Uso de dulaglutide en paciente adulto con dosis máximas de metformina y glibenclamida sin llegar a metas

1. Dra. Lina P. Pradilla S.
MD Internista- Endocrinóloga
Profesora Departamento de Medicina Interna
Universidad Industrial de Santander
Santa Marta, 24 de junio de 2017
¿Cómo Rafael controla su diabetes?
Decisiones basadas en evidencia

2. Conflicto de interés
• He recibido honorarios como conferencista,
investigadora y/o participación en medical advisory
board para
• Eli-Lilly
• Novartis
• Novo Nordisk
• Sanofi Aventis
• Esta charla es patrocinada por Eli-Lilly
PP-DG-CO-0103

3. Agenda
• Recomendaciones actuales para manejo de la DM
• Generalidades de los GLP-1AR
• Estudios AWARD
• Dulaglutide vs. Insulina
• Dulaglutide vs. Liraglutide
• Los resultados del programa AWARD son aplicables
a población latina?
• Conclusiones
PP-DG-CO-0103

4. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Manejo con
metformina/glibenclamida
1000/5*2 desde el
diagnóstico.
Hace ejercicio 45
minutos diarios de
caminata.
Sigue
recomendaciones de
nutricionista para
alimentación
balanceada
Losartan 50*2,
amlodipino 5*2,
atorvastatina 20*1
PP-DG-CO-0103

5. Examen físico
PA 132/80
FC 70x’
Peso 92Kg
Talla 168cm
IMC 30.8 Kg/m2
Cintura 110cm
PP-DG-CO-0103

6. Laboratorios
Exámenes Resultados
Glucemia en ayunas 182mg/dL
Glucemia 2 horas postdesayuno 233 mg/dL
HbA1c 8.8%
Creatinina 0.98 mg/dL
Microalbuminuria Negativa
PP-DG-CO-0103

7. ¿Qué orientación nos
dan las guías actuales?
PP-DG-CO-0103

8. PP-DG-CO-0103

9. PP-DG-CO-0103

10. PP-DG-CO-0103

11. El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
GlucemiaVenosa(mmol/L)
Tiempo (min)
PéptidoC(nmol/L)
11
5.5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)
02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral
Glucosa IV
*
*
*
*
*
*
*

12. Células L
(ileum+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Células K
(yeyuno)
ProGIP
GIP [1-42]
Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP

13. El Efecto Incretina se ve reducido en
pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Insulina(mU/L)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
*
* *
** *
*
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
*
*
*
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral

14. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del
Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y
reduce el apetito
Células beta:
Mejora la secreción de
insulina dependiente de
glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et
al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado:
reducción de la producción
hepática de glucosa
Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón
Estómago:
Ayuda a regular el
vaciado gástrico
-GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos

15. Dulaglutida: una molécula desarrollada
pensando en el paciente
Objetivos del diseño
 Actividad biológica prolongada para una aplicación semanal y manteniendo
el perfil de la clase terapéutica (AR – GLP-1)
 Formulación soluble y lista para usarse a través de aplicación SC con aguja
de pequeño calibre
 Bajo potencial inmunogénico
PP-DG-CO-0016

16. Vida media en plasma de los agonistas de
receptor de GLP1
Meier, J. J Nat Rev Endocrinol 2012; 8, 728–742
¥ Vida media: tiempo que transcurre para la depuración del 50% de la dosis
AR-GLP1 Vida media en plasma
Exenatida 2-5 horas
Lixisenatida 3-4 horas
Liraglutida 11-13 horas
Dulaglutida  4.7 dias
Exenatida-LAR Inyección semanal
Exenatida es liberada lentamente alcanzando un
concentración en estado de equilibrio en plasma después de
6 a 8 semanas de tratamiento
PP-DG-CO-0016

17. Dulaglutida: estructura de la molécula
Dulaglutida es un producto biotecnológico diseñado para otorgar una actividad
prolongada de GLP-1 a través de la fusión con la fracción constante (Fc) de una
inmunoglobulina modificada IgG41
Análogo GLP-1
(G4S)3 Péptido de unión
Inmunoglobulina g (IgG4)
Análogo
GLP-1
Péptido
de unión
Dominio Fc
modificado de IgG4
Dulaglutida
Modelo estructural
Dulaglutida
(59.7kDa)2
1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 287-296,
2. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 426-433
PP-DG-CO-0016

18. ¿Qué evidencia tiene
dulaglutide para
considerarse como
opción?

19. AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of dulaglutide in Diabetes;
IRC=insuficiencia renal crónica; ADO= anti diabético oral; SU = sulfonilurea;
TZD = tiazolidinediona.
AWARD-3
vs metformina
Sin tratamiento previo
o después de periodo
de lavado de 1 ADO
AWARD-5
vs sitagliptina
En adición a metformina
AWARD-6
vs liraglutida
En adición a metformina
AWARD-8
vs placebo
En adición a SU
AWARD-1
vs exenatida BID
En adición a
metformina y TZD
AWARD-2
vs glargina
En adición a
metformina
y SU
AWARD-4
vs glargina
Ambos con insulina lispro prandial con
o sin metformina
AWARD-7
vs glargina en IRC
Ambos con insulina lispro prandial
AWARD-9
vs placebo
Ambos con insulina glargina (TTT) con
o sin metformina
Monoterapia Terapia dual
Estrategias más complejas con
insulina
Terapia triple
Programa de investigación clínica de dulaglutida:
AWARD
Estudios finzalizados y publicados
Estudio finzalizado aun no publicado
Estudios en marcha
AWARD-10
Dulaglutida añadida a iSGLT2
REWIND
Desenlaces CV con dulaglutida
PP-DG-CO-0016

20. Diseño de los estudios AWARD
*Durante el periodo introductorio, las terapias previas fueron tituladas a dosis predeterminadas, luego dichas dosis fueron mantenidas por
un periodo de tiempo determinado con fines de estabilización. Las terapias orales, en su mayoría, continuaron durante todo el tiempo del
estudio
1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 3. Wysham C, et al.
Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.
Semana - x
Fin
Periodo
introductorio
Placebo y/o comparador activo
Dulaglutida
Periodo de tratamiento
Corte primario de
tiempo
Aleatorización
Seguimiento
deseguridad
Seguimiento
Corte finalTerapiaprevia*
Todos los estudios AWARD fueron de no inferioridad vs comparador activo.
En caso de demostrarse la no inferioridad, se procedió a evaluar la superioridad
La utilidad de los resultados de cada estudio AWARD es maximizada al
aplicarse a escenarios que reflejan el acontecer diario en el trabajo clínico
PP-DG-CO-0016

21. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Metformina/glibenclamida
1000/5*2 desde el
diagnóstico.
Peso 92Kg
Talla 168cm
IMC 30.8 Kg/m2
¿INSULINA?

22. Trulicity vs.
insulinoterapia basal

23. Dulaglutida comparado con insulina glargina
(AWARD-2)
*Durante el periodo introductorio, metformina (≥1500 mg) y glimepirida (≥4 mg) fueron ajustados hasta la dosis máxima tolerada y continuadas por el
resto del estudio. †Meta de GPA <100 mg/dL; dosis de insulina glargina, promedio (U/día) = 29 a las 52 semanas.
GPA = glucosa plasmática de ayuno.
Insulina glargina (TTT)†
Dulaglutida 0.75 mg
Dulaglutida 1.5 mg
Metformina
+
glimepirida*
-12-10 0 26 78 82
Seguimientodeseguridad
Periodo de tratamiento SeguimientoPeriodo
introductorio
Escrutinio
Semanas
Corte de tiempo finalCorte primario de tiempoAleatorización
52
Diseño: Estudio fase 3, de 78‐semanas, aleatorizado, abierto, con comparador activo (doble
ciego con respecto a la asignación de dosis de dulaglutida) en pacientes adultos con diabetes
tipo 2
Variable de desenlace primaria: HbA1c: cambio desde la basal a las 52 semanas.
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625
PP-DG-CO-0016

