Este documento resume los efectos de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el riesgo cardiovascular. Revisa los datos de grandes ensayos clínicos como el WHI que no encontraron un efecto protector de la TRH para la prevención primaria. Sin embargo, subanálisis sugieren que en mujeres más jóvenes recientemente menopáusicas podría haber un efecto beneficioso. Para la prevención secundaria, estudios como HERS y HERS II no mostraron cambios en eventos cardiovasculares con la TRH.

1. Terapia Reemplazo
Hormonal y Riesgo
Cardiovascular
Revisión de la literatura
DR. LUIS QUIÑIÑIR SALVATICI
RESIDENTE MEDICINA INTERNA UFRO
ROTACIÓN ENDOCRINOLOGÍA, SEPTIEMBRE 2013

2. Hoja de Ruta
Menopausia
Introducción al tema
Efectos CV de estrógenos
TRH en prevención primaria
◦ WHI
◦ Ventana de oportunidad
TRH en prevención secundaria
Conclusiones y Recomendaciones

3. Introducción
Climaterio
◦ Período de tiempo durante el cual la mujer pasa de la vida reproductiva a la
no-reproductiva
Disminución progresiva del número de folículos
Menopausia
◦ Ultima menstruación
Asociado a
◦ Síntomas Vasomotores
◦ Síntomas Urogenitales
◦ Disminución de masa ósea
◦ ¿Riesgo cardiovascular?
Incidencia de IAM
Lerner DJ, Kannel WB. Am Heart J 1986; 111:383.

4. Introducción/TRH
Beneficio de TRH es aún incierto
Basado datos observacionales, se pensaba que TRH era
cardioprotectora por lo que se prescribía de rutina para disminuir el
riesgo CV
Luego aparecen los ensayos clínicos
◦ WHI
◦ HERS I
◦ HERS II
No confirmaron este
efecto protector

5. Potenciales efectos
benéficos de los
estrógenos
Mejoran perfil lipídico
◦ Disminuyen colesterol LDL
◦ Aumentan colesterol HDL
◦ Progestágenos efecto antagonista
Mejora función endotelial
◦ Vasodilatación flujo-dependiente

7. Función endotelial no mejora en pacientes con enfermedad coronaria
establecida
Yeboah J, Reboussin DM, Waters D, et al. Effects of estrogen replacement with and without medroxyprogesterone acetate on brachial flow-mediated
vasodilator responses in postmenopausal women with coronary artery disease. Am Heart J 2007; 153:439

8. Potenciales efectos
adversos
Aumento Triglicéridos
Efectos protrombóticos
◦ Reducción de fibrinógeno, factor VII antitrombina III (oral)
Aumento síntesis hepática de marcadores inflamatorios vasculares
.
Sumino H, Ichikawa S, Kasama S, et al. Different effects of oral conjugated estrogen and transdermal estradiol on
arterial stiffness and vascular inflammatory markers in postmenopausal women. Atherosclerosis 2006; 189:436

9. Terapia reemplazo hormonal
para prevención CV
Prevención
primaria Prevención
secundaria

10. Prevención Primaria
Para fines de los 80`s…
Cambio desde usar TRH por periodos cortos..
A Utilizar TRH por periodos prolongados (> 5 años)
◦ Estudios observacionales demostraban protección cardiovascular del TRH
◦ Estudios angiográficos y autopsias sugerían efectos antiaterogénicos de los
estreógenos

11. Bush TL, Barrett-Connor E, Cowan LD, et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from
the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 1987; 75:1102

12. º
Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the
nurses' health study. a prospective, observational study. Ann Intern Med 2001; 135:1.

13. Parecía haber efecto
protector…
HASTA QUE APARECIERON LOS GRANDES
ENSAYOS CLÍNICOS

14. WHI
Ensayo clínico randomizado
16608 mujeres de 50 a 79 años
Intervención
◦ Estrógenos conugados 0,625 mg/día + Medroxyprogesterona 2,5 mg/día
◦ Vs Placebo
Desenlace primario
◦ Enfermedad coronaria (IAM no fatal o muerte CV)
◦ Cáncer de mama como principal desenlace adverso
Se suspendió el 31 mayo 2002 luego de 5,2 años de seguimiento
promedio.

