1. 乳癌之治療
2012年癌症復健相關人員培訓計畫
陳芳銘 醫師
高雄市立大同醫院
高雄醫學大學中和紀念醫院
2012 Sep. 23

2. 100年國人主要死因統計
• 100年國人癌症標準化死亡率為每十萬人口
132.2人，較90年減少10.9人或7.6%，其中男性
減少3.9%；女性減少10.4%。若以性別分，與
上年比較，男性中以食道癌降幅最大，鼻咽癌
增幅較大；而女性中，以胰臟癌增加7.9%最高，
且女性乳癌亦有5.5%的增加，而以白血病降幅
達18.5%最大。

3. 歷年惡性腫瘤死亡率與死亡人數趨勢圖
圖 18. 歷 年 惡 性 腫 瘤 死 亡 率 與 死 亡 人 數 趨 勢 圖
死亡人數 每十萬人口
(人) 死亡率
45,000 150.0
0-64歲 65歲以上
143.1
標準化死亡率 131.6
132.2
35,000 118.9
115.3
25,361
24,644
25,000 100.0
19,368
15,000 8,647
7,658
13,625
17,198
9,684 9,889 16,402
5,000 50.0
76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100年

4. 癌症標準化死亡率比較
單位： 0/0000、 %
100年 (A) 90年 (B) 增減百分比
全體 男性 女性 全體 男性 女性 全體 男性 女性
所有癌症死亡原因 132.2 173.7 93.4 143.1 180.7 104.2 -7.6 -3.9 -10.4
氣管、支氣管和肺癌 26.0 36.3 16.5 28.3 38.6 17.5 -8.2 -6.0 -5.6
肝和肝內膽管癌 25.3 37.0 14.3 28.0 40.9 14.9 -9.6 -9.4 -4.0
結腸、直腸和肛門癌 15.0 18.2 11.9 15.0 17.1 12.7 -0.1 6.1 -6.4
女性乳房癌 11.6 … 11.6 10.7 … 10.7 8.1 … 8.1
口腔癌 7.9 15.2 0.9 6.7 12.2 1.1 18.1 24.6 -18.3
胃癌 6.8 9.1 4.7 10.5 13.9 7.0 -35.3 -34.5 -33.2
前列腺(攝護腺)癌 6.4 6.4 … 5.9 5.9 … 8.3 8.3 …
胰臟癌 4.9 5.7 4.1 4.3 5.4 3.2 14.3 6.1 28.7
食道癌 4.7 9.2 0.5 4.4 7.9 0.7 8.5 15.7 -24.7
子宮頸及部位未明示子宮癌 4.1 … 4.1 8.2 … 8.2 -50.6 … -50.6

5. 癌症死亡年齡中位數比較
單位 ： 歲
100 年 (A) 90 年 (B) 增減歲數 (A-B)
全體 男 女 全體 男 女 全體 男 女
所有癌症死亡原因 69.0 69.0 70.0 68.0 68.0 68.0 1.0 1.0 2.0
氣管 、 支氣管和肺癌 73.0 74.0 72.0 71.0 72.0 70.0 2.0 2.0 2.0
肝和肝內膽管癌 69.0 66.0 73.0 65.0 63.0 70.0 4.0 3.0 3.0
結腸 、 直腸和肛門癌 73.0 72.0 73.0 71.0 71.0 71.0 2.0 1.0 2.0
女性乳房癌 57.0 … 57.0 53.0 … 53.0 4.0 … 4.0
口腔癌 56.0 56.0 72.0 54.0 53.0 68.5 2.0 3.0 3.5
胃癌 74.0 75.0 72.0 73.0 73.0 71.0 1.0 2.0 1.0
前列腺 ( 攝護腺 ) 癌 80.0 80.0 … 78.0 78.0 … 2.0 2.0 …
胰臟癌 71.0 70.0 72.0 71.0 71.0 72.0 0.0 -1.0 0.0
食道癌 58.0 58.0 73.5 64.0 64.0 76.0 -6.0 -6.0 -2.5
子宮頸及部位未明示子宮癌 64.0 … 64.0 65.0 … 65.0 -1.0 … -1.0

6. 國民健康局 民國98年癌症登記報告

7. 女性十大癌症標準化發生率趨勢
國民健康局 民國97年癌症登記報告

8. 台灣的乳癌
• 台灣的乳癌
–低風險地區 9000
• 乳癌發生率 : 59.9 每 8000
7000
十萬人年. (2009) 6000
–發生率仍然逐年增加 5000
4000 年
–死亡率: 民國一百年為 3000
2000
每 100,000 人口11.6 1000
較民國九十九年增加 0
69 73 77 81 85 88 90 92 94 96 98
5.5%

9. 台灣的乳癌
中華民國98年 癌症登記報告 國民健康局

10. 台灣乳癌發生率依年齡分
1981-1985
1986-1990
140.0
1991-1995
1996-2000
120.0 2001-2005
每
十
100.0
萬
人
口 80.0
發
生 60.0
率
40.0
20.0
0.0
4 9 4 9 4 9 4 9 4 9 4 9 4 9 4 9 4 +
0- 5- 0-1 5-1 0-2 5-2 0-3 5-3 0-4 5-4 0-5 5-5 0-6 5-6 0-7 5-7 0-8 85
1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8
年齡（歲）
台灣女性乳癌年齡別發生率，依發生年代分，1981-2005年

