Challenges to cancer vaccine development: the critical role of immunological control to the eventual mastery of cancer. Focus on ovarian cancer vaccine

1. Prospettive e criticità nello
sviluppo di un vaccino
terapeutico per il cancro
Master in Sviluppo Preclinico e Clinico dei Farmaci
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma,
17/10/2012
Candidato: Luca Sprecacenere
Relatori: Prof. Luciano M. Fuccella , Dott.ssa Alessandra Battaglia

2. Terapia immunologica per la cura del cancro
La terapia immunologica per la cura del cancro ha
una storia che inizia alla fine del IX secolo (W.B. Coley)
ed è stata sempre considerata molto promettente in
termini di beneficio clinico e minime tossicità.
Non è ancora divenuta un approccio clinico di prima
linea, in associazione con altre terapie, per:
un’incompleta comprensione delle basi
immunologiche del tumore;
aver applicato schemi validi per agenti
chemioterapici tradizionali.

3. Vaccino terapeutico per il cancro
Le cellule tumorali esprimono specifici antigeni che sono
riconosciuti dal sistema immunitario:
antigeni specifici per il tumore (TSA);
antigeni tumore-associati (TAA).
Possono essere antigeni mutazionali, antigeni di
differenziazione (espressi anche nelle cellule embrionali ma
non nelle cellule adulte normali), o antigeni di
iperespressione/amplificazione (espressi anche dalle cellule
normali).
Molti TA sono antigeni “self”, quindi una delle principali
sfide nella formulazione di un vaccino terapeutico rimane
l’individuazione di una strategia tesa a rompere la
tolleranza immunologica.

5. Il carcinoma ovarico: il “silent killer”
Ogni anno nel mondo circa
200.000 donne (oltre 60.000
in Europa) vengono colpite da
questa malattia, e di queste
circa il 70% muoiono entro
cinque anni dalla diagnosi.
Il tumore ovarico, pur non
essendo tra le neoplasie più
diffuse della sfera
ginecologica, è sicuramente la
prima in termini di mortalità!

6. La rimozione chirurgica del tessuto tumorale (chirurgia di
debulking) è la terapia primaria per questo tipo di
carcinoma;
chemioterapia di prima linea: combinazione di un
derivato del platino (carboplatino) e un taxano
(paclitaxel), in 6-8 cicli intervallati da lunghi periodi di
riposo;
Negli stadi avanzati (stadi FIGO 3 e 4) anche dopo una
cura con esiti positivi, le pazienti presentano, in un
intervallo di tempo più o meno lungo, una recidiva
caratterizzata da resistenza specifica al trattamento
e quindi da limitate possibilità terapeutiche.
Trattamento del carcinoma ovarico (C.O.)

7. Trattamento del C.O.
ALTO TASSO DI MORTALITA’
CARCINOMA
OVARICO
NUOVE STRATEGIE
TERAPEUTICHE

8. Immunoterapia per il trattamento del C.O. :
background
Il rapporto dinamico tra la host immunity e il cancro
potrebbe essere spostato a favore della risposta immunitaria
della paziente dal momento che:
 i tumori ovarici esprimono ad alta intensità antigeni (HER2/neu,
MUC1, CA125 ecc) che possono essere usati come target per
indurre farmacologicamente una risposta immunitaria cellulare ed
umorale;
la presenza di tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) nel C.O. è
fortemente correlata con la sopravvivenza;
un alto rapporto tra linfociti citotossici CD8+ e linfociti T reg nel
TIL è fattore prognostico favorevole in presenza di C.O.

9. La CA-125 è una glicoproteina di
membrana espressa come antigene
tumore-associato (TAA) nel 79%
di tutte le pazienti affette da
carcinoma ovarico e addirittura
nel 95% di quelle con uno
stadio di malattia avanzato.
Immunoterapia per il trattamento del C.O.

10. Abagovomab
Murine monoclonal antibody able to
induce an active response against
the CA125 TAA;
Immunization generates antibodies
against this antigen (Ab1);
Ab1 can generate anti-idiotypic
antibodies against Ab1, termed Ab2 ;
Immunization by anti-idiotypic
antibodies is expected to induce a
specific humoral immune response
(AB3 and AB1‘) against cells expressing
original TAA;
Abagovomab proved to be effective
in generating a specific immune
response against CA125-positive cells
in previous trials.

