Le séquençage d’ADN de « Nouvelle Génération » permet d’analyser le patrimoine génétique d’un individu avec une précision de plus en plus grande et à un coût qui s’est considérablement réduit au cours de ces dernières années. Ces progrès technologiques permettent aujourd’hui d’envisager un diagnostic rapide de maladies rares génétiques et demain peut-être de définir un risque individuel pour de nombreuses maladies fréquentes. Le projet WALGEMED (WALlonia GEnomic MEDicine), financé par la Région Wallonne, a pour but de développer des applications diagnostiques du séquençage d’ADN. Dans le cadre de ce projet, l’équipe de Génétique Humaine (CHU Liège et GIGA/Université de Liège) a mené une étude visant à un diagnostic rapide de maladies génétiques chez des nouveaux-nés et enfants en situation médicale critique, et sans diagnostic. Chez les 10 premiers enfants de cette étude, un diagnostic a pu être obtenu chez 6 d’entre eux en moins de 48 heures, mettant fin à une errance diagnostique qui aurait pu durer des mois ou ne jamais être résolue en cas de décès de l’enfant. Cette rencontre-conférence qui présentera les résultats de ce projet pilote sera également l’occasion d’entendre le point de vue de l’industrie sur les potentialités des applications du Next Generation Sequencing (NGS), par l’intermédiaire de l’intervention de l'entreprise Diagenode, a Hologic company.

1. Mardi, 17 mai 2022
Séquençage rapide du génome : progrès et défis
Vincent Bours Chef de Service (Génétique Humaine, CHU
de Liège) & Professeur (ULiège)
Aimé Lumaka Chef de Projet (Génétique Humaine, GIGA
Medical Genomics, ULiège)
Geoffrey Berguet Business & Marketing Strategic
Development Manager (Diagenode)

2. LIEGE CREATIVE, en partenariat avec :

3. LIEGE CREATIVE
“Séquençage rapide du génome :
progrès et défis”
Geoffrey BERGUET
Strategic Business & Marketing Development
May 17th, 2022

4. CORPORATE OVERVIEW
DIAGENODE
EPIGENETICS - innovative
technologies (kits, reagents, and
equipment) particularly linked to
Next Generation Sequencing (NGS),
marketed to research centers as
well as biopharma firms.
MOLECULAR DIAGNOSTICS - kits
for clinical biology laboratories, for
the diagnosis of infectious diseases.

5. COMPLEX DISEASE - Epigenetics
DIAGENODE
Cell 2014 157, 241-253DOI: (10.1016/j.cell.2014.02.012)
Complex diseases have
multiple causes
Environmental Exposure

6. PERSONALIZED MEDICINE - MultiOmics
Machine
Learning
Analysis
Interpretation
Diagnostic
Data
Integration
Clinical Data /
Disease
Life style data
Phenotype Data
Genome
Epigenome
Transcriptome
Microbiome
DIAGENODE
Phenotype Data Molecular Data

7. PERSONALIZED MEDICINE-NGS cost
DIAGENODE

8. PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications
DIAGENODE
Use of ctDNA levels to predict risk of
recurrence, and identify patients who
would benefit from additional
treatment
Potential adjuvant
chemotherapy
Use of ctDNA levels to track Tx
response & inform de-
escalation
Use of ctDNA levels to track
treatment resistance & select
patient for more frequent
monitoring
*
* *
Source: Zhao Clin Oncol, 2020

9. PERSONALIZED MEDICINE-NGS applications
DIAGENODE
72,7%
63,6%
90,9%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Genomic Only Epigenomic
Only
Genomic &
Epigenomic
“The potential for methylation to be incorporated into MRD testing is
clear, and the hope is that such advances will continue to improve upon
the performance of next-generation assays”
- Bent & Kopetz 2021. Clin Canc Res
Methylated regions
Mutated Genes
Sensitivity Improvement via Methylation Signature
(CRC)
Source: Parikh et al 2021 Clin Canc Res

10. PERSONALIZED MEDICINE-Challenges
DIAGENODE
Genomic Data Management
The massive output from sequencing institutions generates large amounts of data and thus
creates a downstream challenge in data management (1 genome = 100Gb)
• Storage
• Treatment
• GDPR
• ….
Ethics
Sequencing opens the doors of more predictive medicine for genetic diseases and more…
• Down syndrome (T21), Neuro degenerative disease (AD, PD,…), cancers
• Embryo sexing
• Phenotype selection
• …

11. THANK YOU

12. Le séquençage d’ADN et la médecine génomique
en 2022
Vincent Bours
CHU Liège

13. Médecine génomique
Genetics refers to the study of genes and the way that certain
traits or conditions are passed down from one generation to
another. Genomics describes the study of all of a person's
genes (the genome). NHGRI

