1. Nuevos Anticoagulantes Orales:
Opciones para el Tromboembolismo
Pulmonar
Max Méndez López
Servicio de Hematología
Hospital Calderón Guardia

2. OBJETIVOS
 1. Fisiopatología de la Trombosis
 2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para
TEP
 3. Conclusiones

5.  Único Modelo de Fisiología de la Coagulación
 TP y TTPa se utilizaron como predictores de
sangrado.
 Demasiado “simple”
 No pueden ser independientes
 Deficiencia FXII vs FVIII
 ¿Por que una vía extrínseca íntegra no
compensa una deficiencia de vía intrínseca?

6. Postgraduate Haematology, 2012

7. ¿Existe Diferencias entre el
Trombo y el Émbolo?
J Vasc Res 2002;39:534

8. Nat Med 2009;15:607
JTH 2007;5(supl 1):12-17

9.  “Thrombus forms as fibrin spreads through the
developing thrombus ”
JTH 2007;5(supl 1):12-17
Red: Platelets
Green: Tissue Factor
Blue: Fibrin
Yellow: Platelets + TF
Turquoise: TF + Fibrin
Magenta: Platelets + Fibrin
Blanco: Platelets + Fibrin + TF

10. ¿Qué Evita la Formación
Indiscriminada de Trombos?
Trombos se adhieren a plaquetas vía GPIIb/IIIa y al
endotelio por vWF
Thromb Haemost 2002;88:186

11. ¿Qué sabemos ahora?
 Al menos dos mecanismos distintos de activación
plaquetaria en el desarrollo del trombo:
 Dependiente de TF y Trombina pero independiente
de GPIV
 Dependiente de GPVI y GPIb alfa
 El acúmulo de plaquetas y fibrina son procesos
tempranos e independientes
 Bloqueo de plaquetas con Acs Anti-GPIb demuestra
que la producción de trombina es independiente de
la activación plaquetaria.
Thromb Haemost 2011;105:776

12. ¿Qué sabemos ahora?
 Células endoteliales activadas o micropartículas
reclutadas desde el sitio de lesión pueden jugar un
papel importante en la generación de trombina.
 Es probable que la generación del trombo sea
diferente de acuerdo a su causa específica.
Thromb Haemost 2011;105:776

13. OBJETIVOS
 1. Fisiopatología de la Trombosis
 2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para
TEP
 3. Conclusiones

14. VTE causa mortalidad a nivel
mundial
>500,000 muertes/año en Europa
Thromb Haemost 2007;98:756–764
Blood 2005;106:Abstract 910
300.000
muertes en
EUA VTE se estima que causa 3 millones de
muertes por año

15. Eventos Históricos Tratamientos
Avicena: Part. Migratoria
Raoul de Normandía
Virchow
Haycraft, Hirudina
McLean & Howell. Heparina
Cristalización Heparina
Paul Link. Dicoumarol
HBPM
Nuevos Anticoagulantes
Orales
100
0
127
1
185
6
188
4
1916-1920
1933-1937
1941-1951
1981
1996
“Milagro”
Inmobilización
Sanguijuelas
Dejar Sangrar
Antibioticos
Heparina y Dicoumarol
Plicaturas, Filtros, Fibrinolisis
Deambulación temprana
Tratamiento ambulatorio
Medias Compresivas

16. DIRECTOS
FVIIa
•NAPC-2
FVIIIa
•TB 402
FIXa
•Pegnivacogin
FXa
•Apixaban
•Rivaroxaban
Trombina
Divalentes
•Hirudina
•Bivalirudina
Trombina
Univalentes
•Dabigatrán
•Ximelagatrán
INDIRECTOS
Mediado por
AT
•Idraparinux
•Fondaparinux
Mediado por
PC
•Recomomodulina