11. 台灣乳癌發生率 依年齡分
600.0
500.0
American
Caucasion
400.0
台灣1994
300.0
台灣1998
200.0 台灣2002
台灣2005
100.0
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+
年齡

12. 乳癌的危險因子
• 高 危 險 群（risk 4-6 倍）• 次 高 危 險 群 （risk 2-4 倍）
– 曾有單側乳癌 – 母親或姐妹得過乳癌
– 特殊家族史 – 第一胎生育在三十歲
– 乳房切片有不正常 以後
細胞增生 – 未曾生育者
– 停經後肥胖
– 卵巢癌及子宮內膜癌
– 胸部大量放射線照射

13. 台灣雙側乳癌流行病學研究
• 單側乳癌其得對側乳癌之機會高2-6倍
– 年發生率0.5%-1.0%
– 10年累積發生率為6%-11%
0.04
0.03
0.02
0.01
0
0 20 40 60 80 100 時間:月

14. 乳癌的危險因子
• 略 高 危 險 群 （risk 1.1- • 可能危險因子
1.9 倍）： – 從不哺乳
– 中量飲酒
– 攝食高脂肪食物
– 初 經 在 11 歲 以 前
– 乳部及骨盆腔有過手術
– 停 經 在 55 歲 以 後 之婦女
– 口服避孕藥
– 更年期荷爾蒙補充

15. 乳癌的危險因子
• 家族史及遺傳因子
• 飲食
• 酒精的攝取
• 口服避孕藥
• 內生性的荷爾蒙
• 外源性荷爾蒙
• 體型和體重
台灣乳癌現況 台大 張金堅教授

16. 乳癌的危險因子
• 體型和體重
– 體重和身體質量指數(BMI)也和乳癌有關。體
重大於63公斤相對於小於50公斤的婦女，有
兩倍罹患乳癌的機率。BMI大於26.2的婦女
相對於小於21.6的婦女，罹患乳癌的機率為
1.9倍。
– 臀部周長大於100公分的婦女罹患乳癌的機
率，為小於90公分婦女的2.9倍。
台灣乳癌現況 台大 張金堅教授

17. 乳癌的危險因子
2006 Symposium COA/INRA Scientific Cooperation in Agriculture

18. 生育型態西化
Adapted from http://csyue.nccu.edu.tw

19. 都市化程度、區域與乳癌
院轄市 省轄市 縣轄市 鎮 鄉 山地鄉
60.38 51.99 49.82 44.27 41.93 25.06
北部 南部 中部 東部 金馬地區
52.86 45.63 46.99 42.2 35.8
每十萬人年齡調整發生率,
From 國民健康局 2005

21. S50|NATURE|VOL485|31MAY2012

22. S50|NATURE|VOL485|31MAY2012

23. 先進國家指標 - 乳癌死亡率下降
Lancet 2005 Veronesi

24. 英國 美國
肺癌
乳癌
肺癌 乳癌
大腸直
大腸直
腸癌
腸癌
英美主要癌症年齡標準化死亡率之長期趨勢
1950-2002年

25. 輔助性化療與荷爾蒙治療
輔助性治療與篩檢 –
可以降低三分之一的乳癌死亡率
n engl j med 353;17

26. 輔助性化療與荷爾蒙治療
輔助性治療與篩檢 –
可以降低三分之一的乳癌死亡率
n engl j med 353;17

27. 輔助性化療與荷爾蒙治療
同時使用荷爾蒙與化學治療的乳癌患者比例
在十年間增加三倍
45%
15%
n engl j med 353;17

28. 輔助性治療與篩檢
可以降低三分之一的乳癌死亡率
n engl j med 353;17

29. • Globally, cancer is one of the top ten leading causes of
death. 7.4 million people died of cancer in 2004 and, if
current trends continue, 83.2 million more will have
died by 2015.
• Among women, breast cancer is the most common
cause of cancer mortality - 16% of cancer deaths in
adult women.
• Early detection through mammography screening
and adequate follow-up of women with a positive
result could significantly reduce mortality from breast
cancer.

30. Less than a quarter of women had
breast cancer screening

31. 美國乳房篩檢指引
For the Early Detection of Breast Cancer
 Yearly mammograms starting at age 40.
 A clinical breast exam - about every 3 years for women in
their 20s and 30s, and every year for women 40 and older.
 Women should know how their breasts normally feel and
report any breast changes promptly to their health care
providers.
 Breast self-exam is an option for women starting in their 20s.
 Screening MRI is recommended for women with an
approximately 20%-25% or greater lifetime risk of breast
cancer, including women with a strong family history of breast
or ovarian cancer and women who were treated for Hodgkin
disease.
American Cancer Society ASCO

33. Fig. 1 Rate of mammographic breast cancer
screening in women over 40 years of age.
Breast Cancer Res Treat

35. 篩
檢
使
乳
癌
死
亡
率
下
降
Change in breast cancer mortality from 1987 to 2008.