14. Médecine génomique
Genomic medicine is an emerging medical discipline that involves using genomic information about
an individual as part of their clinical care (e.g. for diagnostic or therapeutic decision-making) and the
health outcomes and policy implications of that clinical use. Already, genomic medicine is making an
impact in the fields of oncology, pharmacology, rare and undiagnosed diseases, and infectious
disease.
National Human Genome Research Institute. NIH. USA

15. Le séquençage de nouvelle
génération (NGS)

21. ANNEXE 9 - VERS LA CRÉATION D’UNE FILIÈRE
INDUSTRIELLE EN MÉDECINE GÉNOMIQUE
Dès le lancement de la réflexion sur la médecine génomique à grande échelle
souhaitée par le Premier ministre et confiée à Yves Lévy, Président d’Aviesan, il
a été souligné plusieurs orientations dont certaines impliquaient une forte
mobilisation du secteur industriel, en particulier mais pas seulement, dans le
domaine du Big Data et de la médecine connectée.
TF 1 : Standardisation, anonymisation, cryptage
TF 2 : Big Data, Soft Data, algorithmique du NGS6
TF 3 : Instrumentation, dispositifs médicaux, séquençage
TF 4 : Business model, financement du NGS
TF 5 : Biologie m.dicale industrielle (et publique) et NGS

23. Médecine génomique
Enjeux
Médicaux:
-fournir un diagnostic précis autorisant
des perspectives thérapeutiques
- définir un risque individuel et une
prévention

24. Médecine génomique
Enjeux
Economie de la santé:
- Un diagnostic précoce évite l’errance
médicale et la répétition d’examens
inutiles, et permet un traitement ciblé et
efficace (si disponible)
- Coût: raisonnable

25. Médecine génomique
Enjeux
Industriels:
- Création ou développement d’une
filière industrielle

26. Médecine génomique
Applications
Oncologie
Maladies rares
Prédisposition génétique
Pharmacogénétique

27. Oncologie
Traitements ciblés, basés sur la
génétique / génomique

28. Médecine génomique
Applications
Oncologie
Maladies rares
Prédisposition génétique
Pharmacogénétique

29. Maladies complexes
Multifactorielles: génétique et
environnement
Etudes d’association: marqueurs
génétiques de risque

31. Chaque maladie: multiples marqueurs
génétiques, chacun associé à un risque très
discrètement accru
Score polygénique de risque (PRS): quelques
dizaines ou centaines de variants génétiques
+ algorithme mathématique

32. PRS

33. PRS
Polygenic risk scores are not yet routinely used by health professionals
because there are no guidelines for practice and researchers are still
improving how these scores are generated. However, private healthcare and
direct-to-consumer companies have already begun generating polygenic risk
scores for their consumers and they may someday serve as an important
new tool to guide healthcare decisions.
Polygenic risk scores will always be probabilities, not certainties.
Understanding how polygenic risk scores can impact peoples’ lives and
health is an active area of research being supported by the National Human
Genome Research Institute.
NHGRI

34. Polygenic risk score
Mavaddat et al., 2019

36. Combined risk score:
Auto-anticorps, histoire familiale, Genetic
Risk score (67 SNPS)
AB ou GRS seul: AUC 0.75
CRS: AUC >0.92

37. PRS
Définition d’un risque individuel
Mesures de surveillance ou de prévention
ciblées
Médecine de précision
Médecine génomique

38. Projet WALGEMED: création d’une
plateforme Wallonne de Médecine
Génomique

39. 2. Le projet WALGEMED
Firmes Biotech de la
Wallonie

40. Walgemed
Ø 10 publications
Ø 2 brevets
Ø Recrutement et mise en place d’une
structure
Domaines d’activité:
- Maladies rares: diagnostic
- Dépistage néonatal
- Cancer (col)
- Maladies infectieuses (Covid, Sida)

41. Walgemed
SARS-CoV-2
Whole Genome Sequencing

42. • Lockdown reduced viral
transmission
• Did not eliminate its ability to
disperse over long distances

43. Prior to the emergence of VOCs genomic
surveillance was limited
29 Dec 2020
• ~300k genomes on GISAID
• UK ~140k
• US ~75k
• Netherlands ~4.5k
• France ~2.8k
• Germany ~1.5k

44. Médecine génomique
Walgemed
Diagnostic de maladies rares

45. Séquençage rapide du génome complet
chez les patients pédiatriques
sévèrement malades
Aimé Lumaka, MD, PhD
Service de génétique, CHU Liège
Laboratoire de Génétique Humaine
GIGA-R, Université de Liège