24. Características basales (AWARD 2)
Dula 1.5 mg
n = 273
Dula 0.75 mg
n = 272
Glargina
n = 262
Sexo femenino (%) 47 50 49
Edad (años) 56 ± 10 57 ± 9 57 ± 9
IMC (kg/m2) 31 ± 5 32 ± 5 32 ± 6
Duración de la diabetes (años) 9 ± 6 9 ± 6 9 ± 6
HbA1c, (%) 8.2 ± 1 8.1 ± 1 8.1 ± 1
GPA (mg/dl) 165 ± 49 161 ± 49 163 ± 48
Tratamiento previo en
aleatorización, (%)
1 ADO 16.5 15.4 16.2
≥2 ADOs 83.5 84.6 83.8
En aleatorización
Dosis metformina (mg/día) 2379 ± 480 2412 ± 495 2419 ± 475
Dosis glimepirida (mg/día) 6.3 ± 1.7 6.3 ± 1.6 6.2 ± 1.6
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016 IMC: índice de masa corporal, GPA: glucosa plasmática de ayuno, ADO: anti diabético oral

25. Cambio de HbA1c desde la basal a la semana 52
(AWARD 2)
Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida 1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -
0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.
MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.
.
-0.4
-0.2
-0.6
-1.4
-1.2
-0.8
-1.0
-1.08*
-0.76†
-0.63
Insulina glargina
(n=262; HbA1c basal =8.1%)
Dulaglutida (0.75 mg)
(n=272; HbA1c basal =8.1%)
Dulaglutida (1.5 mg)
(n=273; HbA1c basal =8.2%)
0.0
CambiodesdelabasalenHbA1c;
mediaMC(%)±SE
*P<.001 para superioridad vs insulina glargina
†P<.001 para no inferioridad vs insulina glargina
52 semanas
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016

26. Proporción de pacientes que llegan a la meta de
HbA1c <7% (AWARD 2)
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016

27. Dulaglutida (1.5 mg)
(n=273; peso inicial 85 kg)
Dulaglutida (0.75 mg)
(n=272; peso inicial 86 kg)
Insulina glargina
(n=262; peso inicial 88 kg)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
Mediadecambiodepesodesdelabasal(kg)
Dulaglutida una vez por semana mostró reducción de peso
comparado con insulina glargina a las 52 semanas
+1.44
-1.33*
-1.87*
*P<.001 vs insulina glargina
*Dulaglutida no está indicada para perder peso. Los cambios en el peso fueron variables de desenlace secundarias de los estudios.
Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08
vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.
MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016

28. Dulaglutida en pacientes en terapia previa
con metformina ± SU, como primer inyectable
en lugar o antes de insulina basal
• Mayor eficacia en reducción de HbA1c
• Mayor proporción de pacientes que llegan a meta de control
• Pérdida de peso
AWARD 2
(dulaglutida vs insulina glargina)
PP-DG-CO-0016

29. Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Metformina/glibenclamida
1000/5*2 desde el
diagnóstico.
Peso 92Kg
Talla 168cm
IMC 30.8 Kg/m2
¿Por qué sobre
otro AR-GLP1?
PP-DG-CO-0103

30. Dulaglutida 1.5 mg comparado con
liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)
Diseño: estudio fase 3, a 26 semanas, aleatorizado, abierto, con comparador, en pacientes
adultos con DM2.
Variable de desenlace primaria: No inferioridad de dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana vs
liraglutida 1.8 mg una vez al día, en cambio desde la basal en HbA1c hasta las 26 semanas.
Liraglutida 1.8 mg una vez al día + metformina
Dulaglutida 1.5 mg una vez por semana + metformina
-2 0 2 26 30
Metformina
Periodo de titulación de liraglutida
Periodo de tratamiento
Periodo
introductorio
Aleatorización
Seguimientodeseguridad
Seguimiento
Semana
Corte de tiempo final
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
PP-DG-CO-0016

