Osteogénesis imperfecta: una revisión de la clasificación, diagnóstico y manejo

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Luis More Saldaña MD
Endocrinólogo
Hospital Santa Rosa
Clinica San Felipe

Conflicto de Interés
Advisory
Speaker
Investigator Principal :
Novartis
Covance
Takeda
Sanofi Aventis
PPD
Roche
Johson & Johnson
Astrazeneca
GSK

Eli Lily
MSD,Eli Lily,Novartis

Osteogénesis Imperfecta
INTRODUCCIÓN
La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno hereditario del tejido conectivo
con muchas presentaciones fenotípicas.
A menudo se llama "enfermedad de los huesos de cristal".
Los pacientes gravemente afectados sufren múltiples fracturas con traumatismos
mínimos y los bebés con la forma mas severa ( Tipo II ) de OI mueren en el
período perinatal.
Las formas leves de OI pueden manifestarse sólo con osteoporosis prematura o
grave pérdida mineral ósea en la posmenopausia.
"

EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia estimada de OI es aproximadamente de 1 por
cada 20.000 nacimientos .
Esto califica como una enfermedad huérfana, que se define en
los Estados Unidos como una enfermedad que afecta a
200.000 pacientes o menos

Osteogenesis imperfecta: comprehensive management.Marini JC,Adv Pediatr. 1988;35:391.

PATOGENIA

-

La causa de la OI se establece en la mayoría de los casos.
La OI es más comúnmente causada por mutaciones en los genes que codifican
las alfa-1 y alfa-2 cadenas de colágeno tipo I o proteínas implicadas en la
modificación postraduccional de colágeno tipo I.
Fibras de colágeno de tipo I son polímeros de moléculas de tropocolágeno, cada
uno de los cuales es una triple hélice que contiene porciones de una alfa 2 y dos
cadenas polipeptídicas alfa 1.
El colágeno tipo I es una proteína estructural importante para el hueso, tendón,
ligamento, piel, y escleróticas. Calidad ósea defectuosa explica muchos aspectos
clínicos de la osteogénesis imperfecta.

Osteogenesis imperfecta: comprehensive management.Marini JC,Adv Pediatr. 1988;35:391.

Clasificación de las enfermedades (OI)
CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES -

La Osteogenesis Imperfecta (OI) se clasifica en nueve
subtipos principales esta clasificacion esta basada en
las características genéticas, radiográficos y clínicos (
tabla 1 y tabla 2 )

Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta.Sillence DO, Senn A, Danks DMJ Med Genet. 1979;16(2):101.

1.
2.
3.
4.

Exceso de fracturas atípicos (huesos quebradizos)
Estatura baja
Escoliosis
Deformidades base del cráneo, que puede causar la compresión del nervio
u otros síntomas neurológicos
5. Esclera azul
6. La pérdida de audición (por lo general se detecta en la infancia tardía hasta
la edad adulta temprana)
7. Dientes opalescentes que se desgastan rápidamente (dentinogénesis
imperfecta)
8. El aumento de la laxitud de los ligamentos y la piel
9. Huesos wormianos (pequeños huesos, irregulares a lo largo de las suturas
craneales)
10. Fácil bruisability


Leve (tipo I) Aquí la fragilidad ósea es la menos grave.
La tasa de fractura poca o ninguna fractura antes de la pubertad o numerosas
fracturas a lo largo de su vida .
La deformidad es mínima y en estatura suele ser normal.
Presente ocasionalmente en el período perinatal, con inclinación femoral intrauterina
o fracturas .
Los huesos más frecuentemente implicados son huesos largos de brazos y
piernas, costillas y los huesos pequeños de las manos y los pies.
Los adultos con OI tipo I pueden presentar osteoporosis prematura o acelerada
después de la menopausia.
Los adultos pueden presentar pérdida prematura audición mixta conductiva y
neurosensorial .


De moderado a grave (tipos III-IX) La fragilidad ósea es moderada a grave en OI tipo III, IV, V, VI, VII VIII y IX.
Las personas con OI tipo III son los más gravemente afectadas. Así los niños con
OI tipo VII y VIII también se puede desarrollar un tipo letal severas como la de OI
tipo II. Los niños con OI de estos tipos presentan un aumento en frecuencia de
fracturas, de leve a moderada deformidades óseas, cifoscoliosis y baja estatura
variable .
Además, los niños pueden desarrollar dislocación de huesecillos, fijación del
estribo y perdida de la audición conductiva.
Los adultos con OI moderada desarrollan pérdida audición y la osteoporosis,
Las madres son propensos a la pérdida acelerada de masa ósea tras el embarazo
y la lactancia. El envejecimiento y la inactividad física también acelerar la
osteoporosis relacionada con OI.
Anomalías cardiovasculares son más comunes en los pacientes con OI, en
particular de tipo III.
Osteogenesis imperfecta.Rauch F, Glorieux FHLancet. 2004;363(9418):1377.

Forma perinatal letal (tipo II)
Los pacientes con OI perinatal letal (tipo II) generalmente mueren en el
útero o en la primera infancia.
Las fracturas graves e insuficiencia pulmonar son problemas típicos que
aceleran la muerte en este grupo.
El consejo genético está indicado para las familias afectadas.
El tratamiento de la OI tipo II es de apoyo.


HALLAZGOS DE LABORATORIO

Aunque los parámetros bioquímicos del metabolismo óseo y mineral suelen
ser normales en la OI, algunas anomalías se pueden verse , incluyendo:
•Los niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica han sido reportados en tipo VI
lo que refleja la mineralización ósea alterada .
•Hipercalciuria es común en niños con OI, y su magnitud parece reflejar la
gravedad de la enfermedad esquelética. El aumento de la excreción urinaria de
calcio se ve en un 36 % de los niños con OI . Los niños con hipercalciuria
tienen estatura baja y tenía una mayor tasa de fracturas de toda la vida en
comparación con los niños con OI con excreción normal de calcio en la orina. La
función renal es normal.
•Los marcadores de formación ósea (propéptido C-terminal del procolágeno tipo
I) pueden ser más bajos, y los marcadores de resorción ósea (C-telopéptido de
colágeno tipo I) pueden ser más altos en OI, particularmente en sujetos
gravemente afectados.
Hypercalciuria in children severely affected with osteogenesis imperfecta.Chines A, Petersen DJ, Schranck FW, Whyte MPJ Pediatr. 1991;119(1 Pt 1):51.

Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la OI se basa en los signos y síntomas.
El diagnóstico es sencillo cuando existe fragilidad ósea y una historia familiar
positiva o manifestaciones extraesqueléticas .
Manifestaciones extraesqueléticos pueden ser subclínica( pérdida de audición, no
específica ,el color oscuro o azulado de escleróticas están presentes comúnmente
en los bebés, lo que limita la utilidad de este signo en este grupo de edad), o más
obvia (por ejemplo, dentinogénesis imperfecta es mas evidente en las primarias
de la dentición permanente
No existe una prueba de laboratorio definitiva de fácil acceso para la OI.
Hay avances en las pruebas de genética molecular .
La estructura y la cantidad de colágeno de tipo I se pueden determinar in vitro en
cultivo de fibroblastos usando una pequeña biopsia de la piel , estos están
presentes en el 90 % de los casos.
Estudios negativos no excluyen el diagnóstico, debido a los tipos de OI que no
están asociados con mutaciones del colágeno tipo I (tipos II B y los tipos V a IX) y
la tasa de falsos negativos del 10 por ciento.
Hearing loss in Finnish adults with osteogenesis imperfecta: a nationwide survey.Kuurila K, Kaitila I, Johansson R, Grénman RAnn Otol
Rhinol Laryngol. 2002;111(10):939.

Diagnóstico Diferencial
El diagnóstico diferencial de la OI incluye :lesiones infligidas (abuso infantil) y una
variedad de condiciones esqueléticos asociados a la fragilidad ósea, incluyendo el
raquitismo y la osteomalacia.
El abuso de menores - Los niños con trauma infligido tienen múltiples fracturas
en diferentes fases de cicatrización, similares a los niños con moderada a
severos tipos de OI. También pueden tener metafisaria, costilla, y fracturas de
cráneo. En OI es rara este tipo de fracturas.
El raquitismo - raquitismo puede causar un crecimiento lento, deformidades
óseas, elevación de la fosfatasa alcalina, la mineralización ósea defectuosa, y
formación anormal de los dientes. Sin embargo, por lo general no se producen
alteraciones esclerales y pérdida de audición.
Los hallazgos radiológicos de raquitismo son característicos : un aumento de la
anchura de la placa de crecimiento, los márgenes borrosos irregulares de la
metáfisis distal, y el crecimiento excesivo de la metáfisis marginal que resulta en
una apariencia de bola en forma de copa.

Diagnóstico Diferencial
Osteomalacia
La osteomalacia en los adultos puede causar dolor en los huesos, fracturas
por insuficiencia y la elevación de la fosfatasa alcalina, pero nunca la pérdida
de audición ni escleróticas azules.
El hallazgo radiológico más frecuente en la osteomalacia se reduce la
densidad ósea, otras anomalías incluyen zonas de Looser o seudofracturas
( imagen 1 ), líneas estrechas de radiolucidez en los márgenes corticales de
los huesos y la pérdida del carácter distintivo de las trabéculas en los cuerpos
vertebrales.


Diagnóstico diferencial
Otros síndromes esqueléticos
Otros síndromes esqueléticos con moderada a severa de la fragilidad ósea y /
o deformidad incluyen :
Síndrome de Bruck
Anteriormente llamada OI con contracturas articulares congénitas, es una
enfermedad autosómica recesiva.
Las características clínicas que la diferencian de OI incluyen contracturas
congénitas de las rodillas, tobillos y pies, correas (pterigión) del codo y la rodilla, y
el pie zambo (pie equino varo)
Síndrome de osteoporosis-pseudoglioma
Es una enfermedad autosómica recesiva que antes se llamaba la forma ocular de
OI . Es causada por la deleción del gen de baja densidad-lipoproteína (LDL) de la
proteína relacionada con el receptor 5-(LRP-5). Otros hallazgos incluyen
microcefalia; pseudoglioma (cambios inflamatorios del cuerpo vítreo, secundaria a
iridochoroiditis, que imitan el glioma de la retina), ceguera y hipotonia.


Diagnóstico diferencial

Displasia fibrosa Panostotic

La forma extrema de la displasia fibrosa poliostótica (síndrome de McCuneAlbright,), es causada por una mutación somática en la proteína estimuladora de
nucleótidos de guanina . Se caracteriza por lesiones quísticas o de vidrio
esmerilado en todos los huesos.
Enfermedad de Paget juvenil –
También conocida como hyperphosphatasia idiopática es una enfermedad
autosómica recesiva . Los pacientes tienen la fosfatasa alcalina elevada, lo que la
distingue de OI, en el que la fosfatasa alcalina suele ser normal.
Sin embargo, los niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica se han reportado en
algunos pacientes con OI tipo VI.
Hipofosfatasia
Síndrome de Cole-Carpintero
Osteoporosis juvenil idiopática


Tratamiento y Pronostico
INTRODUCCIÓN
Los objetivos del tratamiento para los pacientes con OI son reducir las tasas de
fractura, prevenir las deformidades de huesos largos y la escoliosis, minimizar el
dolor crónico y para maximizar la movilidad y otras capacidades funcionales.
Los pacientes con OI deben ser referidos para evaluación por especialistas en
genética y si está indicado clínicamente, ortopedia con experiencia en el
tratamiento de OI en el momento del diagnóstico.
El tratamiento requiere un enfoque coordinado equipo multidisciplinar y consiste en
terapia física, intervenciones quirúrgicas, medicamentos, y, en algunos casos, las
terapias experimentales

dern approach to children with osteogenesis imperfecta.Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH,J Pediatr Orthop B.
2003;12(2):77.

