EVIDENCIAS EN ESTATINAS Dr.LUIS TRONCOSO C Medicina Interna Hospital Dr.Eduardo Pereira R OCTUBRE 2008

Estatinas: Estructura Química y Farmacocinética Naturales Sintéticas Lovastatina Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina Lipofílicas Hidrofílicas Metabolización enzimas citocromo P (450) 3A4/2C9 No metabolización citocromo P (450) Schachter M. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 117-125

Evolución de las Guidelines Adapted from Fonarow G. Implementation of NCEP/ACC Guidelines. Presentation available at: www.lipidsonline.org. 1970s 1980s 1990s 2000s NCEP ATP I NCEP ATP II NCEP ATP III Landmark statin trials Early data Angiographic trials Meta-analyses Recent data Future data REVERSAL, HPS, PROVE IT, ASCOT, ALLIANCE, CARDS IDEAL, TNT, SEARCH Third Joint European Second Joint European First Joint European Actuales Guidelines

Tabla 1. Pautas actuales del ATP III Los equivalentes de enfermedad arterial coronaria (EAC) Enfermedad arterial periférica, Aneurisma de aorta abdominal, Enfermedad sintomática de arteria carótida Diabetes Predictor riesgo 10 años mayor del 20%. < 10%  160 Ninguno o un factor de riesgo   20% <130 Dos o más factores de riesgo** > 20%  70 EAC y sus equivalentes de riesgo * Riesgo a 10 años Meta LDL-colesterol en mg/dl Categoría de riesgo

Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg %  duplicar dosis 43 21 29 24 48 32 49 27 37 29 53 37 55 33 45 33 58 42 6 % 6 % 8 % 5 % 5 % 5 % 37 15 21 20 43 27 Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29 Descenso del LDL-C según estatina y dosis: Meta-análisis de 164 estudios (% Reducciones)

LDL-C– and TG-Lowering Efficacy Across the Statin Class All data taken from US prescribing information of respective statins. Percentage reduction Statin Dose range LDL-C TG Atorvastatin 10-80 mg 39-60 19-37 Fluvastatin 20-80 mg 22-36 12-19 Lovastatin 10-80 mg 21-42 10-27 Pravastatin 10-80 mg 22-37 15-24 Rosuvastatin 10-40 mg 52-63 10-28 Simvastatin 10-80 mg 30-47 15-33

Porcentaje de reducción en el cLDL para las dosis habituales de las diferentes estatinas empleadas en los ensayos clínicos (Metanálisis 164 estudios) Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29

LaRosa JC et al. NEJM. 2005;352:1425-1435 LDL-C=Low density lipoprotein cholesterol; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study. Statin Placebo Relationship between LDL Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD Inhibidor de la CoA- Reductasa Prevención Secundaria 30 25 20 15 10 5 0 0 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) TNT (atorvastatin 80 mg/d) TNT (atorvastatin 10 mg/d) HPS CARE LIPID LIPID CARE HPS Event (%) 4S 4S

Reducción de c-LDL y reducción de eventos coronarios Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42. Prevención Secundaria Prevención Primaria CARE-Rx 4S-Rx LIPID-Rx CARE-PL LIPID-PL 4S-PL AFCAPS-Rx AFCAPS-PL WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL 0 50 70 90 110 130 150 170 190 210 5 10 15 20 25 Colesterol LDL (mg/dL) (%) Eventos Coronarios ?

La disminución del LDL-C con estatinas Reduce el Riesgo de eventos Cardiovasculares Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21. Todos los grandes estudios demuestran que la reducción del LDL reduce el riesgo de eventos CV. 25 Eventos CV (%) LDL-C mmol/L (mg/dL) 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190) 5.4 (210) S = tratados con estatinas P = tratados con placebo 4S-P CARE-P LIPID-P 4S-S WOSCOPS-S WOSCOPS-P AFCAPS-P AFCAPS-S LIPID-S CARE-S Prevención Secunaria Prevención Primaria Simvastatina Pravastatina Lovastatina Atorvastatina PROSPER-S PROSPER-P HPS-S HPS-P ASCOT-S* ASCOT-P* 20 15 10 5 0

