1. Trastornos de Desarrollo
Sexual XY
Dra : Kely Carrasco León
MR ENDOCRINOLOGIA
HNGAI

2. T. DEL DESARROLLO
TESTICULAR
TRASTORNOS DE LA
SÍNTESIS DE
TRASTORNOS DEL
ANDRÓGENOS
DESARROLLO SEXUAL
XY
TRASTORNOS DE LA
ACCIÓN DE
ANDRÓGENOS
OTROS PROCESOS

3. TRASTORNOS DEL DESARROLLO
TESTICULAR
• Pueden cursar con un espectro de fenotipos y presentaciones.
Disgenesia
Disgenesia Gonadal testicular completa
Parcial
• Falta Total de
Clitoromegalia androgenización de
Genitales ambiguos genitales ext
• Estructuras Mullerianas
persistentes
Formas menos graves :
•Hipospadia aislada
•Regresión testicular
•Micropene
•Infertilidad masculina

4. Disgenesia Testicular
• La falta completa de desarrollo testicualr constituye la
disgenesia gonadal pura
• Pueden resultar de alteraciones o mutaciones de alguno de
los genes SRY, DAX, WT1, and SOX9

5. • Mutaciones en el gen SRY gene usualmente resulta en
disgenesia gonadal – Sindromes de Swyer.
• Síndrome de Swyer representa una forma poco común de
disgenesia gonadal pura.
• Estos niños tienen genitales externos femeninos y tienen un
útero, trompas, sin embargo, el cariotipo es 46, XY con un
cromosoma Y que por lo general no funciona y dos gónadas
disgenéticas en el abdomen.

6. • Su incidencia estimada es de 1 por cada 150.000 recién
nacidas y generalmente pasa desapercibido hasta la
adolescencia. (consulta por amenorrea primaria).
• Es característica su tendencia a desarrollar tumores
malignos sobre las gónadas.

8. • Se han descrito alteraciones de genes
únicos.
• El diagnóstico genético solo se alcanza en
alrededor del 20 al 30 % en casos de
disgenesia testicualr 46 XY.

9. SF1
• Miembro de la familia de receptores nucleares.
• Regula la trascripción de al menos 30 genes que
participan en el desarrollo gonadal, suprarrenal,
esteroidogenesis y la reproducción.
• Son fenotipicamente mujeres
• Tiene estructuras mullerianas persistentes
• Puede presentar alteraciones del hipotalamo
ventromedial e hipogonadismo hipogonadotrópico
variable.

10. • Gen importante en el desarrollo gonadal temprana
• Codifica un factor de transcripción homóloga a los
receptores de hormonas esteroides, pero cuyo ligando
es desconocida.
• SF-1 regula la expresión de un número de genes que
participan en el desarrollo sexual.
• Incluyen la sustancia inhibidora de Müller y enzimas el
citocromo P-450 hidroxilasa y 3ß-hidroxiesteroide
deshidrogenasa.
• En ratones en los que se elimina el factor no se
desarrollan glándulas suprarrenales y las gónadas y
mueren al nacer.

11. GEN1 Relacionado al tumor de Wilms
(WT1)
• Factor de trascripción expresado en la cresta genital durante el
desarrollo de las gonadas , riñones y mesotelio.
Mutaciones del WT1 Síndrome de WAGR
Síndrome de Denys
Drash
Síndrome de Frasier

12. Alteraciones renales
Tumor de WILMS incluyen agenesia y
riñón en herradura
ANIRIDIA
Síndrome de WAGR
Hipospadia
Alt Genitourinarias Criptorquidea
Delección del cromosoma
Atresia uretral
11p13
Retraso mental
Sindrome de Denys Drash Disgenesia Gonadal
• Mutaciones Puntiformes Nefropatia grave
Heterocigotas de novo en WT1 congenita o de inicio
• Ambigüedad sexual neonatal temprano
• La presencia o ausencia de
estructuras mullerianas depende Predisposición al
del grado de disfunción de las tumor de Wilms
células de sertoli.