Tratamiento con bifosfonatos
Los bifosfonatos son la base del tratamiento de la prevencion de fracturas para la
mayoría de las formas de la osteogénesis imperfecta (OI) (excepto para el tipo
VI, aunque ninguno está aprobado para su uso en OI.
Le sugerimos tratamiento con administración intravenosa (IV)
Pamidronato en pacientes con todas las formas de OI, excepto el tipo VI.

de

Los bisfosfonatos son análogos estables de pirofosfato y son potentes inhibidores
de la resorción ósea y recambio óseo.
Los bisfosfonatos para los niños con OI son muy alentadores, reducen la
frecuencia de fractura hasta 100 por ciento . El rango de dosis óptima, intervalo
de administración, duración del tratamiento, y el perfil de eficacia y seguridad a
largo plazo de estos fármacos en el tratamiento de OI aún no se han
establecido.
dern approach to children with osteogenesis imperfecta.Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH,J Pediatr Orthop B.
2003;12(2):77.

Pamidronato IV
Toda la  información sobre el uso de bifosfonatos en OI proviene de estudios no
controlados de infusiones cíclicas  de Pamidronato .
La bondad de su uso es el aumento de la densidad mineral ósea (DMO),
disminución de la tasa de fracturas, y la mejora de la capacidad funcional, la
movilidad, la deambulación y el dolor, sin efectos negativos sobre la
consolidación de la fractura o la tasa de crecimiento.

La dosis se dio con tipos III y IV de OI fueron de 10 mg /m2 durante
tres dias de la semana cada tres meses, en algunos se combino con
Hormona de Crecimiento .
La tasa de fracturas de la extremidad superior se redujo significativamente, la
tasa de crecimiento, la función motora gruesa, la fuerza muscular mejora
significativamente en los pacientes tratados en comparación con los controles.
Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta.Salehpour S, Tavakkoli SJ Pediatr Endocrinol Metab.
2010;23(1-2):73.

Efectos adversos Pamidronato:
•Un síndrome similar a la gripe (fiebre, mialgias, malestar general,
erupción cutánea, vómitos) después de la primera infusión .
•Rápido aumento de peso inexplicable que pueda interferir con la
rehabilitación .
•La uveítis .
•Dificultad respiratoria en bebés menores de dos años .
•Una serie de acontecimientos adversos musculo esqueléticos el más
grave de ellos es la osteonecrosis de la mandíbula (ONJ), que se ve
con el uso endóvenoso.
•Hay reportes de fracturas de huesos largos atípicos,
•Finalmente, dolores óseos, articulares y musculares (denominado el
síndrome músculo-esquelético).

Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta.Salehpour S, Tavakkoli SJ Pediatr Endocrinol Metab.
2010;23(1-2):73.

Ortopedia y otros CIRUGÍA -
Una lista de las clínicas especializadas en OI está disponible en la web de
la Fundación Osteogénesis Imperfecta ( www.oif.org ).
La terapia esta en movilización rápida para prevenir la pérdida de hueso
debido a la inactividad y la colocación de varillas intramedulares para prevenir
o corregir las deformidades de huesos largos.
Barras telescópicas pueden ser apropiados para pacientes mayores de dos
años que están creciendo activamente.
Los pacientes con escoliosis severa también pueden beneficiarse de la
cirugía.
Deformidad del cráneo basilar que causa la compresión de los nervios u otros
síntomas neurológicos puede requerir la corrección de neurocirugía.
La perdida de la audicion puede ser necesario el servicio de un
otorrinolaringólogo : la Estapedotomía puede ser apropiada para algunos
pacientes con pérdida de audición conductiva predominante.
Results of stapes surgery on patients with osteogenesis imperfecta.Albahnasawy L, Kishore A, O'Reilly BFClin Otolaryngol Allied Sci.
2001;26(6):473.