31. La reducción de HbA1c con dulaglutida 1.5 mg fue comparable a
liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)
El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina. Todos los valores de n corresponden a población ITT
MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.
*Valor de p para no inferioridad.
Dulaglutida 1.5 mg
(n=299; HbA1c basal: 8.1%)
Liraglutida 1.8 mg
0.6 mg  1.2 mg  1.8 mg
Ajustado durante las primeras
3 semanas de tratamiento
(n=300; HbA1c basal: 8.1%)
CambioenHbA1capartirdelabasal±SE
(%,PromediodeMC)
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
-1.2
0
-1.6
-1.4
-1.0
-1.36%
(-15 mmol/mol)-1.42%
(-16 mmol/mol)
CambioenHbA1capartirdelabasal±SE
(mmol/mol,PromediodeMC)
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
*P<.0001
-18
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
26 semanas
PP-DG-CO-0016

32. Dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg en el
porcentaje de pacientes que lograron las metas de HbA1c - (AWARD-
6)
El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina.
Todos los valores de n se refieren a la población ITT.
Dulaglutida 1.5 mg/semana
(n=299; HbA1c basal: 8.1%)
Liraglutida 1.8 mg/día
0.6 mg  1.2 mg  1.8 mg
Ajustado durante las primeras
3 semanas de tratamiento
(n=300; HbA1c basal: 8.1%)
HbA1c < 7%
PacientesquealcanzaronlametadeHbA1c
(%)
80
60
70
40
0
10
20
30
50
68
HbA1c ≤ 6.5%
51
68
55
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
p=NS
p=NS
PP-DG-CO-0016

33. Dulaglutida 1.5 mg/semana
(n=299; peso inicial = 93.8 kg)
Liraglutida 1.8 mg/día
(n=300; peso inicial = 94.4 kg)
-4.0
0
-3.0
-2.0
-1.0
Cambioenelpesocorporal(kg)
-2.90*
-3.61
Dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana mostró reducción de
peso a las 26 semanas (AWARD-6)
*p<.011 vs liraglutida
Dulaglutida no está indicada para perder peso. El cambio en el peso corporal fue una variable secundaria del estudio
Todos los valores de n corresponden a la población ITT.
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
26 semanas
PP-DG-CO-0016

34. Eventos adversos acumulados afectando ≥5% de la población de
estudio a las 26 semanas
(AWARD 6)
Eventos adversos, n (%)
Dula 1.5 mg
n = 299
Lira 1.8 mg
n = 300
Valor p
Eventos adversos GI 107 (36) 107 (36) 0.98
Náusea 61 (20) 54 (18) 0.46
Diarrea 36 (12) 36 (12) 0.99
Vómito 21 (7) 25 (8) 0.55
Dispepsia 24 (8) 18 (6) 0.33
Estreñimiento 11 (4) 17 (6) 0.25
Nasofaringitis 23 (8) 21 (7) 0.75
Cefalea 22 (7) 25 (8) 0.66
Dorsalgia 11 (4) 15 (5) 0.43
Hiporexia 16 (5) 20 (7) 0.50
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
PP-DG-CO-0016

35. Pacientes candidatos a ar- GLP1 cuando metformina ya no es
suficiente o que ya están bajo tratamiento con ar-GLP1 de uso
diario
(una o dos veces al día)
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
• Aplicaciones en un año: liraglutida: 365 //// exenatida
BID: 730 //// dulaglutida: 52
AWARD 6
(dulaglutida 1.5 vs liraglutida 1.8)
• Eficacia comparable en reducción de HbA1c
• Mayor comodidad, simplicidad y posibilidad de adherencia
¿Qué ventaja podría tener usar dulaglutida de uso semanal contra otro ar-GLP1 de uso
diario (una o dos veces al día)?
PP-DG-CO-0016