13. • Cintillas Gonadales
• Sindróme de Frasier • Fenotipo femenino 46XY
• Nefropatia de comienzo
Mutaciones heterocigotas tardio
en el sitio de división
donante del exon 9 del
WT1
El Tratamiento de los pacientes con mutaciones de WT1
•Monitorización de la función renal
•Evaluación por el posible desarrollo de Tumor de Wilms
•Gonadectomía en pacientes con SDD y SF.

14. SRY
• Aproximadamente 15 % con disgenesia gonadal completa
tienen mutaciones inactivadoras del SRY
SOX9
• Causan Displasia Camptomelica.
• Huesos largos arqueados , escapula hipoplasica , pelvis deformada, 11
parejas de costillas, caja toracica pequeña
• Paladar Hendido
• Macrocefalia
• Micrognatia
• Hipertelorismo
• Defectos cardiacos y renales.
• Gamma de fenotipos genitales.

15. Genes DMRT1 y DMRT2
• Los pacientes 46,XY con monosomía del cromosoma 9 que contiene
los genes DMRT1 y DMRT2 presentan falta de desarrollo testicular, a
menudo asociado a dismorfia cráneo-facial y retardo mental.
• Existe la hipótesis estos genes tendrían un efecto de dosis sobre la
diferenciación testicular, aunque no se ha demostrado formalmente
la relación entre mutaciones en DMRT1 o DMTR2 y falta de
desarrollo testicular.

16. Gen DAX-1
• En la región entre Xp21. locus denominado DSS (Dosage Sensitive Sex
reversal) contiene el gen DAX-1.
• Este gen se expresa en hipotálamo, hipófisis, suprarrenales y gónadas en
desarrollo.
• Se demostró que su duplicación, en individuos 46,XY, impedía la normal
diferenciación testicular a pesar de tener el gen SRY normal.
• DAX-1 tiene un papel represor de la expresión de la cadena de
genesmasculinizantes de la gónada.
• Mutaciones inactivadoras de DAX-1 provocaban en ambos sexos una
hipoplasia suprarrenal congénita ligada al X y un hipogonadismo
hipogonadotropo, sin afectación primaria de la gónada.

17. El gen WNT4
• Se expresa precozmente en la gónada indiferenciada,
manteniendose en ovario y desapareciendo en el testículo.
• Testículo disgenetico
• Genitales ambiguos
• Asociado a Retraso mental

18. Alteraciones de la síntesis de
andrógenos

19. Best Practice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism24(2010)243–262

20. Aplasia o hipoplasia de las células de Leydig
• Falta completa de virilización de los genitales externos.
Se caracteriza :
• Genitales femeninos, hipospadia o micropene.
• Testes criptorquídicos, pequeños, con células intersticiales
indiferenciadas que no secretan T y no responden a la
estimulación con hCG.
• No existen derivados de los conductos de Müller.
• La secreción de LH es elevada mientras que la de FSH es
normal.
• Casos “parciales” “hipoplasia” de células de Leydig o de
resistencia parcial de las células de Leydig a la LH.

21. Fig. 1.A: External genitalia of a 46,XY patient witha complete form of Leydig cells hypoplasia due to
inactivating mutationin LHCGR. B: Right testis slightly smaller than normal

22. Defecto en la biosíntesis del colesterol (déficit de 7-
dehidro-colesterol reductasa, DHCR7)
El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO)
•Síndrome polimalformativo. Frecuencia de 1/20.000-1/40.000.
•Malformaciones genitales variables:
•Malformaciones craniofaciales.
•Retraso mental profundo.
•Retraso de crecimiento
•Sindactilia
•Posiblemente también insuficiencia suprarrenal e insuficiencia
gonadal.