36. 現行癌症篩檢政策
癌症種類 篩檢對象 篩檢方式 篩檢頻率 備註
糞便潛血免疫法 1.99年新增項目
大腸癌 50~69歲民眾 2年1次
檢查 2.健保特約醫療院所
1.45~49歲為98年11月新增項
1.45~69歲女性
目；40~44歲為99年新增
2.40~44歲具乳
乳癌 乳房X光攝影 2年1次 項目
癌家族史之
2.通過本局認證乳房X光攝影
高危險群
醫院（見本局網站）
健保特約子宮頸抹片檢查醫療院
1.30歲以上婦女 子宮頸抹片檢查 3年至少1次
所
子宮頸癌 1.99年新增項目
2.拒絕抹片高危險
HPV自採服務 2.經由衛生局所提供服務，HPV
群婦女
檢測陽性者，應再接受抹片檢查
1.99年新增項目
30歲以上吸菸或
口腔癌 口腔黏膜檢查 2年1次 2.耳鼻喉科或牙科之健保特約醫
嚼檳榔民眾
療院所
B、Ｃ型肝炎慢性 1.抗病毒治療
肝癌 1.99年新增項目
感染者 2.個案追蹤管理

37. 台灣婦女乳癌認知調查報告
• 逾8成（81.7%）女性
• 沒做過乳癌篩檢
– 沒有時間
– 認為自己不會罹患乳癌
– 家族沒病史
– 害羞被看到或摸到胸部
– 高達六成不擔心得乳癌
• 乳癌零期和一期發現的比率
– 台灣婦女僅有廿五％至三十％
– 美國六十％。

38. 台灣乳癌期別分布 (2006)
unknown Stage 0
VI
IIIc 5% 6% 9%
IIIb5%
3% Stage I
IIIa
27%
9%
II b
11%
II a
25%
Stage Stage unkno
II a II b IIIa IIIb IIIc VI
0 I wn
719 1974 1937 837 704 209 414 398 428
台灣癌症中心資料庫（Taiwan Cancer Database, TCDB）

40. 乳癌的診斷方法
• 篩檢 • 乳房超音波
• 乳癌徵狀 Ultrasonography
• 觸診 • 核磁共振造影 MRI
– 乳房自我檢查 • 正子攝影 PET
– 專科醫師臨床檢查 • 病理檢查
• 乳房Ｘ光攝影 – 細針抽吸細胞學檢查
– 粗針穿刺切片

41. 乳癌徵狀
• 乳部上任何無痛瘤腫。
• 乳頭異樣分泌物，尤其是帶血分泌物。
• 突發性的乳頭下陷。
• 乳房皮膚有橘皮樣變化，紅腫或潰爛。
• 腋下淋巴腺變得腫大。
• 乳房外型改變，局部凹陷或凸出。

42. 乳房自我檢查
• 誰?
• 何時?
• 為什麼?

43. 乳房自我檢查
• 為什麼?
乳癌發現 數目 %
患者 13945 70
醫師 4128 20
乳房x光攝影 875 5
未知 895 5
全部 19841 100

47. 乳房自我檢查

48. 乳房自我檢查

49. 乳房自我檢查

50. 乳房自我檢查

51. 乳房上的腫塊，
70％ 以上都是良性

52. 乳房自我檢查
• 限制
– 不易察覺一公分以上的硬塊
– 乳房自我檢查 無法降低 乳癌死亡率
乳房上的腫塊，
70％ 以上都是良性

53. 乳房Ｘ光攝影
• 針對非緻密性乳房最重要 限制
的診斷工具適應症 • 乳腺緻密的乳房
• 五十歲以上婦女的乳癌篩
• 放射線的曝露、尤其是
檢
孕婦
• 高危險群婦女乳癌篩檢
• 乳房邊緣的腫塊
• 觸診或超音波攝影發現的
乳房腫塊 • 無法忍受攝影時的壓痛
• 乳房疾病的追蹤檢查 • 小針美容後的乳房
• 乳房手術前的定位 • 15-20% 假陰性

54. 乳房超音波
• 緻密性乳房最有效診斷工具 • 限制
• 區別實質腫瘤與囊腫 –較小的腫瘤
• 適應症 –早期乳癌
– 年輕女性的乳房疾病 • 可能和正常組織的超音波
– 觸診或Ｘ光攝影發現的乳房 強度相同、而不易發現
腫塊
– 乳房疾病的追蹤檢查
–乳房內的正常組織（特
– 乳房手術前的定位 別是脂肪）可能被誤判
– 超音波引導針吸細胞學檢查 為腫瘤
– 乳房篩檢 –小針美容後的乳房
–微小鈣化點

55. 核磁共振造影 MRI
• 高敏感度 (90%)，低特異性 (37%–86%) 。
• 在傳統檢查結果不確定時，提供進一步診斷。
• 高危險群婦女篩檢。
• 術前化療療效評估。
• 為陽性仍然偏高。
• 檢查結果不可作為接受手術與否的唯一根據。
Lancet 2005 Veronesi

