirato de sódio
Presença de sódio e se disponível
convulsões hidratação Dialise se amônia
> 4x o normal
Piridoxina
150mg
Resposta : Sem resposta, iniciar
manter dose de outros co-fatores:
10- 100mg/dia Tiamina, Riboflavina,
Biotina, Vitamina B12
Sem resposta, iniciar
benzodiazepílinicos
em altas doses
(hiperglicinemia não cetótica)
Figura VII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA FORA DO PERÍODO NEONATAL
Emergência
Coleta de Exames
Sinais de defeito Encefalopatia aguda
Acidose Metabólica
no ciclo da uréia e/ou hepatopatia
Correção com Benzoato de sódio Jejum oral
bicarbonato de sódio (250-500mg/dia) Hidratação
Hidratação Fenilbutirato de sódio Infusão de glicose
l-carnitina (100-200g/kg/dia) se disponível (VIG 8-12)
Diálise se amônia não utilizar gorduras e
>4x o normal proteínas

31. Figura VIII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA EM PACIENTES JÁ COM DIAGNÓSTICO DE EIM
Descompensações
agudas
Acidúrias orgânicas Defeitos do Carboidratos
Aminoacidopatias Hiperlacticemias
ciclo da uréia (glicogenoses
galactosemia,
Jejum oral, glicose Jejum oral, benzoato frutosemias)
L-carnitina de sódio, diálise Jejum oral, cofatores
Jejum oral, glicose
pelo menor tempo
possível
Comentários
É importante salientar que os EIM também podem manifestar-se na vida adulta,
por falta de diagnóstico na infância ou pela própria história natural da doença .36
A vivência no Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da
UNIFESP / EPM tem nos ensinado a importância do juízo clínico, a individualidade
de cada caso, a necessidade de um protocolo de investigação laboratorial que
promova um maior conhecimento dos EIM e de uma equipe multidisciplinar para
abordagem dos pacientes.
O quadro clínico destas doenças é extremamente diverso e no nosso ambulatório
costumamos dizer que, nos EIM, em termos de quadro clínico, tudo pode estar
presente.
Quando temos um paciente recém-nascido, criança ou adulto, que apresente um
quadro clínico que não conseguimos explicar pela fisiopatologia das doenças mais
comuns, temos de pensar na possibilidade de um EIM; pois estas doenças
frequentemente se manifestam como quadros "esquisitos" que, em última análise,
não se entende o que está acontecendo com o paciente.
É muito gratificante o trabalho com os EIM pela possibilidade de tratamento eficaz
em muitas doenças, de aconselhamento genético às famílias e pelo suporte que
oferecemos a todos. Do ponto de vista científico, o aprendizado é imenso e
constantemente somos impulsionados à busca do conhecimento em livros e
artigos específicos.