24. • Provocado por un déficit en el enzima 7-dehidro-
colesterol reductasa que cataliza la última etapa en la
biosíntesis del colesterol.
• El gen está localizado en el cromosoma 11q13.
• Diagnostico por elevacion de 7 deshidrocolesterol y
colesterol bajo.
• El desarrollo del testiculo es aparentemente normal con
concentraciones elevadas normales o bajas de T

25. Déficit enzimáticos de la
esteroidogénesis testicular y adrenal
• La biosíntesis de T a partir del colesterol en las células de
Leydig requiere 5 transformaciones reguladas por 4
actividades enzimáticas.
• Cada uno de estos enzimas puede ser deficitario y cada uno
de los déficits enzimáticos ha sido descrito como responsable
de casos de pseudohermafroditismo masculino (PSHM).

27. Defectos de la Proteína aguda
esteroidogénica (StAR ,HSRC Lipoidea )
• StAR facilita el movimiento del colesterol de la
membrana mitocondrial externa a la interna.
• Proceso necesario para permitir la biosintesis de
novo de esteroides en Rpta a ACTH ,
Angiotensina II, pulso de LH.
• Pacientes con defectos hereditarios presentan
forma grave de HSC .
• Acumulación de lipidos dentro de las células
esteroidogenicas.

29. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HSC LIPOIDEA EN 46XY
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen STAR
Genitales Femeninos , rara vez ambiguos o
masculinos
Derivados de los conductos de Wolff Hipoplásicos o normales
Derivados de los conductos de Muller Ausentes
Gónadas Testículos
Hábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia
con perdida de sal , falta de desarrollo
puberal , Casos no clásicos infrecuentes
asociados con deficiencia aislada de
glucocorticoides.
Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides,
mineralocorticoides y esteroides
sexuales excepto casos no clásicos
infrecuentes

30. Deficiencia de la escisión de la cadena lateral
P450
• Convierte el colesterol en pregnenolona.
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA DEFICIENCIA DE P450
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP11A1
Genitales Femeninos , rara vez ambiguos
Derivados de los conductos de Wolff Hipoplásicos o normales
Derivados de los conductos de Muller Ausentes
Gónadas Testículos (O ausentes)
Hábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia con
perdida de sal , variable hasta insuf leve
con comienzo en la niñez.
Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides,
mineralocorticoides y esteroides sexuales

31. Deficiencia de la 3b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo II
• Causa infrecuente de HSC.
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen HSD3B2
Genitales Ambiguos, masculinos , hipospadias
Derivados de los conductos de Wolff Normales
Derivados de los conductos de Muller Ausentes
Gónadas Testículos
Hábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia
virilización deficiente en la pubertad con
ginecomastia. Forma leve sin deficiencia
de mineralocorticoides , adrenarquia
prematura con virilización leve
Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides,
mineralocorticoides y esteroides sexuales

32. • D-5 steroids(pregnenolone,17a-hydroxipregnenolona y
pregnenolone,DHEA y DHEA-S como 17OHPreg:17OHP.
• Basal y post- ACTH 17-hidroxipregneolona y 17 alfa
hidroxipregnenolona /cortisol es el gold estándar.

33. Deficiencia de P450c17(17a-hidroxilasa y 17-20liasa)
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP17
Genitales Femeninos , ambiguos o masculinos con
hipospadia.
Derivados de los conductos de Wolff Ausentes o hipoplpásicos
Derivados de los conductos de Muller Ausentes
Gónadas Testículos
Hábito Virilización ausente o deficiente en la
pubertad , ginecomastia, HTA
Perfil Hormonal Testosterona disminuida : LH y FSH
aumentados , aumento de
desoxicorticosterona , corticosterona y
progesterona, disminución de la actividad
renina plasmatica
Hipertensión con renina Baja y alcalosis
hipopotasémica

34. Deficiencia aislada de 17,20 liasa en individuos 46XY
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP17 que usulamente
afecta a dominios Redox clave
Genitales Femeninos , ambiguos o masculinos con
hipospadia.
Derivados de los conductos de Ausentes o hipoplpásicos
Wolff
Derivados de los conductos de Ausentes
Muller
Gónadas Testículos
Hábito Virilización ausente o deficiente en la pubertad ,
ginecomastia.
Perfil Hormonal Disminución de Testosterona DHEA,
androstenediona y estradiol.
Aumento de la 17 OHP y 17OHPreg
Aumento de LH y FSH
Relación aumentada entre C21 desoxiesteroide y
C19 esteroides después de la estimulación con
HCG