Estudio HPS : Reducción del Riesgo Vascular según el c-LDL basal Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22. 20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años NNT= 19 Placebo (n=10.267) Estatina (n=10.269) C-LDL basal (mg/dL) 358 (21,0%) 282 (16,4%) < 100 871 (24,7%) 668 (18,9%) 100–129 2585 (25,2%) 2033 (19,8%) Todos los Ptes 1356 (26,9%) 1083 (21,6%)  130 Estatina Mejor 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Riesgo Relativo (IC 95%) 0,76 (0,72–0,81) P < 0,0001 Estatina Peor

VALOR OPTIMO DEL LDL ??

“ Más bajo es mejor” Riesgo Relativo de evento coronario (Log Scale) 3.7 2.9 2.2 1.7 1.3 1.0 LDL-C (mg/dL) 40 70 100 130 160 190 0 1

Estudio 4S: Eventos coronarios y riesgo cardiovascular residual 0 5 10 15 20 25 placebo simvastatina 22,6 15,9 30% 70% Porcentaje con EC EC: Eventos Coronarios Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol. 2004;27(Suppl III):III-12-III-15. “ A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.”

AUMENTO HDL

Disminución Progresión /Regresión ATE II

REVERSAL Trial Cambio en volumen de ateroma p=0.02 Cambio % de obstrucción p=0.0002 JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80. Punto de corte para reversión de placa , descenso 50% del LDL

Diseño del Estudio ENHANCE RANDOMI ZAC I ON 0 24 Meses 3 6 9 12 15 18 21 Fase Pre-randomización FH: LDL-c ≥ 210 mg/dL Screening y limpieza de fibratos Limpieza c/Placebo Semanas -6 -10 to -7 Evaluaciones de GIMC (Grosor de la Intima Media Carotídea) Simvastatina 80 mg Ezetimibe 10 mg-Simvastatina 80 mg

PCR ENHANCE -26 % reducción incremental Baseline 24 months ( mg/L) (mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9) Porcentaje de cambio desde la base Simva Eze-Simva p < 0.01 3 6 12 18 24 Meses 10 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 0

Resultados P<0,01 P=0,78

Resultados P<0,01 P<0,01

Resultados P=0,29

RESULTADOS ENHANCE Ezetimibe, reduce los niveles de LDL cuando es adicionado a una estatina. Sin embargo , el efecto de la ezetimibe en la progresión de la ATE es desconocida

EFECTOS ADVERSOS ESTATINAS

Risks Associated With Statin Therapy A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials Circulation. 2006;114:2788-2797 74102 PACIENTES

Complicaciones Musculoesquelitas Rango/Dosis Mialgia 2% 3% 2% 3% 3% Artralgia 1% 2% 0% 3% 1% Artritis 1% 1% 2% 0% < 1% Miopatia* 0% 0% 0% 0% 0% Placebo n = 1949 Atorvastatin 10 mg n = 6343 Atorvastatin 20 mg n = 242 Atorvastatin 40 mg n = 186 Atorvastatin 80 mg n = 2345 Data on file, Pfizer Inc. *In postmarketing surveillance, rare cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported with atorvastatin and other statins. Newman CB, et al. Am J Cardiol . 2003;92:670-676. Data on file, Pfizer Inc.

Frecuencia de Proteinuria Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm . Accessed December 18, 2003. Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Frequency of proteinuria— urine protein ≥2 (%) 5 mg n = 653 10 mg n = 1202 20 mg n = 1460 40 mg n = 2384 80 mg n = 804 10 mg n = 710 20 mg n = 667 40 mg n = 245 80 mg n = 377 20 mg n = 517 40 mg n = 356 80 mg n = 337 20 mg n = 191 40 mg n = 67 0 1 0.6 2 4 0.5 0.4 2 2 4 2 2 1 0 2 4 6 8 10 12 12 3% = PLACEBO

Frecuencia de Hematuria Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm . Accessed December 18, 2003. Frequency of hematuria— urine blood ≥ 1 (%) 4 7 8 5 5 2 2 3 4 4 7 6 10 12 5% = PLACEBO 0 2 4 6 8 10 12 10 mg n = 1202 20 mg n = 1460 40 mg n = 2384 80 mg n = 804 10 mg n = 710 20 mg n = 667 40 mg n = 245 80 mg n = 377 20 mg n = 517 40 mg n = 356 80 mg n = 337 20 mg n = 191 40 mg n = 67 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin 5 mg n = 653

PROVE-IT Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504. 4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus Niveles medios c-LDL al final del estudio 95 mg/dL (79, 113) 62mg/dL (50, 79) 120 Colesterol LDL (mg/dL) 100 80 60 40 20 0 Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final Tiempo de visita 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina

PROVE-IT Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504. Reducciones intensivas del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico 30 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina Muerte o Evento Cardiovascular Mayor (%) Meses de seguimiento P=0,005 16%

EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA INDICAR ESTATINAS PRECOZMENTE EN UN SCA ???

ACV

Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Ictus Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para ictus disminuye un 20%. 1.0 1.3 1.7 2.2 2.9 3.7 40 70 100 130 160 190 Colesterol LDL (mg/dL) Riesgo Relativo para ictus (Escala Logarítmica) -39 mg/dL – 20% riesgo ictus

TNT LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. 160 10,003 patientes con cardiopatía coronaria estable , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos: Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR, ictus), seguimiento 4.9 años. 0 100 20 80 120 140 Atorvastatina 10 mg Meses Screening Final 60 48 36 24 3 0 LDL-C (mg/dL) 40 60 12 Atorvastatina 80 mg

N = 5006 N = 4995 ESTUDIO TNT. EVENTOS CV MAYORES

DIABETES

CARDS: Efectos de la atorvastatina en eventos CV mayores incluyendo AVE Cumulative Hazard, (%) Años 0 1 2 3 4 Reducción riesgo relativo 37% (95% CI, 17–52) P = 0.001 1410 1428 1351 1392 Placebo Atorvastatin 4.75 1306 1361 1022 1074 651 694 305 328 Placebo 127 events Atorvastatin 83 events Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696. Reprinted with permission from Elsevier.

EDAD

Dislipemias en el anciano ¿ Hay evidencias que el tratamiento de las dislipemias en estos pacientes es efectivo en reducir el riesgo CV en prevención primaria y en prevención secundaria?

1.- Estudios de intervención hasta 2002 Dislipemia en el anciano 2.- Estudios de intervención post 2002

Estudios de intervención desde 2002 Prevención primaria y secundaria H.P.S. H eart Protection Study THE LANCET 2002; 360: 7-22 PROSPER Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease THE LANCET 2002: 360: 1623 ASCOT – LLA Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Lipid Lovering Arm THE LANCET 2003: 361: 49-58 SPARCL Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):

Eventos CV en 8 estudios de ancianos con ENF.CV previa 15.693 pts; Seguimiento medio: 3.8 años. PA inicial 174/83. Dif PA -10,4 / -4,1 mm Hg Staessen Lancet 2000; 355:865-872 Estudios incluidos SHEP, SYST-EUR SYST-CHINA EWPHE, SHEP STOP MRC 1 y OLDER - 13%* - 26 %*** - 23 %** - 30%*** Mejor resultados en: hombres, > 70 años, y enfermedad cardiovascular previa.

Favorable Outcome of Ischemic Stroke in Patients Pretreated with Statins Joan Martí-Fàbregas, et al . Stroke. 2004;35:1117.) Estatinas beneficios en la isquemia cerebral N= 167 Hombres 53% Edad media 70 años Control NIHSS Isquemia cerebral < 24 horas Estatinas vs No Estatinas Progresión neurológica Estatinas 3.3% No estatina 8.1% N/S Mortalidad Estatina 3.4% No estatina 6.6% N/S No invalidez signifiva Estatina 77 % No estatina 52% P=0.015) Conclusión—Tratamiento con estatinas disminuye la severidad del stroke y mejora el resultado funcional a largo plazo, antes del ataque de ischemia cerebral

GRACIAS