16. Desenlace primario

18. WHI
Ensayo Clínico Randomizado
10739 mujeres de 50 a 79 años histerectomizadas
Intervención
◦ Estrogenos conjugados equino 0,625 mg/día vs placebo
Desenlace primario
◦ Enfermedad coronaria (IAM no fatal o muerte CV)
◦ Cáncer de mama como principal desenlace adverso
Se suspendió 1 año antes del termino (seguimiento promedio 6,8 años)
Mayor incidencia de Stroke y sin beneficio clínico

19. Desenlace primario

21. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women's health initiative trials
of hormone therapy

22. Predictores de Riesgo
Estudio Caso-Control
Concluyó
◦ Niveles basales de marcadores inflamatorios y trombóticos fueron asociados
a mayor eventos CV (Factor VII, dimero-D, IL-6, LDL, HDL, TG)
◦ Sólo niveles LDL modificaron el efecto del tratamiento
◦ Mujeres con mayor LDL basal tuvieron mayor riesgo de desarrollar eventos CV con la
◦ TRH afecta multiples marcadores, pero los cambios no se asociaron a
diferentes tasas de eventos CV
Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women's health initiative trials
of hormone therapy

23. WISDOM
5692 mujeres
Se discontinuó por la publicación de los resultados del WHI
Muy pocos eventos como para sacar conclusiones
Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause
(WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335:239

24. ¿Ventana de
oportunidad?

25. Ventana de oportunidad
Población del WHI más añosa (promedio 63 años) que otros estudios
observacionales
A mayor edad…
◦ Más aterosclerosis subclínica
◦ Lesiones complejas más susceptibles al estado pro inflamatorio de los
estrógenos
En contraste pacientes más jóvenes
◦ Endotelio más sano

26. Sub análisis del WHI…
La edad si importa!

27. Riesgo CV según inicio
desde menopausia
Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age
and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465

28. Sub análisis del WHI…
(estrógenos)
La edad si importa!
Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health
Initiative. Arch Intern Med 2006; 166:357

29. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health
Initiative. Arch Intern Med 2006; 166:357

30. Estrógeno y Progestágeno
Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age
and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465

31. Estrógeno y Progestágeno
Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age
and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465

32. Sub-análisis “Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS)”
Ensayo Clínico Randomizado No-ciego
◦ Estradiol + Norethisterona
◦ Estradiol en histerectomizadas
◦ Vs Placebo
1006 Mujeres entre 45 y 58 años
◦ Postmenopáusicas (3 a 24 meses) o síntomas peri menopáusicas (con FSH en
rango)
◦ Histerectomizadas si tenían 45 a 52 años (con FSH en rango)
Estudio estaba planeado para 20 años
◦ Se suspendió a los 10 años por resultados preliminares

33. OJO paciente del grupo control
son de mayor edad

34. Poca adherencia a
tratamiento
Pacientes del
grupo control
que
comenzaron
TRH

35. Resultados
sugieren un
efecto Protector!

36. Metanálisis
Objetivo determinar eventos coronarios en pacientes con TRH según la
edad.
Se definió mujer joven
◦ Inicio TRH hasta 10 años desde menopausia
◦ Si no estaba esa información, mujeres < 60 años
Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and
older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21:363.

37. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and
older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21:363.

38. ¿Y desde el punto de vista
angiográfico?
Pacientes del WHI (rama estrógeno vs placebo)
Se realizó Tomografía computada a 1064 mujeres de 50 a 59 años
8,7 años desde randomización
Se comparó el score de calcio coronario en ambos grupos
Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591

39. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591
Aparente
efecto
protector!

