Sesión clínica acerca de la toxicidad cardiaca de los diferentes tratamientos de quimioterapia, en especial antraciclinas y trastuzumab, así como recomendaciones sobre el seguimiento y tratamiento de los pacientes.

1. Cardiotoxicidad por Quimioterápicos
Cardiotoxicidad por Quimioterápicos
Dr. Juan Quiles
@juanquiles!
JQuiles 2014

2. Caso clínico
•
Mujer 60 años!
•
FRCV: HTA, hipercolesterolemia!
•
Tiroidectomía en 2009 por bocio multinodular!
•
No cardiopatía previa conocida!
•
Carcinoma ductal de mama izquierda Her2+++!
•
•
JQuiles 2014
3/1/13: mastectomía izquierda!
Se plantea QT adyuvante

3. Caso clínico
•
11/2/13 a 15/4/13: 4 ciclos de Adriamicina + Ciclofosfamida!
•
6/5/13 a 23/7/13: Paclitaxel + Trastuzumab semanal x 12!
•
desde el 23/7/13 Trastuzumab (previsto 1 año) + Letrozol
(previsto al menos 5 años)!
•
Seguimiento Cardiológico: !
•
•
JQuiles 2014
Ecocardiograma Febrero 2013: FEVI 60%!
Inicio de disnea a principios de noviembre hasta hacerse
de pequeños esfuerzos

4. Ecocardiograma 12/11/13
•
FEVI 34%. Insuficiencia mitral
moderada.
JQuiles 2014

5. ECG 18/11/13
JQuiles 2014

6. •
Se inicia tratamiento médico!
•
•
Ivabradina 5 mg/12 h (refiere intolerancia previa a
betabloqueantes)!
•
Eplerenona 25 mg/24 h!
•
Atorvastatina 40 mg/24h!
•
JQuiles 2014
Ramipril 2,5 mg/24h!
Se suspende Trastuzumab y se mantiene Letrozol

7. REVISIÓN 16/1/14
JQuiles 2014

8. JQuiles 2014

9. JQuiles 2014

10. proBNP: 1454 pg/ml [0-150]!
TnI: <0,017 ng/ml [0-0,056]
JQuiles 2014

11. CARDIOTOXICIDAD POR QT
•
La utilización de quimioterapia ha mejorado el pronóstico de
los pacientes oncológicos, por lo que existe una preocupación
creciente sobre las consecuencias a largo plazo de la QT. El
enfermo oncológico de hoy no debe convertirse en el enfermo
de IC de mañana.!
•
Predisposición multifactorial, determinada por la interacción
entre factores genéticos y ambientales (sexo, edad, HTA,
dislipemia, antecedentes familiares de EC o ICC…)!
•
Intensidad variable: desde alteraciones subclínicas
asintomáticas hasta eventos potencialmente letales.
JQuiles 2014

12. CARDIOTOXICIDAD POR QT
•
Desarrollo de forma aguda, subaguda o crónica.!
•
•
•
JQuiles 2014
Aguda/Subaguda: hasta 2 semanas tras el fin del
tratamiento: cambios QT, arritmias, SCA, pericarditis…!
Crónica: puede aparecer en el primer año o pasado el
primer año de tratamiento: disfunción sistólica y/o
diastólica!
Potenciales toxicidades cardiovasculares: prolongación QT y
arritmias, inducción de isquemia miocárdica e IAM, HTA,
tromboembolismo venoso o arterial y disfunción ventricular o
insuficiencia cardiaca

13. ANTRACICLINAS
JQuiles 2014

14. ANTRACICLINAS
•
JQuiles 2014
Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,
leucemias, sarcomas y cáncer de mama.

15. ANTRACICLINAS
•
Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,
leucemias, sarcomas y cáncer de mama.
•
Mecanismo de cardiotoxicidad:
•
•
El daño se piensa que se produce en el momento de la exposición aunque
la presentación clínica ocurra años después.
•
Una FEVI conservada no se debe interpretar como ausencia de
cardiotoxicidad.
•
JQuiles 2014
Daño por estrés oxidativo (formación de radicales libres), que induce
apoptosis o necrosis de miocitos: daño generalmente irreversible
(cardiotoxicidad tipo I)
Puede aparecer toxicidad aguda (generalmente disfunción VI reversible,
durante o tras la administración), crónica de inicio precoz (<1 año) y crónica
tardía.

16. ANTRACICLINAS
JQuiles 2014

17. ANTRACICLINAS
•
Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con el
uso concomitante o secuencial de otros agentes.
•
•
JQuiles 2014
400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%
200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

18. ANTRACICLINAS
•
Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con el
uso concomitante o secuencial de otros agentes.
•
•
•
JQuiles 2014
400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%
200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica
Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados con
antraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 veces
superior que la población general.