56. 正子攝影 PET
• 偵測轉移病灶。
• 評估腋下淋巴腺。
• 無法診斷
– 低惡性乳癌
– 腫瘤大小小於5mm之乳癌
• 高假陽性率-87%
Lancet 2005 Veronesi
NCCN 2010

57. 病理檢查
• 細針抽吸細胞學檢查
• 粗針穿刺切片

58. 原位癌與侵犯性乳癌
淋巴結
原位癌
侵犯性乳癌 血管

59. 乳癌分期與預後
五年存 七年存
期別 定義 活百分 活百分
比 比
I 腫瘤小於 2 公分 無淋巴節或遠處轉移 96 92
腫瘤小於5 公分 合併淋巴節轉移，無遠處轉移
II 81 71
腫瘤大於 5 公分 無淋巴節或遠處轉移
腫瘤侵犯胸壁或皮膚合併淋巴節轉移，無遠處
III 52 39
轉移
IV 遠處轉移 18 11
Cancer. 1995;76:237-242.

60. 乳癌外科手術治療
• 改良性乳房根除術
• 乳房保留手術
– Oncoplasty 腫瘤整形術
• 乳頭乳暈保留皮膚保留乳房
切除術＋乳房重建術
• 哨兵淋巴手術

62. 乳房保留手術
Breast Coserving Surgery
• 局部再發及存活率
局部再發率 10年存活率
5年(%) 10年(%) 第一期(%) 第二期(%)
8-10 10-18 83-87 57-77

63. 乳癌切除後乳房重建的比率
20%
60%
17%
3%
• In 2005, 212,920 new female breast cancers
57,778 / 212,920 = 27.14%27%
• M.D. Anderson cancer center: 45-50%
•Taiwan: 7% (KMUH: 45%)

64. 腋下淋巴結Suggestion
Who May Avoid ALND Who Should Have ALND
• T1 T2, N0 with: • Clinical T3
1. Only 1 or 2 involved SN • Clinical N1
2. Micrometastases • Neoadjuvant therapy
3. ITC • Mastectomy
4. US identified • APBI/Prone
radiotherapy
metastases but only 2
or less involved SLN
5.Old age
6. Favorable type

65. Technical considerations in SLNB
• Radiotracer No consensus regarding
how the procedure
• Blue dye injection should be performed.
• Preoperative scintigraphic imaging
• Intraoperative gamma probe localization

66. Nat.Rev.Can. 2003

68. 輔助性治療 (Ajuvant therapy)
• 內分泌治療(抗荷爾蒙 • 化學治療
治療) – Age < 35y
– ER and/or PR (+) – T > 2cm
– 5 yrs after op. – Axillary LN (+)
– High grade
– ER (-) PR(-)
• 放射線治療
– s/p BCS • 標靶治療
– T4 tumor – 賀癌平（Herceptin）
– Axillary LN (+) ≥ 1

69. 乳癌各期別藥物治療目標
早期乳癌 晚期 轉移性乳癌
術後輔助治療 術前輔助治療 術後輔助治療 術前輔助治療 術後輔助治療
荷爾蒙治療 荷爾蒙治療 荷爾蒙治療 荷爾蒙治療 荷爾蒙治療
治療方式 化療 化療 化療 化療 化療
標靶治療 標靶治療 標靶治療 標靶治療 標靶治療
放射治療 放射治療 放射治療 放射治療 放射治療
治癒 治癒
治療目的 治癒 縮小腫瘤 縮小腫瘤
延長生命 延長生命

70. Table 2. Definition of risk categories for patients
with operated breast cancer
Annals of Oncology
Volume 18 | No. 7 | July 2007

71. Table 3. Choice of treatment modalities
2007
Annals of Oncology
Volume 18 | No. 7 | July 2007

72. LUMINAL SUBTYPES
• Expression Patterns • Clinical Features
– luminal A and luminal B. – the most common
– luminal ck 8/18, ER, LIV1 subtype, 67% of the
and CCND1 tumors.
– Fewer than 20% of – Afr. Ame. women less
tumors have mutations likely to develop luminal
in TP53 A tumors (36%) than any
other group of patients
– Luminal A has higher
(51% to 59%).
expression of ER-related
genes and lower – luminal B tumors tend to
expression of be higher grade
proliferative genes

73. LUMINAL SUBTYPES
• Treatment Response
and Outcome
– luminal B worse
prognosis
– luminal A tumors
adequately treated with
endocrine therapy
– luminal B tumors may
benefit from
chemotherapy added to
endocrine therapy.
Sorlie T 2001 PNAS

74. HER2 SUBTYPE
• Expression Patterns
– The HER2-array subtype -the larger
group of ER–negative (low expression of
ER and related genes) tumors.
– overexpression of other genes in the
ERBB2 amplicon such as GRB7.4
– 40% to 80% of TP53 mutations
– more likely to be grade 3 (P Z .0002)

75. HER2 SUBTYPE
• Clinical Features
– no association with age or race and known risk
factors.
– more likely to be high grade and poorly
differentiated,
– more than two-fold more likely to involve axillary
lymph nodes than luminal A tumors.
• Treatment Response and Outcome
– poor prognosis with sensitivity to anthracycline
and taxane–based neoadj. chemotherapy