17. Estudios Fase III
Fibrilación Atrial Prevención VTE Tx y Prevención
Secundaria VTE
SCA
Apixaban
AVERROES
ARISTOTLE
ADVANCE-1
ADVANCE-2+3
ADOPT (med.)
AMPLIFY
AMPLIFY-EXT
APPRAISE-2
Dabigatran
RE-LY
RELY-ABLE
RE-NOVATE I+II
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
RE-COVER
RE-COVER II
RE-SONATE
RE-MEDY
Edoxaban
ENGAGE AF
TIMI 48
STARS studies
(Japan only)
HOKUSAI
Rivaroxaban
ROCKET AF
J-ROCKET AF
(Japan only)
RECORD1–4
MAGELLAN
(med)
EINSTEIN DVT
EINSTEIN EXT
EINSTEIN PE
ATLAS ACS 2
TIMI 51
VERDE: Punto de corte Primario alcanzado
ROJO: Punto de Corte Primario no alcanzado
Celeste: Corriendo

18. --Estudios AMPLIFY y EINSTEIN utilizan el abordaje de una única
droga: Apixaban y Rivaroxaban.
--Hokusai-VTE y RE-COVER I y II: utilizan heparina o warfarina antes
de edoxaban o dabigatrán.
RECOVER: 2564 pacientes con VTE. 70% de los pacientes tenían TVP
sin TEP sintomático.
EINSTEIN-PE: 12.9% de pacientes con Rivaroxaban y 12% de
pacientes con control activo fueron pacientes de UCI pero no se
estratificaron para obtener eficacia en este grupo.

19. PRÁCTICA ACTUAL
 Retos para nuevos anticoagulantes:
 Experiencia acumulada con warfarina
 Balance costo-efectividad
 No antídoto?
 Ausencia de estudios comparativos entre medicamentos?
 Dificultad para interpretar estudios clínicos?
Tx Inicial
Tx Prolongado
Tx Extendido
0-7 días 3-6 meses 6 meses-indefinido

20. Cinética
 “Farmacocinética y farmacodinamia de todas las
dosis del rivaroxaban fueron predecibles y
constantes en todas las dosis administradas”
Clin Pharmacokinet 2011;50:675

21. ESTUDIOS EINSTEIN
 Estudios de No-Inferioridad
 Reducen el tamaño de la muestra
 Resultados son suficientes para obtener aprobación
de un medicamento
 Producto debe demostrar que tiene un efecto
 Crítica a estudios de no inferioridad sin grupo
placebo
Drugs Disc Tod 2013. In press

22. ESTUDIOS DE NO
INFERIORIDAD
 Trata de demostrar que nuevo tratamiento es “no
inferior” al estándar, en otras palabras “no es
inaceptablemente peor” o “no es menos efectivo” que el
referente.
 El tratamiento nuevo no es peor que el estándar por
más del “margen de inferioridad” (–Δ)
 Por qué hay menos estudios de superioridad?
Trials 2011;12:106

23. 0
0
0
− Δ
− Δ
+Δ
Equivalencia
No Inferioridad
Superioridad

24. ESTUDIOS DE NO
INFERIORIDAD
 No inferioridad NO ES equivalencia.
 ¿Si una droga no es superior, no es equivalente y
es no inferior y al estándar es atractiva?
 Menos efectos secundarios
 Mejora la calidad de vida
 Régimen de dosificación es más tolerable
 Menos interacciones farmacológicas o alimentarias

25. − Δ
Favorece Control Activo Favorece Droga Nueva
No Inferior y
Superior
No Inferioridad no
demostrada
No Inferior y no Superior
No Inferior e Inferior
Inferior
No inferioridad
-Δ < ΔCI

27. Einstein-DVT
 Abierto, NO INFERIORIDAD. 3449ptes.
 RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego 20mg/d/
3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA
 Pacientes con TVP aguda sin sintomas de TEP.
 Tratamiento y prevención de recurrencia.
 Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de
cualquier heparina por 48h, trombectomía, FVCava,
AEC<30ml/min, Enf Hepática, HTA (180/110 mm/Hg)
o sangrado activo.