40. Para el futuro…
Estudio KEEPS
◦ Kronos Early Estrogen Prevention Study
Ensayo clínico randomizado doble ciego
◦ 50 ug Estradiol transdérmico + progestágenos cíclicos
◦ 727 Mujeres Jovenes 42 a 59 años (promedio 52)
◦ Hasta 3 años después menopausia
Aún no publicado Resultados
preliminares no
demuestran
diferencias entre
ambos grupos

41. Beneficios CV
Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP. Postmenopausal Hormone Therapy: An Endocrine Society Scientific
Statement. J Clin Endocrinol Metab 2010

42. ¿Qué recomiendan las
guías clínicas?
AHA 2011
Prevención primaria
Effectiveness-Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women. 2011 Update: A Guideline From the
American Heart Association Circulation. 2011;123:1243-1262

43. ¿Qué
recomiendan las
guías clínicas?
No hacen referencia en cuanto a la TRH

44. ¿Qué
recomiendan las
guías clínicas?

45. PREVENCIÓN
SECUNDARIA

46. HERS
“Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study”
Ensayo Clínico Randomizado doble ciego
Objetivo:
◦ Determinar si TRH con estrógenos y protegestágeno altera eventos CV en
pacientes con enfermedad coronaria establecida*
Pacientes:
◦ 2763 Mujeres con enfermedad coronaria
◦ Menos de 80 años, postmenopausicas con Utero intacto
Intervención:
◦ Estrogenos equinos conjugados 0,625 mg + Medroxiprogesterona 2,5 mg
Desenlace Primario:
◦ IAM o Muerte CV
Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605

47. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605

48. Desenlace primario
Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
EFECTO NEUTRO

49. Desenlace primario
Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605

50. e
Secundari
o
Efecto beneficioso en
perfil lipídico!
Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605

51. Eventos CV según años
desde Randomización
Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
Efecto
proinflamatorio
inmediato
Efecto sobre
perfil lipídico
(tardío)

52. Y la historia continua…
Se continuó el seguimiento del HERS por 2,7 años más
Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49

53. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49

54. Desenlace primario
EFECTO NEUTRO
Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49

55. EFECTO NEUTRO
Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49

56. ¿Y desde el punto de vista
angiográfico?
WELL-HART Trial
226 Mujeres post-menopausia con enfermedad coronaria establecida
Se Randomizó estradiol 1mg /día (+ Medroxiprogesterona 5 mg/día) vs placebo
Se evaluó progresión de lesiones ateroscleróticas. Seguimiento promedio 3,3
años
Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal
women. N Engl J Med 2003; 349:535

57. EFECTO NEUTRO
Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal
women. N Engl J Med 2003; 349:535

58. Más datos en prevención
secundaria…
En un sub-análisis de las pacientes del WHI con
enfermedad coronaria
◦ Para eventos CV HR 1.44, 95% CI 0.77-2.70
◦ Efecto Neutro
◦ Grupo de pacientes pequeño

59. Guias Clínicas

60. Estrógenos transdérmicos
Son más favorables que estrógenos orales en cuanto a los marcadores
inflamatorios
Probablemente menos trombogénicos
Ensayo Clínico Papworth
◦ 255 Mujeres con enfermedad coronaria
◦ Randomizadas a TRH preparaciones transdérmicas vs placebo
◦ 31 meses seguimiento
◦ Aumento NO significativo de eventos CV en pacientes con TRH
Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart
disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109:1056

61. Desenlace Primario EFECTO NEUTRO
Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart
disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109:1056

62. Conclusiones
Si bien WHI demostró mayor tasa eventos CV…
◦ Riesgo parece reducirse a mujeres añosas
◦ Considerar otros factores de riesgo al momento iniciar terapia
◦ LDL como factor importante
En mujeres jóvenes
◦ Parece haber efecto protector, se necesita más evidencia
◦ Por ahora riesgo CV no entra en la ecuación riesgo/beneficio
SIEMPRE TERAPIA DEBE SER INDIVIDUALIZADA

63. Considerar otras opciones
MESILATO DE PAROXETINA

64. Terapia Reemplazo
Hormonal y Riesgo
Cardiovascular
Revisión de la literatura
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN