2. GENERALIDADES
•
Los médicos prescriben fármacos sobre la base de las características de los
medicamentos y en la probabilidad de que los efectos clínicos fiables y
reproducibles resultarán.
•
La mayoría de los medicamentos más importantes son eficaces en sólo el 25 a 60
por ciento de los pacientes, y más de 2 millones de casos de reacciones adversas a
medicamentos se producen anualmente en los Estados Unidos, incluyendo
100.000 muertos
•
Dicha variabilidad en la respuesta al fármaco entre los pacientes es multifactorial,
incluyendo el medio ambiente, determinantes genéticos, y la enfermedad que
afectan a la disposición (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de un
fármaco dado.
3. EL CITOCROMO P-450
• Citocromo P-450 enzimas (APP) son importantes en la biosíntesis y la
degradación de los compuestos endógenos tales como esteroides, lípidos
y vitaminas.
• citocromo P-450 enzimas reducir o alterar la actividad farmacológica de
muchas drogas y facilitar su eliminación.
4. SE CLASIFICAN:
•
•
•
•
•
•
por sus similitudes de aminoácidos
se designan por un número de familia
una carta subfamilia
un número para una enzima individual dentro de la subfamilia
un asterisco seguido por un número
una letra para cada genética (alélica )
Por ejemplo, laCYP2D6 * 1a gen, identificado en 1989, 4 codifica
la proteína de tipo salvaje CYP2D6.1.
5. En los seres humanos, se han identificado 57
del citocromo P-450 genes, pero sólo un
número relativamente pequeño de las
proteínas codificadas, principalmente en el
CYP1, CYP2, CYP3 y familias, parecen
contribuir con el metabolismo de drogas.
6. • El hígado es el sitio principal de metabolismo del citocromo P450-mediada, pero los enterocitos en el epitelio del intestino
delgado son también un sitio potencialmente importante.
CYP3A, en particular, está presente en estos enterocitos.
• Después de la administración oral de un fármaco, citocromo
P-450 enzimas localizadas en el intestino y en el hígado
pueden reducir la porción de la dosis que llega a la circulación
sistémica (es decir, la biodisponibilidad) y, posteriormente,
pueden influir en los efectos de la droga - Un fenómeno
denominado metabolismo de primer paso-
7.
8.
9. METABOLISMO DE DROGAS POR CYP3A
• La familia CYP3A del P-450 enzimas se describen
colectivamente
metabolismo
que
se
produce
fundamentalmente a través de dos enzimas con
especificidades de sustrato tan similares que no pueden ser
fácilmente distinguida - CYP3A4 y, en menor medida, CYP3A5.
10. CYP3A es probablemente la más importante de todas las
enzimas metabolizantes de fármacos, porque:
• Es abundante tanto en el epitelio intestinal
• Abundante en el hígado
• representa casi el 50 por ciento de los del citocromo P450 enzimas, y debido a que tiene la capacidad de
metabolizar una multitud de drogas químicamente no
relacionados a partir de casi todas las clases de drogas
• está involucrado en el metabolismo de más de la mitad
de los agentes terapéuticos que se someten a
alteración por oxidación.
12. POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
En contraste con el CYP3A, la distribución de la actividad de otras enzimas P450 de citocromo entre la población es polimodal; personas a menudo se
clasifican como con una extensa o una pobre capacidad de metabolizar.
• Esta distribución se determina por:
los polimorfismos genéticos y los alelos variantes - presente en más de 1
por ciento de una población humana dada - que confieren aumentar,
disminuir, o ninguna actividad (nula).
• Si la eliminación de un fármaco se determina predominantemente por
metabolismo, y un único P-450 enzima citocromo es el principal
responsable, un polimorfismo funcional puede tener importantes
consecuencias clínicas.
13. METABOLISMO DE DROGAS POR CYP2D6
• En la superfamilia de citocromo P-450 enzimas, CYP2D6 fue el
primer ejemplo de polimorfismo genético identificado.
• se han identificado 78 Algunas variantes de CYP2D6;
resultado en muchos enzima inactiva, mientras que algunos
reducen la actividad catalítica de la enzima.
• La duplicación de genes - de 3 a 13 copias - que resulta en
aumento de la actividad CYP2D6 también ocurre.
14. Los siguientes cuatro subpoblaciones existen fenotípicas que definen la
tasa de metabolismo de fármacos por CYP2D6:
personas con un pobre, un intermedio, una extensa, o una capacidad
para metabolizar ultrarrápido.
De cinco a 10 por ciento de los blancos tiene una escasa capacidad
para metabolizar (homocigotos para variantes nulos)al igual que del 1
al 2 por ciento de los del sudeste asiático.
Algunas variantes son más comunes en ciertas poblaciones.