36. Definición:
Adherencia al tratamiento
“Seguir las instrucciones de dieta y ejercicio o
tomar los medicamentos como fueron
indicados y/o de común acuerdo entre el
paciente y el personal de salud”
Cramer JA: Diabetes Care 2004; 27: 1218-1224.
ADHERENCIA PERSISTENCIA≠
Adecuado seguimiento
de las instrucciones
Tiempo que el paciente
mantiene un tratamiento
4/13
PP-DG-CO-0008

37. Las terapias de administración semanal para el tratamiento
de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia
PP-DG-CO-0016

38. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
Cambio pre a post (n=210), promedio (DE):
PuntuacióndesubescalamD-FISQ,Media(DE)
Antes de inyección inicial (n=211) Después de inyección final (n=210)
Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida
(escala de temor por la aplicación)
Los pacientes (n=210) fueron entrenados en el uso de la pluma y completaron un cuestionario con una subescala
de “temor por la aplicación”. La inyección inicial se llevó a cabo inmediatamente después del entrenamiento.
Posteriormente los pacientes se administraron el medicamento por 2 semanas subsecuentes en su domicilio y regresaron al
sitio para la inyección final. Los pacientes registraron su grado de temor en la escala después de cada aplicación
-2.7 (4.1), p<0.001
12/13PP-DG-CO-0008

39. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
Puntuacióndeescaladedolor,media(DE)
Inyección inicial Inyección final
Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida
(escala de dolor)
Se tomaron registros de 840 inyecciones
En la inyección inicial, 39.5% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0
En la inyección final, 53.3% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0
Promedio de la puntuación de escala de
dolor al final del estudio para todos
los pacientes y todas las inyecciones
13/13
PP-DG-CO-0008

40. Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida
Un estudio en pacientes que nunca se habían inyectado previamente, la mayoría de ellos fue capaz de
usar la pluma con éxito y estuvo muy de acuerdo en que la pluma lista para usar de dulaglutida era en
general fácil de usar
99% 99% 97%
Tasa de éxito de
inyección final
Tasa de
facilidad de
uso
Deseo de
continuar el uso
Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
PP-DG-CO-0016

41. Pluma lista para usar que fue diseñada con el paciente
en mente
La pluma de dulaglutida está lista para usarse1
• No requiere reconstitución o mezclas
• Contiene una aguja integrada y oculta
• Cada pluma contiene 1 dosis de dulaglutida
Administración automática de la dosis1
• Los pacientes sólo presionan un botón en lugar de
hacer un pliegue en su piel manualmente y penetrarlo con una aguja
La administración fue considerada fácil por el 99% de los pacientes 2
• 1. Destape 2. Coloque y desbloquee 3. Presione y mantenga1
Inserto aprobado por INVIMA Colombia : PA009DAXL00
10/13
PP-DG-CO-0008

42. ¿Es aplicable a latinos?

44. Endocrine Pract 2016;22:1406

45. >7% >6.5%
Proporción de pacientes que llegan a
metas de A1c.
Endocrine Pract 2016;22:1406

46. Reducción de peso
Endocrine Pract 2016;22:1406

47. AWARD-10
Dulaglutida añadida a iSGLT2
REWIND
Desenlaces CV con dulaglutida
PP-DG-CO-0103

48. Lo que el programa AWARD
demostró es que Dulaglutida
puede utilizarse en cualquier
escenario clínico de un
paciente con diabetes tipo 2
Las terapias de
administración semanal para
el tratamiento de la DM2
conllevan mayor
probabilidad de adherencia y
persistenciaPP-DG-CO-0103

49. Gracias!