19. ANTRACICLINAS
•
Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con el
uso concomitante o secuencial de otros agentes.
•
400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%
•
200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica
•
Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados con
antraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 veces
superior que la población general.
•
La IC sintomática secundaria a míocardiopatía por
doxorubicina tiene una elevada mortalidad de hasta el 60% en
dos años.
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20. OTROS QT CONVENCIONALES
JQuiles 2014

21. OTROS QT CONVENCIONALES
TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel
•
La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!
•
Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!
•
Potencia la toxicidad de las antraciclinas
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22. OTROS QT CONVENCIONALES
TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel
•
La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!
•
Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!
•
Potencia la toxicidad de las antraciclinas
ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina
•
Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !
•
La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina
hasta IAM.
JQuiles 2014

23. OTROS QT CONVENCIONALES
TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel
•
La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!
•
Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!
•
Potencia la toxicidad de las antraciclinas
ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina
•
Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !
•
La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina
hasta IAM.
ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida
•
Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible
(tipo I)!
•
La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.
JQuiles 2014

24. OTROS QT CONVENCIONALES
TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel
•
La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!
•
Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!
•
Potencia la toxicidad de las antraciclinas
ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina
•
Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !
•
La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina
hasta IAM.
ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida
•
Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible
(tipo I)!
•
La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.
JQuiles 2014

25. Inhibidores de Kinasas (KIs)
•
Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de
aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones
normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes,
pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!
•
Las PK y sus reguladores directos son los genes más
frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que
son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!
•
Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias
tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o
función de los cardiomiocitos.
JQuiles 2014

26. Inhibidores de Kinasas (KIs)
•
Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de
aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones
normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes,
pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!
•
Las PK y sus reguladores directos son los genes más
frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que
son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!
•
Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias
tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o
función de los cardiomiocitos.
Trastuzumab (Herceptin)
Bevacizumab (Avastin)
JQuiles 2014
HER2
VEGF!

27. Inhibidores de Kinasas (KIs)
•
Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de
aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones
normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes,
pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!
•
Las PK y sus reguladores directos son los genes más
frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que
son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!
•
Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias
tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o
función de los cardiomiocitos.
Trastuzumab (Herceptin)
Bevacizumab (Avastin)
JQuiles 2014
HER2
VEGF!

28. Inhibidores de Kinasas (KIs)
•
Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de
aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones
normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes,
pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!
•
Las PK y sus reguladores directos son los genes más
frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que
son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!
•
Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias
tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o
función de los cardiomiocitos.
Trastuzumab (Herceptin)
Bevacizumab (Avastin)
JQuiles 2014
HER2
VEGF!

29. Inhibidores de Kinasas (KIs)
•
Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de
aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones
normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes,
pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!
•
Las PK y sus reguladores directos son los genes más
frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que
son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!
•
Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias
tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o
función de los cardiomiocitos.
Trastuzumab (Herceptin)
Bevacizumab (Avastin)
JQuiles 2014
HER2
VEGF!

30. Tratramientos dirigidos a HER2: Trastuzumab
•
•
Mecanismo: deterioro de la contractilidad sin pérdida de miocitos
(daño tipo II). No es dosis dependiente y puede ser reversible tras
suspender el fármaco. En monoterapia produce disfunción VI en 2-7%.!
Junto con antraciclinas!
!
!
Mejora un 33% la supervivencia y un 50% la
recurrencia de mujeres con tumores HER-2
positivos
Incrementa la toxicidad cardiaca:
- Disfunción VI: 10 al 28%
- IC NYHA III-IV: 3 al 16%
•
Los pacientes con normalización de la FEVI tras sufrir un deterioro con
trastuzumab toleran generalmente un nuevo intento con el fármaco!
•
No está claro si lapanitib (KI) es menos cardiotóxico que trastuzumab.
Parece que su incidencia de disfunción VI es menor (1,6%). Produce
prolongación del intervalo QT
JQuiles 2014

31. Inhibidores de la angiogénesis (VEGF/PDGF)
•
Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib!
•
Los tres originan HTA significativa en más de un 20%. Aparece
en cualquier momento durante el tratamiento y parece
relacionarse con la dosis.!
•
Tromboembolismo venoso: 4% con sunitinib y sorafenib y 12%
con bevacizumab (esta última también arterial). Los eventos
tromboembólicos no parecen relacionarse con la dosis.!
•
La incidencia de IC con estos fármacos está relacionada con la
HTA y oscila entre 1,7 y 3%!
•
El corazón es más sensible a los fármacos inhibidores de la
angiogénesis en situaciones de estrés como la HTA.
JQuiles 2014