Por ejemplo, CYP2D6 * 17, que ha reducido la actividad, se encuentra
predominantemente en los negros, mientras que el CYP2D6 * 10 (que
también confiere una menor actividad) es común entre los asiáticos
del sudeste, pero no entre otras poblaciones.
15. • La familia CYP3A del P-450 son enzimas que describen
colectivamente
metabolismo
que
se
produce
fundamentalmente a través de dos enzimas, CYP3A4 y, en
menor medida, CYP3A5.
16. CYP3A es probablemente la más importante de todas las
enzimas metabolizantes de fármacos, porque:
• Es abundante tanto en el epitelio intestinal
• Abundante en el hígado
• representa casi el 50% de los de citocromo P-450, y
debido a que tiene la capacidad de metabolizar una
multitud de drogas químicamente no relacionados a
partir de casi todas las clases de drogas
• está involucrado en el metabolismo de más de la mitad
de los agentes terapéuticos que se someten a
alteración por oxidación.
17. • La inhibición del metabolismo de un fármaco
mediante la adición de otra causa problemas, ya
que las concentraciones plasmáticas del fármaco
pueden aumentar rápidamente
• Cuando un fármaco administrado por vía oral
sufre un extenso metabolismo de la
biodisponibilidad en la inhibición del CYP3A
aumenta, mientras que la tasa de eliminación
puede ser reducida, prolongando de este modo la
presencia de la droga en el cuerpo.
18. un vaso de jugo de toronja puede causar la inhibición
del CYP3A por 24 a 48 horas, y El mecanismo de esta
interacción probablemente implica la inhibición directa
de la actividad de CYP3A, así como la destrucción de las
enzimas CYP3A por fotoquímicos en el jugo de toronja.
19. la distribución de la actividad de otras enzimas citocromo P-450 de entre la
población es polimodal; personas a menudo se clasifican como con una
extensa o una pobre capacidad de metabolizar.
• Esta distribución se determina por:
los polimorfismos genéticos y los alelos variantes - presente en más del
1% de una población humana dada – la actividad aumentar, disminuir, o
no haber ninguna actividad
• Si la eliminación de un fármaco se determina predominantemente por
metabolismo, y un único citocromoP-450 es el principal responsable, un
polimorfismo funcional puede tener importantes consecuencias clínicas.
20. • En la superfamilia de encimas del citocromo P-450, el CYP2D6
fue el primer ejemplo de polimorfismo genético identificado.
• Se han identificado 78, Algunas variantes de CYP2D6; muchos
resultados en enzima inactiva, mientras que algunos reducen
la actividad catalítica de la enzima.
• La duplicación de genes - de 3 a 13 copias - que resulta en
aumento de la actividad CYP2D6 también ocurre.
21. personas con un pobre, intermedio, o extensa capacidad para
metabolizar ultrarrápido.
De 5 a 10 % de los blancos tiene una escasa capacidad para
metabolizar (homocigotos para variantes nulos)al igual que del 1
al 2 % de los del sudeste asiático.
Algunas variantes son más comunes en ciertas poblaciones.
Por ejemplo, CYP2D6 * 17, que ha reducido la actividad, se
encuentra predominantemente en los negros, mientras que el
CYP2D6 * 10 (que también confiere una menor actividad) es común
entre los asiáticos del sudeste, pero no entre otras poblaciones.
22. • CYP2C19 es importante en el metabolismo
de los inhibidores de la bomba de protones
(omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, y
pantoprazol), fluoxetina, sertralina, y
nelfinavir.
• Marcadas diferencias en los niveles
plasmáticos de los inhibidores de la bomba
de protones se producen entre los genotipos
y fenotipos y se reflejan en los cambios
inducidos por las drogas en el pH gástrico
23. • la tasa de curación de Helicobacter pylori infección
cuando se utilizan un inhibidor de la bomba de protones
y amoxicilina depende de la CYP2C19 genotipo.
• Por ejemplo, la tasa de curación con omeprazol es 28,6
por ciento en personas homocigotos para un amplio
metabolismo, 60 por ciento en los heterocigotos para
extenso metabolismo, y 100 por ciento en los
homocigotos para un metabolismo pobre
24. • variabilidad genética en el metabolismo
mediado por CYP2C9 de la warfarina es un
factor importante en la eficacia y la toxicidad
de la droga
• Una revisión de varios estudios retrospectivos
en pacientes ambulatorios que reciben
tratamiento con warfarina a largo plazo indica
que la dosis de mantenimiento promedio de
warfarina depende de laCYP2C9 genotipo.
25. •
Por lo tanto, la dosis de mantenimiento de warfarina en
personas heterocigotos para CYP2C9 * 2 / * 3 es menor que el
la dosis en pacientes que son homocigotos para la enzima
normal o que son heterocigotos compuestos.
• La administración de otros fármacos, junto con warfarina
también puede contribuir a las diferencias interindividuales
en la respuesta a la terapia de anticoagulación a través de una
variedad de mecanismos