11. ABAGOVOMAB: Mechanism of Action
TAA CA 125
Ab 1’
Tumor
cell
Abagovomab
(Ab2)
HAMAHAMA
Ab3Ab3
THERAPEUTIC VACCINETHERAPEUTIC VACCINE
rif.: Sandro Pignata. Highlights in the Management of Ovarian Cancer. Roma 5 ottobre 2007. “Novel
therapeutic approaches", www.unich.it

12. rif.:http://www.menarini.it/125-Anniversario-Menarini/24-Febbraio-2011-Interventi/Angela-Capriati

13. IM= intramuscolo, SC=sottocutaneo,RC= rimozione chirurgica, PT-Chem.=chemio Pt- base, SA= analisi di
safety, AA= analisi immunologica,REC= recidiva Rif.: N Grisham et al.: Abagovomab: an anti-idiotypic CA-
125 targeted immunotherapeutic agent for ovarian cancer. Immunotherapy 3(2), 153-162, 2011
Studi clinici con Abagovomab

14. Rif.:Wagner U et al: Clin Canc Res 2001; 7:1154-

15. The MIMOSA project
Monoclonal antibody
Immunotherapy for
Malignancies of
Ovary by
Subcutaneous
Abagovomab
Journal of Clinical Oncology, 2011 ASCO
Annual Meeting Proceedings.
Vol 29, No 15_suppl (May 20
Supplement), 2011: LBA5002
© 2011
American Society of Clinical Oncology
Randomized double-blind placebo-
controlled international trial of
abagovomab maintenance therapy in
patients with advanced ovarian
cancer after complete response to
first-line chemotherapy: The
Monoclonal Antibody
Immunotherapy for Malignancies of
the Ovary by Subcutaneous
Abagovomab (MIMOSA) trial.

16. MIMOSA Design
chemioterapia di
prima linea
platinum/taxano
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
STRATI:
•Tumor e
residuo.
≤ 1cm; > 1cm
• stadio FIGO
(III; IV)
• livelli sierici
di CA125
dopo 3 cicli
chemioterapia
(≤ 35 U/ml,
> 35 U/ml)
Abagovomab 2mg/ml s.c.
Placebo s.c.
Double blind
2:1 ratio
Fase di induzione: 4 dosi (1 ogni
2 settimane per 6 settimane)
Fase di mantenimento (fino a
recidiva): 1 dose ogni 4
settimane
End point 1°: sopravvivenza libera da
progressione (PFS)
End point 2°: sopravvivenza globale (OS),
risposta immunologica e sicurezza

17. rif.:http://www.menarini.it/125-Anniversario-Menarini/24-Febbraio-2011-Interventi/Angela-Capriati
Double-blind
2011: first result 20152010
Dic 2006
>13000 visite
152 centri nel mondo

18. Category:
Gynecologic Cancer
Meeting:
2011 ASCO Annual Meeting
Session Type and Session Title:
Clinical Science Symposium,
Ovarian Cancer: Novel Approaches to
Improve Treatment Outcomes
Abstract No:
LBA5002
Citation:
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr
LBA5002)
Author(s):
J. Pfisterer, J. S. et al.
Abstract
Results: 888 patients were enrolled by
December 2008, 593 in
Abagovomab(A) arm and 295 in
Placebo(P) arm. The median follow-up
was 28.1 months and the mean number
treatment administrations was 18.
Baseline characteristics were balanced
between arms. Overall tolerability
profile was consistent with previous A
studies. Median (95% CI) PFS was 13.24
(10.612-13.602) months for A arm and
13.21 (10.612-16.000) months for P arm;
HR=1.099 (0.919-1.315); p=0.301.
Conclusions: Treatment with A did
not translate into a prolonged PFS.

19. Immunoterapia nel cancro:
prospettive e criticità
L’insuccesso clinico dello studio MIMOSA e altri trial
clinici condotti in questo campo, ci devono insegnare
che nel disegno di uno studio di vaccinazione
antitumorale è necessario adottare una
metodologia nuova, interdisciplinare.
Sono necessari approcci integrati che ci consentano di
conoscere e gestire le complesse relazioni esistenti
all’interno del microenvironment tumorale e
superare così quella discrepanza spesso registrata
tra la risposta immune citotossica, tumore-
specifica, e l’efficacia clinica della terapia
immunologica.