32. PREVENCIÓN
•
A todos los pacientes se les debe realizar una evaluación cardiovascular para
detectar los pacientes de alto riesgo. !
•
Tratar de forma efectiva las condiciones preexistentes como HTA y enfermedad
coronaria.!
•
En las estrategias combinadas con antraciclinas se puede reducir la toxicidad
cardiaca: !
•
•
utilizando agentes como dexrazoxano!
•
JQuiles 2014
utilizando perfusión continua para reducir el pico plasmático!
•
•
reduciendo las dosis de antraciclinas!
introducir intervalo libre entre antraciclina y trastuzumab!
Realizar un cuidadoso seguimiento de la función ventricular e iniciar tratamiento
precoz en caso de detectar disfunción ventricular: cuanto mayor es el intervalo
entre la finalización de la QT y el inicio del tratamiento en pacientes que han
desarrollado cardiotoxicidad por antraciclinas, menor es la posibilidad de
recuperación de la FEVI.

33. PREVENCIÓN
•
Metaanálisis de estudios en
los que se administró antes
de la QT profilaxis con
dexrazoxane,
betabloqueante, estatina o
IECA frente a control.!
•
Estudios con antraciclinas,
solas o en combinación en
pacientes con FEVI normal.!
•
Objetivo pricipal:
disminución de la FEVI y/o
desarrollo de IC.!
•
La profilaxis mejoró el
objetivo primario: RR 0,31
(IC95% 0,25-0,39). El
análisis por tipo de fármaco
fue similar, ofreciendo todos
un efecto protector similar.
JQuiles 2014

34. SEGUIMIENTO
•
Antes de iniciar la QT se debe obtener un ECG y un ecocardiograma
basal, para evaluar la FEVI, especialmente en presencia de FRCV,
edad >60a, enfermedad CV previa o irradiación mediastínica previa. !
•
Evaluación seriada de la FEVI:!
•
•
JQuiles 2014
Tras administrar una dosis acumulada de 300 mg/m2 de
doxorubicina o 450 mg/m2 de epirubicina (240 mg/m2 y 360 mg/
m2 respectivamente en >60a)!
•
•
Tras administrar la mitad de la dosis planificada.!
A los 3, 6, 9 y 12 meses tras finalizar el tratamiento.!
Una reducción de ≧10% sobre basal o una FEVI<50% precisa
revaluación o interrupción del tratamiento.

35. SEGUIMIENTO
Marcadores
•
La elevación de troponina I se produce de forma precoz tras la
administración de QT y predice el desarrollo de disfunción
ventricular y su severidad.!
!
!
!
•
JQuiles 2014
BNP se correlaciona con la aparición de eventos
cardiovasculares. Los pépticos natriuréticos son más sensibles
para detectar la IC precoz que la ecocardiografía.

36. SEGUIMIENTO
Paciente tratado con Antraciclinas
FEVI<40%
JQuiles 2014

37. SEGUIMIENTO
Paciente tratado con Trastuzumab
JQuiles 2014

38. SEGUIMIENTO
Paciente tratado con Trastuzumab
JQuiles 2014

39. TRATAMIENTO
•
En pacientes asintomáticos con disfunción ventricular, pero
FEVI ≧40%, iniciar tratamiento de IC y suspender
antraciclinas, con revaluación de la FEVI en 3 semanas.!
•
Pacientes asintomáticos con FEVI < 40%: suspender
antraciclinas y/o trastuzumab. Iniciar tratamiento con IECA/
ARAII + BB para prevenir el desarrollo de IC sintomática!
•
Pacientes con elevación de TnI durante el tratamiento con
antraciclina: enalapril (guías ESMO
JQuiles 2014

40. JQuiles 2014

41. JQuiles 2014

42. CONCLUSIONES
•
Es importante conocer la toxicidad de la QT y utilizar aquellos
que reduzcan la toxicidad cardiaca sin comprometer su
eficacia antitumoral.!
•
Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una evaluación
exhaustiva para determinar el paciente más susceptible de
sufrir cardiotoxicidad y tratar las condiciones preexistentes.!
•
La prevención con dexrazoxane, estatinas, IECA o
betabloqueante puede reducir la cardiotoxicidad. !
•
Es importante realizar una evaluación regular y tratamiento
precoz en caso de detectar daño miocárdico. El
ecocadiograma es la prueba principal, con posible utilidad de
marcadores como TnI y BNP.
JQuiles 2014

43. ias
ra c
G
JQuiles 2014