Empleo de Fenofibratos en el manejo de la Enfermedad Renal y la Diabetes.

1. Uso del fenofibrato y Enfermedad
Renal
Luis More Saldaña MD
Endocrinólogo
Hospital Santa Rosa
Clínica San Felipe

2. Conflicto de Interés
Advisory
Speaker
Investigator Principal :
Novartis
Covance
Takeda
Sanofi Aventis
PPD
Roche
Johson & Johnson
Astrazeneca
GSK
Eli Lily
MSD,Eli Lily,Novartis

6. FIBRATOS
-
Tres fibratos existen en los Estados Unidos :
1.- Gemfibrozilo
2.- Fenobribrato
3.- Clofibrato ( que no debe usarse por estar asociado con
colangiocarcinoma y otros cánceres gastrointestinales .
4. . Otros fibratos que están disponibles en todo el mundo
incluyen Bezafibrato y ciprofibrato.
WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of Principal
Investigators.Lancet. 1984;2(8403):600.

8. Fenofibrato
El fenofibrato se sabe que aumenta la creatinina sérica, como efecto totalmente
reversible, incluso después de un tratamiento a largo plazo. El mecanismo que subyace
a este efecto es poco conocido.
El fenofibrato no daña la función glomerular como se observa al medir la depuración
de creatinina con inulina medida estándar de oro de la función renal.
En dos grandes ensayos aleatorios controlados de pacientes con diabetes tipo 2 , el
fenofibrato ha demostrado ser capaz de reducir la albuminuria y reducir la tasa de caída
de la filtración glomerular (TFG) .
Curiosamente, en uno de los ensayos, los pacientes con el mayor aumento de creatinina
asociada a fenofibrato parecieron obtener el mayor beneficio cardiovascular.

9. Historia y Indicación actual de fenofibrato
El fenofibrato ha estado disponible desde 1975.
Es un agonista PPAR-α utilizado tradicionalmente en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia.
Recién en 1990 Isseman and Green identificaron su receptor nuclear
que ahora se señala como receptor PPAR-α.
El fenofibrato ejerce efectos pleiotrópicos sobre las complicaciones
microvasculares de la diabetes:
•Reduce la necesidad de Laser en Retinopatía Diabética
•Atenúa la Albuminuria y la caída de la Filtración Glomerular (TFG)
estimada en 5 años .
Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinen MR, Steiner G. El fenofibrato reduce la progresión a microalbuminuria más de 3 años en un estudio controlado con placebo en la
diabetes tipo 2: resultados del Estudio de Intervención Diabetes Aterosclerosis (DAIS). Am. J. Kidney Dis. 45, 485-493 (2005).

10. Mecanismo de Acción El fenofibrato
Es un agonista del PPAR-α miembro de la superfamilia de receptores hormonales
nucleares activados por un ligando involucrado en el metabolismo de los lípidos y la
homeostasis de la glucosa.
Estos receptores se expresan en tejidos que poseen alta actividad mitocondrial y de
β-oxidación, sobre todo en el hígado , tejido adiposo , riñón, corazón y el músculo
esquelético.
Sobre la base de las funciones de los genes diana conocidos, gran parte de las acciones
de PPAR-α parece ser relacionado con los lípidos .
Bajo esta actividad PPAR-α, el fenofibrato es útil en el tratamiento de la dislipidemia,
en particular, elevaciones de lipoproteínas ricas en TG (VLDL y remanentes de VLDL) y
bajos niveles de colesterol HDL.

11. Mecanismo de Acción El fenofibrato
Esta claro la actividad antiinflamatoria del PPAR-α y la mejora de la función endotelial
vascular.
Estos efectos pleiotrópicos no lipídicos mediados por la estimulación de PPAR-α
contribuyen a la reducción en la progresión de la aterosclerosis y la disminución de la
Enfermedad Cardiovascular.
A través de sus efectos sobre PPAR-α, el fibrato modula la inflamación mediante la
inhibición de la expresión de genes que codifican para una gama de proteínas de fase
aguda y citocinas inflamatorias, tales como IL-6, CRP, fibrinógeno y TNF-α.
Aunque está claro que el PPAR-α juega un papel importante en el proceso inflamatorio, los
detalles de las rutas implicadas están todavía bajo investigación. En algunos tejidos (por
ejemplo, la retina), fenofibrato se ha demostrado que ejerce actividad , tanto de PPAR α y
no de PPAR-α .
Fruchart JC. Peroxisoma proliferador activado del receptor alfa (PPAR [alpha]): en la encrucijada de la obesidad, la diabetes y la enfermedad
cardiovascular. Atherosclerosis 205, 1-8 (2009).
Chen Y, Hu Y, Lin M et al. Efectos terapéuticos de agonistas de PPAR sobre la retinopatía diabética en Tipo 1 modelos de diabetes. Diabetes 62 (1) ,261-272 (2013).

12. Beneficio terapéutico de fenofibrato en la Enfermedad
Renal Diabética
La hiperlipidemia se considera un determinante independiente y principal en
la nefropatía diabética .
En particular, la acumulación de partículas de VLDL en el riñón puede participar
en el desarrollo de la lesión renal diabética. [30] El fenofibrato se ha
demostrado que mejora la dislipidemia aterogénicas al disminuir los niveles
apoC-III y aumentar la relación apoC-II/ apoC-III.
Los agonistas de PPAR-α la mayoría de los efectos renoprotectores están
ubicados en reducir la acumulación de grasa renal, lipotoxicidad, inflamación
renal y el estrés oxidativo . Aunque la abundancia de PPAR-α en el riñón está
bien establecida, su papel en la fisiología renal y de la nefropatía diabética es
recién conocida
Kouroumichakis I, Papanas N Zarogoulidis P, Liakopoulos V, Maltezos E, Mikhailidis DP. Fibratos:? Potencial terapéutico para la nefropatía
diabética EUR. J. Intern. Med. , 23, 309-316 (2012).

13. Efectos sobre la albuminuria: Estudioo DAIS :
DAIS
El fenofibrato frente a placebo.
314 pacientes con DMNID de 40-65 años, con dislipoproteinemia moderado, y la
glucemia (por lo menos moderadamente controlada). Crs <150 mmol / l, la
excreción de albúmina <200 mg / día
Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguido por 3 años
El fenofibrato reduce la progresión de la albuminuria en comparación con el
placebo (8 vs 18%)
Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinen MR, Steiner G. El fenofibrato reduce la progresión a microalbuminuria más de 3 años en un estudio
controlado con placebo en la diabetes tipo 2: resultados del Estudio de Intervención Diabetes Aterosclerosis (DAIS). Am. J. Kidney Dis. 45, 485-493
(2005).

14. Efectos sobre la albuminuria: Estudio CAMPO:
CAMPO
El fenofibrato frente a placebo
9.795 participantes de entre 50 a 75 años con DBM tipo 2 sin estatinas al inicio del
estudio.
La concentración de colesterol total entre 3,0 y 6,5 mmol / l, relacion CT/HDL de ≥
4,0 , TG entre 1,0 y 5,0 mmol / l. Y Crs <130 mmol / l
Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguido por 5 años
En 5 años , la pérdida de FGT era menos con fenofibrato (1.9 ml/min/1.73 m 2 , p
= 0,065) que placebo (6,9 ml/min/1.73 m 2 , p <0,001) las concentraciones de
albúmina fenofibrato reduce la orina y por lo tanto ACR por 24 vs 11%,
respectivamente (p <0,001; diferencia media del 14%, IC 95%: 9.18, p <0.001), con
un 14% menos de progresión y un 18% más de regresión albuminuria (p <0,001) en
comparación con el placebo
Davis T, Ting R, Mejor J et al. Efectos de fenofibrato sobre la función renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: la Intervención fenofibrato y Event Descenso en Diabetes estudio
(FIELD). Diabetología 54, 280-290 (2011).

15. Efectos sobre la albuminuria: Estudio ACCORD:
ACCORD Lipid
Placebo VS fenofibrato + Simvastatina
5518 pacientes diabéticos tipo 2 con HbA1c entre 7,5 y 11%, de 40 a 79
años, con enfermedad cardiovascular o 55 a 79 años de edad con ECV
subclínica o ≥ dos factores de riesgo de ECV adicionales.
2 × 2 diseño factorial ensayo. Aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, seguidos durante 4,7 años. Participantes asignados al azar a
ACCORD intensiva versus control estándar de glucosa.
El fenofibrato reduce el desarrollo de microalbuminuria (38,2 vs 41,6%, p =
0,01) y macroalbuminuria (10,5 vs 12,3%, p = 0,03) en comparación con el
placebo.
El Grupo de Estudio ACCORD. Efectos de la terapia lipídica combinación de diabetes mellitus tipo 2. N. Engl. J.. Med. 362, 1563-1574 (2010).

