El documento resume las principales vías oncogénicas en el carcinoma colorrectal, incluyendo la inestabilidad cromosómica, la inestabilidad de microsatélites, la hipermetilación y las mutaciones en MUTYH. También describe las características clínicas, histológicas y moleculares de los subtipos de CCR, así como las formas hereditarias de la enfermedad.

1. Patología Molecular del Carcinoma Colorrectal Artemio Payá Servicio de Patología H.G.U.Alicante

5. Inestabilidad cromosómica

7. Smith (2002). PNAS 99: 9433 6.6.% 38.7%

8. Venn diagram of concurrence of APC, p53, and Ki-ras mutations in microsatellite-stable, CIMP-low colon cancers. Mol Cancer Res 2007;5(2). February 2007 APC mut es la alteración más frecuente en CCR estables

10. Gut 2007;56;417-425 ß-CATENINA APC mut activa vía Wnt y produce acumulación nuclear de ß-CATENINA

11. Genes activados por el complejo ß-catenina/Tcf-4

12. American Journal of Pathology, Vol. 160, No. 2, February 2002 ß-catenina Ciclina D1

14. APC Correlación Fenotipo-Genotipo

15. Mutaciones APC Gut 2007;56:417–425

16. 2 eventos, con proteína truncada 1 evento (efecto dominante negativo) 3 eventos (mutación sobre proteína alternativa) N Engl J Med 2003;349:1750-60

17. Mutaciones Wnt 1 Miyaki: Cancer Res 59: 4506– 4509, 1999 2 Johnson: Gut 2005;54:264–267 0% 18% 2 0% 2 CTNNB1 ( ß -catenina) ¿? 21% 1 80% APC Inestables Esporádicos Inestables Lynch Estables

18. Gut 2005;54;264-267 ß-catenina mut se asocia específicamente con Síndrome de Lynch

20. Inestabilidad Microsatélites (IMS)

22. Acumulación miles mutaciones en secuencias microsatélites por deslizamiento

23. Complejos reparadores errores deslizamiento MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 MSH2 MSH3 MSH6 MLH1 PM2 PMS1 MLH3

24. Imai, K. et al. Carcinogenesis 2008 29:673-680

25. Gastroenterology 2008;135:1079–1099

26. MLH1 MSH6

28. MLH1 - MSH2 + MLH1 + MSH2 -

30. Linfocitosis Margen expansivo Intraepitelial Peritumoral

33. ESTABLE INESTABLE

35. CCR IMS+ no se benefician de 5-FU Overall survival Disease free survival MMR competent MMR deficient

37. Fenotipo Hipermetilador ( CIMP , CpG Island Methylator Phenotype)

41. Unsupervised hierarchical clustering analysis on the basis of 27 methylation markers Shen L. et.al. PNAS 2007;104:18654-18659 ©2007 by National Academy of Sciences

42. Unsupervised hierarchical clustering analysis on the basis of 27 methylation markers Shen L. et.al. PNAS 2007;104:18654-18659 ©2007 by National Academy of Sciences

43. P16 Paya: Clin Cancer Res (aceptado) MLH1- Esporádico MLH1- Lynch MLH1- Esporádicos Mut. Germinal MLH1 0.03 1.5 (1.1-1.8) 31.8 68.2 14 30 0 100 0 10 IHC p16 Pérdida Normal P Odds ratio % n % N

46. MLH1

49. CLASIFICACION MOLECULAR

50. Oncogenetic tree model for somatic alterations in 971 colon tumors from a population-based series Genes, Chromosomes & Cancer 48:1–9 (2009)

51. Comparison of the genetic alterations among the three clusters Shen L. et.al. PNAS 2007;104:18654-18659 ©2007 by National Academy of Sciences

52. CCR SUBTIPOS MOLECULARES Jass JR:, Histopathology 2007, 50:113-130 El carcinoma de colon es más heterogéneo a nivel molecular que histopatológico 5 4 3 2 1 Tipo Lynch 1-3% Adenoma-carcinoma CIMP – MSI-H Estable convencional PAF, MUTYH 57% Adenoma-carcinoma CIMP – MSS KRAS + MGMT metilado 20% Pólipo serrado Adenoma-carcinoma CIMP-L MSS/L KRAS + Metilado estable 8% Pólipo serrado CIMP-H MSS/L BRAF + Inestable esporádico 12% Pólipo serrado CIMP-H MSI-H BRAF + Frecuencia Precursor Genética

53. Clasificación de Jass Características moleculares, clínicas y morfológicas Jass JR:, Histopathology 2007, 50:113-130

54. 5 4 3 2 1 Tipo Lynch 1-3% Adenoma-carcinoma CIMP – MSI-H Estable convencional PAF, MUTYH 57% Adenoma-carcinoma CIMP – MSS KRAS + MGMT metilado 20% Pólipo serrado Adenoma-carcinoma CIMP-L MSS/L KRAS + Metilado estable 8% Pólipo serrado CIMP-H MSS/L BRAF + Inestable esporádico 12% Pólipo serrado CIMP-H MSI-H BRAF + Frecuencia Precursor Genética 1,2 4,5 3

55. EGFR MAPK KRAS, BRAF

59. Jimeno et al, J Clin Oncol 09

62. Algoritmo Unidades Consejo Genético C. Valenciana BRAF V600E incorporado a algoritmos de identificación de Síndrome de Lynch

63. Di Nicolantonio: J Clin Oncol; 26:5705-5712 2008 KRAS and BRAF mutations correlate with lack of response to treatment with monoclonal antibodies targeting EGFR

64. Formas Hereditarias de CCR MMR Dominante Lynch MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Genes mantenimiento estabilidad ADN BER Recesivo Poliposis Atenuada MUTYH SMAD Dominante Poliposis Juvenil SMAD4 ( DPC4 ) SMAD Dominante Poliposis Juvenil BMPR1A PI3K Dominante Peutz-Jeghers STK11 ( LKB1 ) APC Dominante Poliposis Atenuada Axina2 Genes supresores de tumor APC Dominante Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) APC Vía Patrón Herencia Síndrome Gen