76. hazard ratio, 0.52
hazard ratio, 0.65
n engl j med 354;20

77. BASAL-LIKE BREAST CANCER
• Expression Patterns
– Mimicked basal epithelial cells of other parts of
the body and normal breast myoepithelial cells
– strong expression of basal ck 5, 6, and 17 and
proliferation related genes.
– lack of expression of ER, related gene & HER2
– low expression of BRCA1,
– more TP53 mutations & grade III

78. BASAL-LIKE BREAST CANCER
• Clinical Features • Treatment Response and
Outcome
– most BRCA1 mutations
– poor prognosis - poor therapy
– 20% of the tumors options or inherent
– among premenopausal aggressiveness ?
AA women (39%), – sensitive to anthracycline and
taxane–based neoadjuvant
postmenopausal AA
– epidermal growth factor
(14%) or non–AAwomen
receptor–driven
of any age (16%)
n engl j med 363;20

81. Table 2. Thresholdsa for treatment modalities
2009
Annals of Oncology
Volume 20 | No. 8 | August 2009

82. Table 3. Chemoendocrine therapy in patients with ER-
positive, HER2-negative disease 2009
Annals of Oncology
Volume 20 | No. 8 | August 2009

83. Table 2. Surrogate definitions of intrinsic
subtypes of breast cancer 2011
20
Annals of Oncology
Volume 22 | No. 8 | August 2011

84. Table 3. Systemic treatment recommendations
for subtypes 2011
Annals of Oncology
Volume 22 | No. 8 | August 2011

85. 乳癌治療里程碑
1500s 1800s 1930s 1940s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010
Surgery
Hormonal
manipulation
Radiotherapy
Chemotherapy
5-FU
Vinca alkaloids
Anthracyclines
Combination chemotherapy
AC±5-FU
Taxanes
Everolimus, T-DM1
Vinorelbine, gemcitabine
Oral chemotherapy: capecitabine
Biological therapies: trastuzumab
Anthra-tax combos
Targeted therapies: bevacizumab

86. 化學治療降低復發率與死亡率
Lancet 2005

87. Sex hormones - an important role in
breast cancer
• Bil. oophorectomy - remission of breast ca. in
premenopausal women G. Beatson Lancet 1896
• 60% of pre. and 75% of postmenopausal
patients - estrogen-dependent carcinomas.
• the levels of endogenous sex hormones strongly
associated with breast cancer risk in
postmenopausal women
• anti-estrogenic agents
– an effective treatment for early breast cancer
– to reduce the incidence of contralateral breast cancer
– to reduce the primary occurrence of breast cancer

88. About 5 yrs of tamoxifen vs not in ER+ (or ER-unknown) disease: 15-year
probabilities of recurrence and of breast cancer mortality
10 386 women: 20% ER-unknown, 30% node-positive. Error bars are 1SE.

89. Aromatase & Aromatase inhibitors
• Aromatase
inhibitors (AIs)
– first-line
treatment of
early &
advanced
breast cancer.

90. Results of the ATAC (Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination) trial
after completion of 5 years’ adjuvant
treatment for breast cancer

93. 取代化學治療的抗荷爾蒙療程
• 化學治療可以被取代嗎
– 當抗賀爾蒙治療有相同或更好的療效反應時
– 當抗賀爾蒙治療有更少副作用時
• 新輔助性治療
• 輔助性治療
• 轉移性乳癌

94. • (ER+/PR+/HER2−/cytokeratin
8/18+)
• 47 CT, 48 HT
• The clinical response rate
66% for CT and 48% for HT
(P=0.075).
• patients with high Ki67 had a
better response with CT (67
versus 42%; P=0.075)..
Annals of Oncology 0: 1–6, 2012

95. Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM) 2006-03 trial

96. Bedard, P. L. & Cardoso, F. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 272–279 (2011); published online 1 March
2011; doi:10.1038/nrclinonc.2011.19
早期乳癌病人
誰可以不需要接受化學治療
臨床病理因素
新的分子診斷標記

97. 早期乳癌術後輔助化學藥物治療指引
Preferred adjuvant regimens Other adjuvant regimens
•TAC • CAF/FAC
• CEF/FEC
•Dose-dense AC  paclitaxel (q2w)• AC  docetaxel (q3w)
•AC  paclitaxel (qw) • AC  paclitaxel (q3w)
•TC • EC
•AC • ATC (q2w)
• FEC  docetaxel (q3w)
Preferred adjuvant regimens for HER2-positive BC
•AC  paclitaxel + trastuzumab
•TCH
Other adjuvant regimens for HER2-positive BC
•Docetaxel + trastuzumab  FEC
•Chemotherapy  trastuzumab
•AC  docetaxel + trastuzumab
Neoadjuvant
•Paclitaxel + trastuzumab  CEF + trastuzumab
T = docetaxel; A = doxorubicin Adapted from NCCN Clinical
C = cyclophosphamide; F = 5-FU Practice Guidelines, V.1.2009
E = epirubicin; TCH = docetaxel, carboplatin, trastuzumab

98. 轉移性乳癌的化學藥物治療指引
Preferred single agents
Preferred first-line agents for
•Doxorubicin HER2-positive MBC: trastuzumab with
•Epirubicin • Paclitaxel ± carboplatin
•Liposomal doxorubicin • Docetaxel
•Paclitaxel • Vinorelbine
•Docetaxel • Capecitabine
•Nab-paclitaxel
Preferred agents for HER2-positive
•Capecitabine MBC after prior trastuzumab
•Gemcitabine • Lapatinib + capecitabine
•Vinorelbine • Trastuzumab + first-line agents
• Trastuzumab + capecitabine
Preferred combinations • Trastuzumab + lapatinib
• CAF/FAC AT
Preferred agents with bevacizumab
• FEC CMF • Paclitaxel
• AC XT
Other combinations
• EC GT
• Ixabepilone + capecitabine
C = cyclophosphamide; A = doxorubicin; F = 5-FU; T = docetaxel or paclitaxel
E = epirubicin; M = methotrexate; X = capecitabine; G = gemcitabine Adapted from NCCN Clinical Practice Guidelines, V.1.2010

99. 早期乳癌病人
誰可以不需要接受化學治療
• Challenging -
population-wide
benefits v.s. accurate
individual risk–benefit
assessments
• In trials, breast cancer
regarded as a single
disease entity –
– anatomical extent of
disease at diagnosis
– attendant risk of
relapse
Bedard, P. L Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 272–279 (2011)

100. 早期乳癌病人誰可以不
需要接受化學治療
• 第一代化學治療
cyclophosphamide–
methotrexate–5-fluorouracil
(CMF)-
− 可以分別降低復發及死亡風險
24% 及 14%
• 第二代化學治療 含小紅莓類
藥物anthracycline
− 比第一代化療效果好
− 可以再分別降低復發及死亡風
險11% 及16%
Bedard, P. L Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 272–279 (2011)
www.thelancet.com Vol 379 February 4, 2012

101. 早期乳癌病人
誰可以不需要接受化學治療
• 第三代化學治療 含紫杉醇
類藥物 taxane
− 比第二代化療效果好
− 可以再降低復發風險17%
The 2005–2006 EBCTCG overview
• 新一代的化學治療可以增
加4–5%的乳癌存活率.
Bedard, P. L Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 272–279 (2011)
www.thelancet.com Vol 379 February 4, 2012

102. Figure 1 |
Difference in 5-year
DFS rates between
ER+ and
ER-negative pts
receiving adjuvant
chemotherapy in
three CALGB trials.
接受輔助性化療後，
賀爾蒙受體陽性與
陰性乳癌五年復發
率分別為23%與7%

106. Figure 2 | The chemosensitivity of a breast
tumor depends on many factors.

107. 高動情激素受體表現 、賀癌平基因表現正常及低Ki67表現以及乳葉形乳癌，對輔助性
化學治療效益小

108. 5.5.1. Gn-RH analogue （如Buserelin；Goserelin；Leuprorelin；Triptorelin；
Nafarelin(acetate)等製劑）(92/1/1、93/4/1、95/4/1、98/5/1、99/2/1、99/10/1、
100/2/1)
(2) 停經前（或更年期前）之嚴重乳癌，須完全符合以下二點：
(86/9/1、99/2/1)
Ⅰ. 荷爾蒙接受體陽性。
Ⅱ. 無法忍受其他荷爾蒙製劑 (tamoxifen、megestrol等)，且為停經前
婦女有轉移性乳癌者。
(3). 停經前(或更年期前)之早期乳癌，且須完全符合以下六點：
(100/2/1)
Ⅰ 與tamoxifen合併使用，作為手術後取代化學治療之輔助療法。
Ⅱ 荷爾蒙接受體為強陽性：ER/PR為2+或3+。
III. Her-2 Fish檢測為陰性或IHC為1+。
IV. 淋巴結轉移數目須≦3個。
V. 使用期限：goserelin使用3年，tamoxifen使用5年。
VI. 須事前審查，並於申請時說明無法接受化學治療之原因。

109. 諾雷德持續性注射劑
ZOLADEX 3.6MG
• 女性病患在注射第一個depot 劑量後21 天左右，血
中oestradiol 濃度即受到抑制，並在隨後每28 天注
射一次的連續治療中，將oestradiol 濃度持續的抑制
在相當於停經後的濃度。
• 此抑制作用與其荷爾蒙依賴性乳癌、子宮內膜異位
症、子宮肌瘤及對卵巢內濾泡發育之抑制等反應有
關。此抑制作用會使子宮內膜變薄，而且對大部分
病人將導致停經現象。

110. 諾雷德持續性注射劑
ZOLADEX 3.6MG
• 使用LHRH 協同劑可能會減少骨骼礦物質密度。
目前有的Zoladex 3.6mg資料顯示，在6 個月的
治療之後，脊椎骨之礦物質密度約損失4.6%，
停藥6 個月後則漸漸回復到僅2.6%的流失率。
• 女性Zoladex 3.6 mg 的不良反應
• 極常見(≥10%) 性慾減退 熱潮紅多汗症 陰道乾
澀 乳房腫脹

111. 取代化學治療的抗荷爾蒙療程
• 化學治療可以被取代嗎
– 當抗賀爾蒙治療有相同或更好的療效反應時
– 當抗賀爾蒙治療有更少副作用時
• 新輔助性治療
• 輔助性治療
• 轉移性乳癌

112. Faslodex法洛德預先填充好的
無菌注射針筒，在5 公撮溶液中含有
fulvestrant 250 公絲
• 治療已接受輔助性抗雌激素療法但疾病仍復發，或使用抗雌激
素療法但疾病仍惡化的停經婦女，且其雌激素受體為陽性的局
部晚期或轉移性乳癌
• 對晚期乳癌的效果
− 兩項第三期臨床試驗總共在851 名罹患晚期乳癌的停經婦女
− 在接受輔助性內分泌治療期間或治療後疾病復發，或在接受晚期
乳癌的內分泌治療後病情惡化。
− 77%的研究群體患有雌激素接受體陽性乳癌。
− 比較fulvestrant250 mg 一個月一次與anastrozole 1mg 一天一次
− 總體而言，在疾病惡化發生進展時間、客觀反應率和死亡發生時
間等方面，fulvestrant 250 mg 一個月一次至少與anastrozole 1mg
一樣有效。

113. Postmenopausal ER+ ABC
Option 1
First treatment Tamoxifen
第一線治療
Second treatment Faslodex AI
第二線治療
Third treatment AI Faslodex Exemestane
第三線治療
Fourth treatment Exemestane Exemestane Faslodex
第四線治療

114. Postmenopausal ER+ ABC
Option 2
First Treatment Anastrozole
第一線治療
Second Treatment Tamoxifen Fulvestrant
第二線治療
Third Treatment Fulvestrant Exemestane Tamoxifen
第三線治療 or
Progestin

115. Efficacy
Prior treatment
Total AI alone AI + tamoxifen
(n=77) (n=21) (n=56)
PR 10 (13)* 5 (24)* 5 (9)*
SD 6 months 15 (19) 6 (29) 9 (16)
CB rate 32% 52% 25%
* median duration of 10 months (range 2-20 months)
 Median TTP : 3 months
 Median survival: 21 months
– 1-year survival rate: 70.4% (95% CI 60.5–82.0)
Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

116. Conclusions
• Novel mode of action – non-cross resistant with other endocrine therapies法洛
德有不同的作用機轉，與其他抗賀爾蒙藥物無交叉抗性
• At least as effective as anastrozole in postmenopausal women with tamoxifen-
resistant advanced breast cancer (RCT)法洛德至少與阿美達定有同
樣療效
• Well tolerated – low numbers of withdrawals due to adverse events副作用少
• Encouraging activity in patients with ABC who have progressed following a non-
steroidal AI (Phase 2)在非固醇類芳香酶抑制劑使用無效後使用，仍有療效
• Large-scale RCTs to fully determine the role of fulvestrant post non-steroidal Ais
待大型隨機研究證實

117. 不怕抗賀爾蒙治療的乳癌
• 賀爾蒙受體陽性乳癌在接受完五年泰莫西芬抗賀爾
蒙治療後，十年復發率為24.8%-28.6%

118. 對策 – 標靶治療

119. RESULTS (6)
Figure 2. Primary endpoint: PFS local assessment.
100
HR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54)
80 Log-rank P < .0001
Probability of Event, %
Kaplan-Meier medians
60 EVE 10 mg + EXE: 7.8 mo
PBO + EXE: 3.2 mo
40
20
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (n/N = 310/485)
0 PBO + EXE (n/N = 200/239)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Time, wk
Patients at risk
EVE 10 mg + EXE 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
PBO + EXE 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0
Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo.

120. TARGETED THERAPY IN BREAST CANCER
Early breast cancer
 Standards
 Clinically challenging situations
 Neoadjuvant setting: New developments
Metastatic breast cancer
 New therapy options
 HER2-negative disease
 HER2-positive disease: beyond trastuzumab
02.01.2013 120

121. Treatment concepts in early BC: Today
ER and/or PR ER PR
and HER2
positive and HER2 positive
HER2 negative negative
Low risk High risk
pN0, G1 pN0, G3
if ≥ pT1b, pN0
pN0, G2 + molecular assay pN0 + molecular assay
low risk: high risk
• uPA/PAI-1 - uPA/PAI-1
• if available/guideline - if available/guideline
supported: Oncotype supported: Oncotype
DX® ; Mammaprint® DX® , Mammaprint®
pN+
Tamoxifen / AI Chemotherapy Chemotherapy Chemotherapy
+ Tamoxifen / AI + Trastuzumab
± Tamoxifen / AI
Harbeck et al, 2010
02.01.2013 121

122. The HER2-testing algorithm
Patient tumour sample
IHC ISH
0 1+ 2+ 3+ - +
Retest with Eligible for Eligible for
ISH trastuzumab trastuzumab
- +
Eligible for
trastuzumab
• If primary ISH testing is used, patients whose tumours overexpress HER2 (i.e. IHC 3+) may not be
identified due to the HER2:FISH ratio being <2.0 (e.g. chromosome 17 polysomic cases, Hofmann et
al 2007)
• ISH-detection mechanism can be fluorescent, chromogenic or silver Hanna & Kwok 2006
ISH, in situ hybridisation