20. Microenvironment tumorale
Il milieu tumorale è costituito non solo dalle cellule
maligne ma anche dalla presenza di cellule
infiammatorie, fibroblasti, altre cellule mesenchimali,
cellule del sistema immunitario, così come da fattori
solubili di crescita, citochine e chemochine
Cancer Immunoediting
rapporto dinamico tra host e tumore

21. Chemioterapia tradizionale vs immunoterapia
Le terapie con farmaci antiblastici esplicano la loro
azione direttamente sulle cellule tumorali ed
inducono un impatto misurabile sulla crescita del tumore.
L’immunoterapia ha come target il sistema immunitario
e provoca un effetto antitumorale indiretto, stimolando
dapprima il sistema immunitario e poi portando ad una
stabilizzazione e regressione della lesione tumorale. Non è
raro che questi effetti sulla massa tumorale siano
evidenziabili dopo un certo tempo (mesi) e anche
dopo un iniziale aumento della lesione esistente o la
comparsa di nuove lesioni.

22. Criteri nell’immunoterapia dei tumori
la dose biologica ottimale è spesso non coincidente con la
massima dose tollerata;
gli effetti del trattamento non sono collegati direttamente
alla tossicità;
le farmacocinetiche tradizionali possono essere non adeguate
nel determinare dose, modalità e tempi di somministrazione;
la relazione tra observed response rate (ORR), progression-
free survival (PFS) e observed survival (OS), valida per i
classici composti citotossici, non è così evidente
nell’immunoterapia dei tumori;
gli effetti clinici possono essere ritardati nel tempo e possono
comparire anche dopo un’iniziale aumento del volume
tumorale (spesso categorizzata come progressione della
malattia): irRC (immune related Response Criteria).

23. Il framework immunoncologico
Il Cancer Immunotherapy Consortium
(CIC) e la Association for Cancer
Immunotherapy, in Europa, hanno iniziato
a creare un framework che possa portare
allo sviluppo di un paradigma terapeutico
condiviso per l’immunoterapia del
cancro.

24. Il framework immunoncologico
Obiettivi:
migliorare i disegni e gli end-point degli studi clinici;
migliorare i criteri di inclusione dei pazienti che
presentano più possibilità di risposta ad un
determinato trattamento (sviluppando biomarker,
armonizzando i vari metodi di misurazione della
risposta immune, ecc.);
 favorire lo scambio di informazioni tra le varie figure
coinvolte (enti regolatori, centri di ricerca, industria
farmaceutica);
Portare ad un’ ottimizzazione dell’approccio
farmaco- economico di terapie molto costose.

25. Il framework immunoncologico
Hoos A, Britten CM : The immune-oncology framework. Oncoimmunology 1(3), 334-339, 2012

26. Conclusioni
L’algoritmo che governa la risposta del tumore
all’immunoterapia è complesso.
Nel disegnare studi di efficacia di terapie vaccinali
antitumorali bisogna considerare:
 Il background genetico del paziente e le alterazioni
somatiche acquisite durante il processo neoplastico;
l’influenza di fattori ambientali/psicologici nel
corretto funzionamento della risposta immune;
 un approccio terapeutico innovativo rispetto al
paradigma chemioterapico classico : la combinazione di
immunoterapia e chemioterapia o l’integrazione di
diversi approcci immunoterapici.

27. About one third of new chemical or biological entities under
clinical development are aimed for the treatment of
malignancies. This both reflects the need for improved
treatment and a deeper understanding of the biology of
tumours. The diversity of mechanistically different
treatment modalities may need a more judicious
approach with respect to inclusion criteria and end
points for exploratory as well as confirmatory studies. Thus,
in addition to the aim to harmonise the main document and
its appendices, it is foreseen that an update is needed on
certain specific topics related to drug development.

28. La guerra contro il cancro è un po’
come andare a caccia di anatre; se
non si ha una pistola nessuna
anatra verrà presa, ma avere una
pistola non è sufficiente, serve
abilità nello sparare, buona
visibilità, presenza di anatre ed una
serie di altri fattori esterni, che
possono determinare il successo
della caccia.