28. Number of subjects at risk
Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400 369 363 345 309 266
Enoxaparin/
VKA
1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380 362 337 325 297 264
EINSTEIN DVT:Punto de corte Primario
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Cumulativeeventrate(%)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Rivaroxaban (n=1,731)
Enoxaparin/VKA (n=1,718)
Time to event (days)
HR=0.68; p<0.001
RR=32%
0
1.0
2.0
3.0
4.0
1.2% vs 1.7%
2.1% vs 3.0%

29. Einstein-DVT
 Punto de Corte Primario:
 Incidencia de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP
(fatal y no fatal)
 2.1% Rivaroxaban vs 3.0% enoxaparina + VKA [C.I:
0.44-1.04] (p<0.001para no inferioridad y p<0.076 para
superioridad)
 Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban.
 Incidencia de TEP no varia entre grupos.
 Tiempo en Rango terapéutico para grupo control:
57.7% pero no hubo interacción estadística entre
tiempo en rango terapéutico y efecto terapéutico.

30. EINSTEIN DVT and EINSTEIN
PE pooled analysis: Bleeding
Number of patients at risk
Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453
Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369
Cumulativeeventrate(%)
Rivaroxaban
N=4130
Enoxaparin/VKA
N=4116
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
14
10
12
8
6
4
2
0
Time to event (days)
First major or clinically relevant non-major bleeding
Rivaroxaban
n/N (%)
Enoxaparin/VKA
n/N (%)
HR (95% CI)
p-value
388/4130
(9.4)
412/4116
(10.0)
0.93 (0.81–1.06)
p=0.27
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

31. Outcome
Rivaroxaban
(N=4130)
Enoxaparin/VKA
(N=4116) HR (95% CI)
p-value
n % n %
Major bleeding* 40 1.0 72 1.7
0.54 (0.37–0.79)
p=0.002
Fatal 3 <0.1 8 0.2
Retroperitoneal 0 0 1 <0.1
Intracranial 2 <0.1 4 <0.1
Gastrointestinal/thorax 1 <0.1 3 <0.1
In a critical site 10 0.2 29 0.7
Retroperitoneal 1 <0.1 8 0.2
Intracranial 3 <0.1 10 0.2
Intraocular 3 <0.1 3 <0.1
Pericardial 0 0 2 <0.1
Intra-articular 0 0 4 <0.1
Adrenal/pulmonary/abdominal 3 <0.1 2 <0.1
Fall in hemoglobin ≥2 g/dl
and/or transfusions ≥2 units
27 0.7 37 0.9
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE
pooled analysis: types of major
bleeding
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

32. Riesgo de recurrencia posterior a
suspensión de anticoagulación
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 year 3 years 5 years 10 years
Haematologica 2007;92:199–
205
CumulativerateofVTE
recurrence(%)
11.0%
19.6%
29.1%
39.9%
Incidencia de VTE en pacientes que han finalizado la anticoagulación en 1626
pacientes
Time from first event

33. Einstein-Ext
 EINSTEIN-Ext
 Aleatorizado, controlado con placebo, SUPERIORIDAD.1117
ptes.
 RIVAROXABAN 20mg/d vs PLACEBO
 Pacientes con TVP o TEP confirmado que fueron tratados con
VKA o rivaroxaban por 6-12m al momento de la aleatorización.
 La necesidad de continuar la anticoagulación: médico tratante.
 Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de cualquier
heparina por 48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf
Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.