FÍSICA Y TERAPIA OCUPACIONAL -
Los servicios de expertos calificados en rehabilitación son esenciales para
tratar con éxito los muchos dominios afectados en la osteogénesis imperfecta
(OI) de los pacientes. .
Los fisioterapeutas pueden ser fundamentales para el diseño de un programa
de actividad física que reduce al mínimo el riesgo de fractura al tiempo que
garantiza la movilización para evitar las contracturas y la pérdida ósea de la
inmovilidad .
Los terapeutas ocupacionales pueden abordar las deficiencias en las
actividades de la vida diaria secundaria a la deformidad de las extremidades
superiores o inferiores

2001;26(6):473.

ASPECTOS PSICOSOCIALES
Aspectos psicosociales (OI) es otro componente importante de la atención a largo
plazo .
La medida en que las personas con OI se sienten estigmatizados por ser
físicamente diferentes de sus compañeros depende de la gravedad de la
enfermedad, la historia natural, y el grado en que afecta la apariencia física y la
socialización y si los otros miembros de la familia se ven afectados .
Los deportes de contacto deben evitarse, y otras actividades están restringidas en
base a la severidad de la condición.
La adolescencia puede ser particularmente problemático, cuando las
preocupaciones acerca de la apariencia, el desarrollo sexual, y la aceptación de los
padres son de suma importancia .
2001;26(6):473.

CONSIDERACIONES DE CUIDADO PRIMARIO
La atención primaria de los niños con osteogénesis imperfecta requiere algunas
consideraciones especiales:
•Crecimiento y circunferencia de la cabeza.
•Audición (audiología formales inicialmente a los nueve meses de edad
•Visión de detección cada dos a tres años, con remisión a un oftalmólogo, como
se indica por los hallazgos clínicos.
•Monitoreo del desarrollo, con referencia a los servicios de intervención temprana
para los menores de tres años, y la derivación a fisioterapia y terapia
ocupacional.
•La vacunación neumocócica y la gripe se debe considerar si no existen
contraindicaciones.
•Prestación de referencia dental como indicado para dentinogénesis imperfecta.
•Ayuda con las transiciones a la educación preescolar y escolar, las
enfermedades crónicas y la discapacidad física pueden afectar el rendimiento
escolar.
• Los niños con osteogénesis imperfecta (OI) deben recibir un programa
educativo para abordar estas cuestiones.
Psychosocial aspects of osteogenesis imperfecta: an update.Cole DE,Am J Med Genet. 1993;45(2):207.

MONITOREO DE COMPLICACIONES
Los pacientes con osteogénesis imperfecta (OI) deben ser sometidos a una
vigilancia regular de las complicaciones potenciales :
•Sugerimos una audiometría para evaluar la pérdida conductiva y
neurosensorial,
•Una densitometria con absorciometría de energía dual (DEXA) para
evaluar la densidad mineral ósea.
•Una espirometría para monitorear defectos restrictivos secundarios a
costilla y fracturas vertebrales cada dos años .
•La DMO se relaciona con la severidad de la enfermedad (resultado
funcional, la tasa de fractura, y la tasa de cirugía).
•Los pacientes con tipo III ( tabla 1 ) deformando OI u otro tipos de
moderada a severas de OI deben tener espirometría anual y un
electrocardiograma y un eco cardiograma cada dos años (para detectar
dilatación de la raíz aórtica y disfunción valvular .