35. Deficiencia de P450 oxidorreductasa POR
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen POR
Genitales Ambiguos, hipospadia o masculinos normales.
Derivados de los conductos de Wolff Ausentes o hipoplpásicos
Derivados de los conductos de Ausentes
Muller
Gónadas Testículos
Hábito Virilización variable en la pubertad ,
ginecomastia.Deficiencia de glucocorticoides sin
def de mineralocorticoides .
Perfil Hormonal Signos de insuficiencia combinada de P450C17 Y
P450C21 : Cortisol normal o bajo con poca rpta a
ACTH ; 17OHP Elevada , T baja.

36. Deficiencia de la 17B –HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 3
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen HSD17B3
Genitales Femeninos Ambiguos, bolsa vaginal ciega.
Derivados de los conductos de Wolff presentes
Derivados de los conductos de Ausentes
Muller
Gónadas Testículos no descendidos
Hábito Virilización en la pubertad , agrandamiento de falo
voz grave y desarrollo de vello facial y corporal
ginecomastia variable .
Perfil Hormonal Aumento de estrona y androstenediona en plasma
, disminución de la realción plasmatica entre
Testosterona/ androstenediona y estradiol
despues de la estimulación con HCG ; niveles
plasmáticos elevado de FSH y LH

38. Deficiencia de 5 alfa reductasa 2
CARACTERISTICAS CLINICAS
Cariotipo 46xy
Herencia AR, Mutaciones del Gen SRD5A2
Genitales Usualmente ambiguos , con falo hipospadico
pequeño, bolsa vaginal ciega
Derivados de los conductos de Wolff Normales
Derivados de los conductos de Ausentes
Muller
Gónadas Testículos normales
Hábito Disminución del vello facial, sinrecesión temporal
de pelo prostata no palpable .
Perfil Hormonal Disminución de la relación 5 alfa /5 beta C21 y C19
esteroides en orina , relacion T/DHT aumentada
antes y despues de la estimulación con HCG ,
aumento ligero de LH , Conversion disminuida de
Testosterona a DHT in vitro.

40. Trastornos de la acción de
androgenos

41. Trastornos de la acción de androgenos
• De la acción de los andrógenos durante la fase crítica fetal de
diferenciación de genitales internos y externos, dependen la
diferenciación de los conductos de Wolff en epidídimo,
deferente y vesículas seminales por acción directa de la T,
mientras que la diferenciación de la próstata y de los genitales
externos depende de la DHT.

42. • Se puede encontrar desde la resistencia total, con un fenotipo
genital externo totalmente femenino, hasta la resistencia más
leve ( según algunos autores como una simple ginecomastia y/
o infertilidad en un hombre aparentemente normal).
• El gen del receptor de los andrógenos está localizado en
Xq11-q12.

44. DEFECTOS DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENICO: INSENSIBLIDAD
COMPLETA. SÍNDROME DE MORRIS (FEMINIZACIÓN TESTICULAR)
46 XY Recesiva ligada al X
Testículos inguinales o
Factor inhibidor abdominales
TESTICULO mülleriano
Ausencia de útero y vagina
(amenorrea primaria)
Testosterona periférica
En niveles masculinos
TESTOSTERONA
Genitales externos femeninos
Ausencia de vello
extirpación testicular al terminar el desarrollo
mamario, evitar degen. tumoral Mamas femeninas normales

45. Insensibilidad Parcial a los
Androgenos.
• Los casos parciales pueden presentar todos los grados posibles,
siendo los fenotipos en el recién nacido y durante la prepubertad
indiferenciables con respecto al de los demás tipos.
• Al llegar a la pubertad, y dejados a su evolución espontánea, el
grado de virilización y feminización son variables y dependientes
del grado de resistencia androgénica.