34. Einstein-Ext
 Punto de Corte Primario:
 Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP
(fatal y no fatal)
 Menos pacientes recurren en TVP en el grupo de
Rivaroxaban (1.3% vs 7.1%) (p<0.0001) [C.I: 0.09-
0.39]
 Más sangrados mayores en grupo de Rivaroxaban
pero sin alcanzar significancia estadística. (0.7% vs
0%) (p=0.11)

35. CONSIDERACIONES
 Grupo de 3 meses:
 Rivaroxaban es no inferior a enoxaparina + VKA: no
hay inyecciones, ni monitoreo del INR con muestras
frecuentes, no cambios alimentarios, no
interacciones farmacológicas importantes..
 Grupo de 6-12 meses:
 Ofrece beneficio desde el punto de visto
farmacoeconómico.
 Evidencia todavía apoya su uso menos de 1 año.
NICE Guidance 2012

36. Einstein-PE
 Aleatorizado, NO INFERIORIDAD. 4832 ptes.
 RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego 20mg/d/
3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA
 Pacientes con TEP agudo confirmado con/sin TVP.
 Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de
cualquier heparina por
48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf
Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.

37. Einstein-PE
 Punto de Corte Primario:
 Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y
no fatal)
 2.1% Rivaroxaban vs 1.8% enoxaparina + VKA [C.I: 0.75-
1.68] (p<0.003para no inferioridad y p<0.57 para
superioridad)
 Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban
 Sangrado es menor en Rivaroxaban: 1.1% vs 2.2% (p<0.003)
[C.I: 0.31-0-79]
 Muerte: no diferencia estadísticamente significativa
 Eventos Adversos: no diferencia estadísticamente
significativa

38. Resumen- Efectividad clínica
 En pacientes con TVP aguda y/o TEP, rivaroxaban ha
demostrado:
 No inferioridad vs tx estándar para eficacia
 Superioridad para sangrado
 Eficacia y seguridad consistente sin importar la
edad, peso, género, función renal y severidad del evento
 Aproximación de una droga: NO amerita HBPM.

39. Resumen- Efectividad clínica
 Monitoreo vs Medición
 Monitoreo implica ajuste de dosis de acuerdo a los resultados
obtenidos!!
 Estudios se han hecho en muchos subgrupos de pacientes:
edad, sexo, IMC, grado de IR, o extensión del TEP.
 Las tasas de sangrado y eventos secundarios no son diferentes
que en los pacientes que se mantienen en el 62.7% del tiempo en
rango terapéutico. (EN ENSAYOS CLÍNICOS!!!!)
 HPLC, TP o AntiXa
 Útil en: sobredosis, falta de adherencia, urgencias, insuficiencia
renal.

40. Eur H J 2013. In press. DOI:10.1093

41. Resumen- CONTROVERSIAS
 ¿Un solo medicamento es suficiente para TEP?
 SI. Según resultados de EINSTEIN-DVT y
EINSTEIN-PE
 Rivaroxaban es NO INFERIOR que terapia estándar.
 ¿Puede usarse Rivaroxaban para anticoagulación
aguda y extendida?
 Es indiscutiblemente mejor en grupo tratado por 3
meses.
 El beneficio (reducción de recurrencia y sangrado
mayor) se mantiene hasta 12 meses.
 No hay información después de los 12 meses
Eur J Int Med 2012;23:692

42. Resumen- CONTROVERSIAS
 ¿Se puede usar en embarazo?
 No información clínica suficiente para hacer
recomendaciones. Mejor usar HBPM.
 ¿En pacientes con cáncer?
 Subgrupo pequeño en EINSTEIN-PE. No riesgo
aumentado de sangrado o recurrencia pero grupo
muy pequeño.
Eur J Int Med 2012;23:692

43. Resumen- CONTROVERSIAS
 ¿Y si hay sangrado?
 No existe antídoto. ¿R-Antidote?
 PFC: no información
 PCC de 4 factores (50 U/kg) o FEIBA (80 U/kg):
Normaliza prolongación del TP. Se desconoce beneficio
en términos de resolución del sangrado. No evidencia
pero razonable
 FVIIr: En ratones, no revirtió sangrado y parcialmente
corrigió parámetros de laboratorio. No estudios en
humanos
 Carbón activado: se ha demostrado en modelo con
Dabigatrán.
 Hemodialisis: No son dializables por alta unión a
proteínas. Thromb Haemost 2012;107:876
Nat Med 2013;19:446