123. Longterm overall survival advantage with adjuvant trastuzumab: ITT
analysis of studies with longer follow-up (update SABCS 09)
median follow-up,
years
No Crossover
HERA CTx H 1 year 2
HERA CTx H 1 year Crossover
4
NSABP B-31 /
3
N9831 AC TH H
BCIRG 006 AC TH H 5
BCIRG 006 TCH 5
0 1 2
Favouring Advantage without
trastuzumab trastuzumab
HR
Perez et al 2007; Smith et al 2007;
EBC, early breast cancer; ITT, intent to treat Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

124. Targeted therapies in HER2+ breast cancer: Trastuzumab,
Lapatinib, T-DM1, and Pertuzumab
Antibody: Trastuzumab
Cytotoxic:
IV HER2 DM1
Stable Emtansine
linker:
MCC
P P
P P
P HER3
Lapatinib Ligand activated
Trastuzumab P
T-DM1
II
Nucleus Pertuzumab
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009;
Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008

125. Neo-ALTTO: pCR - Rates
In breast In Breast and lymph nodes
Baselga et al, S3-3, SABCS 2010; Lancet 2011

126. EARLY BREAST CANCER –
TARGETED THERAPY
• Robust data (n>13,000) support the use of one-year adjuvant
trastuzumab as standard-of-care in eBC
– Concurrent with taxane therapy seems favourable
– Small HER2 positive tumors also derive substantial benefit
– Older patients derive equal benefit as younger patients
– Cardiac dysfunction rate remains low with longer follow-up
• Neoadjuvant trastuzumab significantly increases pCR as a
surrogate for outcome
– standard treatment option in HER2-positive eBC and LABC
– second anti-HER2 agent further improves pCR
• Current studies further investigating dual HER2 blockade
02.01.2013 Targeted therapy| Prof. Harbeck 126

127. Targeted therapy| Prof. Harbeck
NEW THERAPEUTICS IN HER2-POSITIVE MBC
HER2 dimerisation Pertuzumab
inhibitor Monoclonal antibody, inhibits HER2 dimerization
HER2 ADC T-DM1
Trastuzumab-based ADC, delivers cytotoxic DM1 to HER2 positive tumor cells
PI3K inhibitors eg GDC0941
small molecule, selective binding to PI3K isoforms: inhibits PI3K/ Akt pathway
Lapatinib
Tyrosine kinase reversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinases
inhibitors
eg Afatinib (BIBW 2992), Neratinib
Irreversible Hemmung mehrerer HER Tyrosinkinasen
mTOR iInhibitors eg Everolimus
small molecule, inhibits mTOR signal transduction pathway
HSP 90 inhibitors eg Tanespimycin
Antineoplastic antibiotic, inhibits HSP 90
VEGF receptor eg Bevacizumab
inhibitors monoclonal antibody, inhibits VEGF
ADC, antibody-drug conjugate; T-DM1, trastuzumab DM1; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mTOR, mammalian
target of rapamycin; HSP, heat-shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factor
127 02.01.2013

128. Metastatic Breast Cancer:
TARGETED THERAPY
• Recent major clinically relevant advances
• Biopsy of first metastasis if clinically feasible
• HER2-positive disease:
– Start targeted therapy as early as possible
– Selected ER+ patients: AI + trastuzumab / lapatinib
– Trastuzumab+pertuzumab (+docetaxel): new 1stline standard
– T-DM1: potential new 2ndline standard
– Lapatinib + capecitabine: oral therapy
– Trastuzumab beyond progression
– Lapatinib + trastuzumab
02.01.2013 Targeted therapy| Prof. Harbeck 128

129. Metastatic Breast Cancer:
TARGETED THERAPY
• HER2-negative disease:
– Everolimus + Exemestane: after progression on AI
– Bevacizumab: first-line option with paclitaxel / capecitabine
• Many open clinical questions (in HER2-positive disease) remain:
– predictive markers
– optimal sequence
– drug availability
– …
• Participation in clinical trials of greatest importance
02.01.2013 Targeted therapy| Prof. Harbeck 129

130. • The “one size fits all” model should no longer be used in MBC
• therapy should be tailored to individual patients according to
patient and tumor characteristics, as well as molecular subtypes
and targets.
• Hormonal therapy, chemotherapy, targeted anti-ErbB2 therapy,
antiangiogenic therapy, anti-DNA repair therapy, and many
others

131. N.S. El Saghir et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology xxx (2011)

132. Fig. 2. Overall management of metastatic breast cancer (MBC).

133. Triple negative breast cancer
• Systemic treatment options –
– Cytotoxic chemotherapy with poor Overall survival
• targeted approaches –
– agents with poly(ADP-ribose) polymerase inhibitory properties
• iniparib (BSI-201), olaparib (AZD2281), veliparib (ABT-888),
• antiangiogenic agents –
– bevacizumab and sunitinib
• EGFR blockers –
– cetuximab and erlotinib.

134. 「不管乳房的好壞與大小，生病或健康，它都將
與我們的身體終老，並在最好的狀況下，賜與我
們歡愉與力量。」 【乳房的歷史】
謝 謝 聆 聽