32. Referências Bibliográficas
1. Pollitt, RJ et al - Neonatal screening for inborn errors of metabolism: cost, yeld and outcome. Health Technol
Assess, 1 (7): 1-202, 1997. Online Copyright (C) - World Wide Web URL: http://www.hta.nhsweb.nhs.uk
2. Waber, L - Inborn Errors of Metabolism. Ped. Ann. 19 (2): 105-117, 1990.
3. Scriver, CR - Foreword IN: Blau, N; Duran, M and Blaskovics, ME - Physician's Guide to the Laboratory Diagnosis
of Metabolic Diseases, 1996, Chapman & Hall, Oxford, Great Britain.
4. Wappner, RS Biochemical Diagnosis of Genetic Diseases. Ped. Ann. 22(5): 282-297, 1993.
5. Wilcox WR - Inborn errors of metabolism. Online Copyright (C) 1995 - World Wide Web URL:
http://www.neonatology.org/syllabus/iem.html
6. Schmidt, BJ; Martins, AM; Fisberg, RM; Müller, R; Adell, ACA e Subero, EM- Fenilquetonuria. Aspectos clínicos y
terapéuticos. Pediatria al Dia 3(5): 257-256, 1987.
7. Camargo Neto, E, Schulte, J; Silva, LCS e Giugliani, R Cromatografia em camada delgada para a detecção
neonatal de fenilcetonúria e outras aminoacidopatias. Rev. Bras. Anál. Clín. 25(3): 81-82, 1993.
8. Pinto, ALR; Raymond, KM; Bruck, I e Antoniuk, SA- Estudo de Prevalência em Recém-Nascidos por Deficiência
de Biotinidase. Rev. Saúde Pública, 32(2): 148-52, 1998.
9. Saudubray, JM & Charpentier, C - Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. In: Scriver, CR, Beaudet, L, Sly,
WS and Valle, D The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, chapter 5, pp. 327-400, 1995.
10. Lindor, NM & Karnes, PS Laboratory Medicine and Pathology Initial Assessment of Infants and Children with
Suspected Inborn Errors of Metabolism. Mayo Clin. Proc. 70: 987-988, 1995.
11. Barness, LA - Analyzing signs and symptoms of metabolic diseases. South Med J, 89(2):163-166, 1996.
12. Bickel, H; Gerrard, J; Hickmans, EM - Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet, 17:812-813,
1953.
13. Guthrie, R & Susi, A - A simple phenylalanine method for the detection of phenylketonuria in large populations
of newborn infants. Pediatrics, 32: 338, 1963.
14. Bickel, H - Early diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism. Enzyme, 38:14-26, 1987.
15. Seymour, CA et al - Newborn screening for inborn errors of metabolism: a systematic review. Health Technology
Assessment, 1(11): 1-97, 1997.
16. Seashore, M.R. & Rinaldo, P. Metabolic Disease of the Neonate and Young Infant. Semin. Perinatol.
17(5): 318-329, 1993.
17. Leonard, JV & Morris, AAM - Inborn errors of metabolism around time of birth. Lancet, 356(12): 583-588, 2000.
18. Martins, AM et al - Características de um ambulatório geral de doenças metabólicas hereditárias. Artigo
eletrônico, 1(4) - Online 1999 - World Wide Web URL: http://www.brazilpednews.org.br
19. Martins, AM; D'Almeida, V; Micheletti, C; Santos, LMG; Aoki, MM e Macedo, DM - Erros Inatos do Metabolismo:
avaliação de um protocolo de investigação clínica e laboratorial. Rev. Saúde Pública, enviado para publicação em
novembro de 2000.
20. Gärtner, J - Disorders related to peroxisomal membranes. J. Inherit. Metab. Dis. 23(3): 264-272, 2000.
21. Chen, Y-T; Cornblath, M and Sidbury, JB - Cornstarch therapy in type I glycogen-storage disease. N Engl J Med,
310(3):171-175, 1984.
22. Scriver, C.R, Beaudet, L., Sly, W.S. and Valle, D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 1995.
23. François, B; Ponzone, A; Levy, H; Kaufman, E and Romano, V - Classification of Hyperphenylalaninaemias and
genotype-phenotype relationship. IN: Romano, V. - Phenylketonuria: from Biochemistry to treatment - Proceedings of
a roundtable organized by OASI Institute (I.R.C.C.S.) Troina, Italy May 12-14, 1997. J Inher Metab Dis, 21(Suppl 3),
pp. 20-32, 1998.