46. 10 %
USIN
USIP
CICU
Les maladies génétiques
constituent une des grandes
causes de mortalité
28% des décès en USIN sont causés par
des maladies génétiques (Wojcik et al., 2018)
15% des décès en USIN, USIP et
CICU liés à des causes génétiques
Intérêt des explorations génétiques en Soins intensifs
± 13 000 NN
en Belgique
https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Wal2019_2tma.pdf
https://www.cepip.be/pdf/rapport_CEPIP_Bxl2019_FR_2tma.pdf

47. Un diagnostic rapide permettrait de guider les interventions afin soit de modifier
La trajectoire de la pathologie ou de préparer la famille
Diagnostic

48. • La clinique non spécifique : chez les nouveau-nés la symptomatologie
est souvent non spécifique. D’où, les tests ciblés (basés sur le
diagnostic clinique) n’est pas la meilleure approche pour ce groupe
• Certaines de ces pathologies ou spectres sont associés à une forte
mortalité ou à des complications sévères irréversibles. Donc, le
parcours standard d’investigation en génétique est trop long pour des
patients en urgences vitales
Les obstacles au diagnostic

49. QC
filters
Ref
Pop
freq
Freq in
Disease
pop
In
silico
pred.
Library
prep
Inherit
ance
Beacon
Or
MatchMaker
Phenotype
+/- 6 Months
Le délais d’attente standard est incompatible avec les urgences vitales
high-throughput
sequencing

50. C’est quoi le Séquençage du génome entier
▶ Séquençage du génome entier répondrait mieux à ces challenges
98
0,4
1,6
2
Territoire génomique exploré par le séquençage
Hors Exome Mendeliome Reste de l'exome

51. Avantage du Whole Genome Sequencing
Possibilité d’identifier plusieurs types d’anomalies à partir d’un seul test

52. Etude pilote du séquençage rapide du génome entier

53. • Objectif principal
• Contribuer à l'amélioration de la prise en charge des patients gravement malades
en SI par un diagnostic précoce et à l’avancement de la recherche en génétique
des maladies rares.
• Objectifs spécifiques:
• Évaluer la validité clinique du rWGS
• Évaluer l'utilité clinique du rWGS
• Identifier et caractériser de nouveaux variants et gènes pathogènes
• Développer des directives pour le conseil génétique, adaptées pour les rWGS.
Objectifs de ce projet pilote

54. Flux
Notifier le
WALGEMED
Prélèvement (trio)
1 ml /NN, enfant
4 ml /parent
Consentement
(par les Généticiens)
Indication
Transfert par la navette
vers dispatching
génétique
Lyse de 40 ng de
sang
Préparation
des librairies
Analyse
Bioinformatique
Validation Sanger
Rapport
D’analyse
Feedback aux
Pédiatres
Séquençage
1 Trio sur S1 PE 300cy FC

55. Origine des patients
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
RESULTATS

56. Pédigrées
T T
T
T
T
T D
T
T T
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
T= Trio. D = Duo

57. S U
U
S
S
S S
U
S U
USIP
Néonatologie Neuro-Pédiatrie
S = Résolu
U = Non-résolu
= Double diagnostic
Rendement diagnostique

60. Utilité clinique
Contribution au diagnostic
Racourcissement de l’odyssée diagnostique
Contribution spécifique au diagnostic
= Non résolu Achieved a diagnostic = Dg + prevent mistreatment
= negative diagnostic leading to affirm non-genetic cause

61. Ajustement dans la prise en charge
Soins paliatifs
Estimation du risque de réccurence
Autre prise en charge
Stoppé autres interventions
Spécifique
Multidisciplinaire
Non
Non
discuté
Non

62. Message
• Nous avons mis en place avec succès la plateforme rWGS la plus rapide
d'Europe.
• Le rWGS est faisable en Belgique
• Son rendement est plus élevé comparé aux approches de routine
• rWGS est un bon guide pour la PEC des urgences vitales en Belgique.
• Cette étude ouvre la voie à un réseau rWGS semi-centralisé à l'échelle
nationale en Belgique.

64. https://www.ptcbio.com

65. •Ouvrir à plusieurs hôpitaux (limites à 30
patients)
•Recherche d’appui financier pour aider plus
d’enfants
•Remboursement par l’INAMI
Next

66. Médecine de précision
-Diagnostic rapide
-Traitement ciblé
-Prévention
-…
Cost-effective
Médecine génomique

68. Plans nationaux de Médecine génomique (France,
UK, Estonie, …; Belgique )
Support de la Région Wallonne jusque fin 2022.
Brevets, contacts avec industries régionales
Suite … ???
Médecine génomique

69. Merci pour votre attention
Aimé Lumaka
Vincent Rigo
FG Debray
Saskia Bulk
Julie Harvengt
Adeline Jacquinet
Serpil Alkan
Claire Josse
Corinne Fasquelle
Nathalie Renotte
Keith Durkin
Maria Artesi
Ines Sonet
Leonor Palmeira
Benoit Charlotteaux
K Hohvannesyan
François Boemer