MONITOREO DE COMPLICACIONES
Deformidad de la region bacilar del cráneo
basilar. Por lo tanto, el examen neurológico
realizar según lo indicado por los síntomas
particularmente en pacientes con OI tipo III
similar (tipos VII a IX).

podría conducir a invaginación
y evaluación craneal se deben
o cambios de comportamiento,
y otras formas con un fenotipo

Radiografías esqueléticas deben realizarse en el momento del diagnóstico y
luego cada uno a dos años y coordinados con el asesoramiento ortopédica.
Los niños que reciben tratamiento con bisfosfonatos deben tener anualmente (o
con más frecuencia como se indica clínicamente) evaluación de la DMO y la
evaluación radiológica de los huesos largos y la columna vertebral para
determinar el efecto del tratamiento sobre la geometría vertebral, fracturas de
huesos largos, y los cambios en la masa ósea

Osteogenesis imperfecta in childhood: cardiac and renal manifestations.Vetter U, Maierhofer B, Müller M, Lang D, Teller WM, Brenner R, Frohneberg D, Wörsdörfer O
Eur J Pediatr. 1989;149(3):184.

TERAPIAS EXPERIMENTALES
La hormona del crecimiento El uso de la hormona del crecimiento (GH) en la osteogénesis imperfecta (OI) se
ha estudiado en pequeños grupos de pacientes a partir de 1975, aunque todavía
se ve como una terapia experimental.
La base teórica para el uso de GH es para estimular la formación de hueso y
también para aumentar la estatura.
Ningún estudio ha extendido más allá de dos años.
La densidad mineral ósea y la velocidad de crecimiento fueron significativamente
mayores en el grupo que recibió la GH en comparación con el grupo de control,
aunque no se observaron diferencias en la tasa de riesgo de fractura. El aumento
de la edad ósea fue similar en ambos grupos.
La dosis de GH (0,1 a 0,2 UI / kg por día para seis de siete días a la semana)

GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta.Antoniazzi F, Monti E, Venturi G, Franceschi R, Doro F, Gatti D, Zamboni G,
TatòLEur J Endocrinol. 2010;163(3):479.

TERAPIAS EXPERIMENTALES
Las terapias de reemplazo celular

Un estudio piloto de trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) se llevó
a cabo en cinco niños con OI [56 ]. Tres niños tenían éxito del injerto, y en estos tres,
mejoras en la velocidad de crecimiento y la reducción en la tasa de fractura se
observaron después de un trasplante.
En una serie de seis pacientes con OI severa que recibieron el trasplante alogénico
de médula ósea: El crecimiento lineal fue más rápido tras las infusiones de células
mesenquimales que en el período de seis meses entre los trasplantes de médula
ósea y la primera de las dos infusiones de células mesenquimales.
Aunque el trasplante de células madre mesenquimales o células estromales de
médula ósea tienen una buena base, se requiere mayor investigación clínica antes
de que estas terapias pueden ser recomendados para los pacientes con OI.

Transplanted bone marrow mononuclear cells and MSCs impart clinical benefit to children with osteogenesis imperfecta through different mechanisms.
Otsuru S, Gordon PL, Shimono K, Jethva R, Marino R, Phillips CL, Hofmann TJ, Veronesi E, Dominici M, Iwamoto M, Horwitz EM,Blood. 2012;120(9):1933.

PRONÓSTICO
El pronóstico depende del tipo de osteogénesis imperfecta (OI) . Los pacientes
con osteogénesis imperfecta leve (tipo I, ( tabla 1 )) por lo general tienen algunas
fracturas de la infancia, la no deformidad de huesos largos y una esperanza de
vida normal.
Los pacientes con moderada a severa (tipos III-a IX, ( tabla 1 )) tienen un mayor
riesgo de muerte prematura en la niñez y la vida adulta en comparación con la
población general.
Lapso de vida más corta puede estar relacionado con la inmovilidad y
deformidades torácicas en un subconjunto de pacientes con enfermedad
moderadamente severa.
Estos problemas crean un mayor riesgo de infecciones pulmonares graves y
pérdida posterior de la función pulmonar.

Mortality in various types of osteogenesis imperfecta.Singer RB, Ogston SA, Paterson CRJ Insur Med. 2001;33(3):216.

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