33. 24. Ponzone, A; Carbonara, C and Spada, M - Phenylalanine tolerance and metabolism in PKU: impact on newborn
and heterozygote screening. IN: Romano, V. - Phenylketonuria: from Biochemistry to treatment - Proceedings of a
roundtable organized by OASI Institute (I.R.C.C.S.) Troina, Italy May 12-14, 1997. J Inher Metab Dis, 21(Suppl 3),
pp. 8-13, 1998.
25. Martins, AM; Fisberg, RM e Schmidt, BJ Estudio Clinico de Niños Brasilenos con Fenilcetonuria, Seguimiento a
5 años. Actualidad Nutricional 21(2): 66-70, 1995.
26. Trefz, FK; Schmidt, H; Bartholomé, K; Mahle, M; Matthis, P and Pecht, G - Differential diagnosis and significance
of various hyperphenylalaninemias. IN: Bickel H & Wachel, U - Inherited Diseases of Amino Acid Metabolism, Georg
Thiem Verlag, pp. 86-100, 1985
27. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:
261600 (Phenylketonuria): last edited, November 2, 2000 - World Wide Web http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
28. Wappner, R; Cho, S; Krommal, RA, Schuett, V and Seashore, MR - Management of Phenylketonuria for optimal
outcome: A review of guidelines for Phenylketonuria management and a report of surveys of parents, patients and
clinic directors. Pediatrics 104(6), 1999. URL: http//www.pediatrics.org/cgi/content/full/104(6)/e68.
29. Williams, K - Benefits of normalizing plasma phenylalanine: Impact on behavior and health. A case report. J.
Inher. Metab. Dis. 21(8): 785-790, 1998.
30. Sarkissian, CN et al - A different approach to treatment of phenylketonuria: phenylalanine degradation with
recombinant phenylalanine ammonia lyase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 2339-2344, 1999.
31. Silveira, TR - Terapia gênica de distúrbios metabólicos herdados: uma alternativa viável. Jornal de Pediatria,
76(2): 97-98, 2000.
32. Skovby, F - Disorders of sulfur amino acids. IN: Blau, N; Duran, M and Blaskovics, ME - Physician's Guide to the
Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases, chapter 10, pp. 187-200, 1996, Chapman & Hall, Oxford, Great Britain.
33. Gibson, KM; Elpeleg, ON and Wappner, RS - Disorders of leucine metabolism. IN: Blau, N; Duran, M and
Blaskovics, ME - Physician's Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases, chapter 6, pp. 125-144, 1996,
Chapman & Hall, Oxford, Great Britain.
34. Brusilow, SW & Maestri, NE - Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr,
43:127-170, 1996.
35. Burton, BK - Pediatric liver: helping adults by treating children - Urea cycle disorders. Clinics in Liver Disease,
4(4)-November, 2000.
36. Martins, A.M. - Inborn errors of metabolism: a clinical overview. São Paulo Med J/Rev Paul Med, 117(6): 251-65,
1999.
37. Zschocke,J.; Hoffmann,G.F. VADEMECUM METABOLICUM Manual of Metabolic Pediatrics - 1999
38. Priestsch,V.; Lindmer, M.; Zschocke,J.; Nyhan,W.L.; Hoffmann,G.F. Emergency management of inherited
metabolic diseases. J. Inher. Met. Dis., 25 (7): 531-546, November, 2002
39. Colombo,M.C., Cornejo, V.E., Raimann,E.B. Errores Inatos em el Metabolismo del nino, 2003 segunda edicion.
40. Dobbelare,D., Michaud, L., Debrabander,A., Vanderbecken,S.ç Gottrand,F.ç Turck,D., Farriaux,J.P. Evaluation of
nutricional status and pathophysiology of growth retardation in patients with phenylketonuria. J. Inher. Met. Dis.,
26 (1): 1-11,2003
41.Yap, S. Classical HomocystinuriaÇ Vascular risk and its prevention. J. Inher. Met. Dis., 26 (2;3): 259-265, 2003.
42. Linnebank,M., Junker, R., Nabavi,D.G., Linebank, A., Koch,H.G. Isolated thrombosis due to the cystathione
Beta-synthase mutation c.833T>C (1278T). J. Inher. Met. Dis., 26 (5): 509-511, 2003
43. Yap, S.; Rushe,H.; Howard,P.M.; Naughten, E.R. The intellectual abilities of early-treted individuals with
pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathione beta-syntase deficiency. J. Inher Metab. Dis.
24 (2001): 437-447, 2001

34. 44. Elsas,LJ and Acosta,PB. Nutritional Support of Inherited Metabolic Disease. In Shils, ME; Olson J A et al. Modern
Nutrition in Health and Disease 9th ed.1999
45.Acosta, P. B. Recommendations for protein and energy intakes by patients with phenylketonuria. Eur J Pediatr
(1996) 155 [suppl 1]: s121-s124
46.Phenylcetonuria: screening and management - National Institutes of Health Consensus Development
Conference Statement. October 16-18, 2000
47.Schweitzer-Krantz, S., Burgard, P. Survey of national guidelines for the treatment of phenylketonuria. Eur J Pediatr
(2000) 159 [suppl 2]: s70-s73.
48. Bremer. H.J. ;Anninos, A. et al. Amino acid composition of food products used in the treatment of pacients with
disorders of the amino acid and metabolism. Eur J Pediatr (1996) 155 [suppl 1]: s108-s114.
49. Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria (1993). Recomendations on the dietary
management of Phenylketonuria Arch Dis Child: 68 426-427.
50. MacDonald A, Diet and compliance in Phenylketonuria. Eur J Pediatr (2000) 159 [suppl 2]: S 136-S 141.
51. Motzfeldt K, Lilje R and Nylander D. Breastfeeding in phenylketonuria Acta Paediatr Suppl 432: 25-7. 1999.
52. Duncan LL, Elder SB. Breastfeeding the infant with PKU. J Hum Lact 1997 Sep; 13(3): 231-5.
53. Greve, LC; Wheeler MD. Green- Burgeson, DK; at al; Breastfeeding inthe management of the newborn with
phenylketonuria: A pratical approach to dietary therapy. JADA 1994; 94: 305-9.
54. The Myelin Project: New Scientist Lessons from Lorenzo World Wide Web http://www.myelin.org

35. Erros Inatos do
Metabolismo
e o melhor tratamento
nutricional
Buscando facilitar o tratamento nutricional
de doenças originadas por Erros
Inatos do Metabolismo, a Support Produtos
Nutricionais Ltda disponibiliza, às famílias e
instituições de saúde, dietas especiais para
portadores deste tipo de patologia.
Empresas renomadas e reconhecidas
mundialmente pela qualidade, inovação e
eficácia em nutrição especializada para
portadores de Erros Inatos do Metabolismo.