44. PRT 064445 – A Universal fXa antidote that binds Xa and
neutralizes catalytic prothrombinase reaction
 Universal binding activity to Xa inhibitors
 Immediate onset of action
 No procoagulant or anticoagulant activity
 Estimated human half-life of 90 minutes
Enox
Alone
Enox +
Antidote
Tail
Transection
No Enox
Antidot
e Bolus
Nat Med 2013;19:446
Minutes
Reversal of Blood Loss (µL) in rat model
Recombinant factor Xa Reversal Agent

45. Thromb Haemost 2012;108:1035

46. Consideraciones Prácticas
• Rivaroxaban no está aprobado en pacientes menores de 18
años
• No amerita ajuste de dosis por edad
• Excepto: >75 años con tratamiento a largo plazo. 15 mg/d para
evitar incremento de concentraciones.
• No amerita ajuste de dosis por peso
• No amerita ajuste de dosis por género

47. • Assess the urgency of surgery against the risk of bleeding
• Avoid surgery at peak rivaroxaban activity (2–4 hours after dosing)
• In patients without bleeding, haemostatic agents such as prothrombin
complex concentrate (PCC) should not be used as prophylaxis
• Restart rivaroxaban as soon as possible, if the clinical situation allows and
haemostasis has been established
• Last tablet should be taken not less than 24 hours before surgery or
not less than 48 hours before surgery in case of high risk of bleeding or
before neurosurgery
• Restart rivaroxaban as soon as possible, if clinical situation allows and
haemostasis has been established
• Bridging with parenteral agents is not required
Periprocedural management of
rivaroxaban
Elective surgery in patients receiving long-term rivaroxaban
Emergency surgery in patients receiving rivaroxaban
Cohen A, 2012.

48. OBJETIVOS
 1. Fisiopatología de la Trombosis
 2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para
TEP
 3. Conclusiones

49. CONCLUSIONES
1. Podemos decir con un 95% de certeza que el
Rivaroxaban no es más de un 1% peor que el
tratamiento estándar para TVP aguda, TEP y
prevención de recurrencias.
2. El Rivaroxaban es no inferior al estándar para el
tratamiento agudo y prevención de recurrencias de
TVP y TEP .

50. CONCLUSIONES
3. Considerando menos efectos secundarios, sencillez de
administración, poca interacción medicamentosa, no
necesidad de monitoreo, Rivaroxaban representa un
avance en el manejo clínico de los ETE
4. El tratamiento con Rivaroxaban representa una opción
costo-efectiva para anticoagular pacientes con TVP y
TEP agudo por menos de un año.
3. De Rivaroxaban a VKA: Usar enoxaparina para
traslape.

51. CONCLUSIONES
6. NO amerita traslape en otra situación.
7. No coadministrar con tyenopiridinas o AAS > 100mg/d.
8. Cuidado con: azoles, ritonavir (más efecto) y con
rifampicina, fenitoína, CBZ (menos efecto)
9. Los nuevos Anticoagulantes Orales tienen diferentes perfiles
de seguridad, dosificación y efectos secundarios.
10. Cada medicamento debería ser evaluada de forma individual
para cada indicación de uso.

52. GRACIAS

53. CONCLUSIONES
Paciente Elección Razonamiento
ACFA por valvulopatía o
válvula mecánica
Warfarina No estudios con NAO
Hepatopatía con INR
elevado basal
Warfarina NAC: cierto metabolismo
hepático
Poca adherencia Warfarina o nada Dosis omitida tiene
mayor impacto por t ½
corta
TVP o TEP Agudo Warfarina o Rivaroxaban Resultados de no
inferioridad
AEC 30-50ml/min Rivaroxaban/Apixaban Menos afectados x IR
AEC < 30ml/min Warfarina Ptes con NAC excluidos
de estudios
Dispepsia Rivaroxaban < 10% efx secundarios
SCA Rivaroxaban/Apixaban
NAO: Nuevos Anticoagulantes