16. Enfermedad Renal en Etapa Terminal
En el Estudio CAMPO, no hubo diferencia significativa entre los grupos en el
número de pacientes que necesitan diálisis en cualquier momento después de
la aleatorización, con un numero menor de eventos entre los que recibieron
el tratamiento activo (21 frente a 16 en los grupos de placebo y fenofibrato,
respectivamente).
Un patrón similar se observó en el ensayo ACCORD Lipid, sin diferencias en el
desarrollo de la enfermedad renal en etapa terminal (placebo: 77 pacientes;
fenofibrato: 75 pacientes).
Los investigadores del estudio de campo. Efectos de la terapia con fenofibrato a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares en 9.795 personas con
diabetes mellitus tipo 2 (el estudio de campo): ensayo controlado aleatorio. Lancet 366, 1849-1861 (2005).

17. Creatinemia inducida fenofibrato-: Mecanismo
Características de los pacientes con aumento de creatinina y fenofibrato :
Pacientes mayores y hombres, mayor duración de la diabetes, antecedentes de línea de
base de la enfermedad cardiovascular (ECV), el aumento de los niveles séricos de TG,
presión arterial sistólica más alta y niveles iniciales más bajos de creatinina sérica y
colesterol LDL.
Todos experimentaron una mayor reducción de los niveles de Triglicéridos y la presión
arterial sistólica durante los primeros 4 meses de tratamiento.
Estas respuestas son mayores en apoyo de la hipótesis de que los pacientes con un
aumento de la creatinina asociada a fenofibrato son más sensibles al tratamiento con
fenofibrato .
Se observa con la terapia de fenofibrato la disminución de la incidencia de la
microalbuminuria en la diabetes tipo 2 y de la excreción de albumina la cual mejora.

18. Fenofibrato Efectos Secundarios
Los fibratos (clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato)
están bien establecidos y generalmente bien tolerados.
Los efectos adversos más frecuentes son a nivel de musculo y hígado ,
especialmente en combinación con estatinas, aunque en comparación con
gemfibrozilo, fenofibrato tiene una tasa mucho más baja de la rabdomiólisis, el
efecto adverso más grave.
El fenofibrato es ahora de elección para la terapia de combinación con
estatinas.
En el ensayo de CAMPO se notifico pancreatitis y la embolia pulmonar en los
pacientes que recibieron fenofibrato.
Los investigadores del estudio de campo. Efectos de la terapia con fenofibrato a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares en 9.795 personas con diabetes mellitus tipo 2 (el
estudio de campo): ensayo controlado aleatorio. Lancet 366, 1849-1861 (2005).

19. Conclusión: nuevas indicaciones de fenofibrato en la
enfermedad microvascular- renal .
Independientemente del aumento de la creatinina, las certezas clínicas
importantes son :
•Es definitivamente reversible este aumento
•Parece ser un proceso independiente de la preservación TFG subyacente, que
es enmascarado durante el tratamiento activo.
•No aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal
terminal.
•Reduce la Albuminuria .

20. Conclusión: nuevas indicaciones de fenofibrato en la
enfermedad microvascular- renal .Dosis .
La National Kidney Foundation recomienda
Reducir la dosificación fenofibrato en un 50% en pacientes
con una TFG entre 60 y 90 ml/min/1.73 m 2 .
Reducir la dosis en un 75% en pacientes con filtrado
glomerular entre 15 y 59 ml/min/1.73 m 2 .
Los resultados actuales sugieren la reducción de la dosis de
fenofibrato no puedan ser necesarias hasta TFG cae por
debajo de 30 ml/min/1.73 m 2
K / DOQI. Las guías de práctica clínica K / DOQI para el manejo de las dislipidemias en pacientes con enfermedad renal. Am. J. Kidney Dis. 41, I-IV, S1-S91 (2003).

21. Perspectiva de futuro
A medida que la comprensión del mecanismo del fenofibrato se hace más clara y su
perfil de seguridad más ampliamente reconocido, se anticipa su papel mas amplio en
otros tratamientos, especialmente en Diabéticos preservando la microvasculatura .
Por otra parte, el fenofibrato en dosis estándar debe ser considerado como una opción
terapéutica adicional, para reducir aún más los eventos de ECV y mortalidad en
pacientes con diabetes tipo 2, incluso en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Dado que el trabajo continúa en identificando las vías involucradas en efecto
renoprotector de fenofibrato y elevación de creatinina paradójico, esto allana el
camino para el desarrollo futuro de la droga con objetivos nuevos y más precisos.