Este documento descreve um modelo matemático e computacional do efeito da angiogênese no desenvolvimento de tumores. O modelo analisa como a capacidade de induzir a formação de novos vasos sanguíneos afeta o crescimento do tumor. Os resultados mostram que, quanto mais tarde as células cancerosas adquirem essa capacidade de angiogênese, maior é a resposta do organismo na inibição do crescimento tumoral.

1. Modelo Matem´tico e Computacional do Efeito do Surgimento
a
da Angiogˆnese em Tumores
e
Jos´ S´rgio Domingues
e e
Centro Federal de Educa¸˜o Tecnol´gica de Minas Gerais, CEFET - MG
ca o
Mestrado em Modelagem Matem´tica e Computacional
a
30510-000, Belo Horizonte, MG
E-mail: jsergio mat@lsi.cefetmg.br
Maria Elizabeth Gouvˆa
e
Instituto Federal de Minas Gerais
35570-000, Formiga, MG
E-mail: meg@dppg.cefetmg.br
RESUMO
Chamamos de cˆncer um vasto grupo de doen¸as que tˆm em comum a prolifera¸˜o anormal
a c e ca
de c´lulas do pr´prio organismo. Essa prolifera¸˜o descontrolada provoca a forma¸˜o de uma
e o ca ca
massa celular denominada tumor [2].
De acordo com suas caracter´ ısticas, estrutura e propriedades cl´ınicas, os tumores s˜o classi-
a
fica:dos em benignos e malignos e ´ exatamente aos tumores malignos que damos o nome de
e
cˆnceres. Os primeiros s˜o caracterizados principalmente por: (i) crescerem lentamente e se
a a
fixarem no local de origem; (ii) em muitos casos eles s˜o encapsulados num tecido conjuntivo
a
derivado da estrutura que os envolve e n˜o invadem os tecidos vizinhos podendo, entretanto,
a
exercer press˜o sobre esses tecidos ` medida que aumentam de tamanho e provocando dores; (iii)
a a
n˜o se alastram pelo corpo; (iv) dependendo da localiza¸˜o, podem ser totalmente removidos
a ca
cirurgicamente; (v) n˜o alteram a fun¸˜o original do tecido afetado. J´ as c´lulas dos tumores
a ca a e
malignos diferem das normais em tamanho, forma e estrutura. Em casos extremos, perdem a
aparˆncia e as fun¸˜es que as caracterizam como c´lulas especializadas. Os tumores malignos se
e co e
caracterizam principalmente por: (i) crescimento desordenado e r´pido; (ii) as c´lulas podem
a e
invadir tecidos pr´ximos e tamb´m se espalharem para partes distantes do local onde o tumor se
o e
originou, dando origem a outros tumores (a esse espalhamento denominamos met´stase, onde: a
stasis = parar e meta = longe); (iii) capacidade de crescimento teoricamente ilimitada [2, 1].
Uma das caracter´ ısticas malignas de um cˆncer ´ sua capacidade de produzir a met´stase
a e a
pois, assim, c´lulas cancer´
e ıgenas se espalham pelo organismo, geram novos tumores no corpo
do paciente e, por consequˆncia, a localiza¸˜o de cada um deles se torna uma tarefa dif´ e a
e ca ıcil
erradica¸˜o cir´rgica pouco eficiente.
ca u
Para que o tumor possa gerar a met´stase, ´ necess´rio que ele tenha um volume maior do que
a e a
aproximadamente 3 mm 3 [3], e que tenha sanado as suas necessidades de oxigena¸˜o e nutri¸˜o.
ca ca
Essas duas condi¸˜es s´ ser˜o satisfeitas se o tumor desenvolver a capacidade de promover o
co o a
crescimento de novos vasos sangu´ ıneos na sua dire¸˜o. Esses novos vasos proporcionar˜o a
ca a
irriga¸˜o sangu´
ca ınea do tumor, sanando as necessidades comentadas e, tamb´m, servindo como
e
via de acesso para aquelas c´lulas cancer´
e ıgenas que, ao migrarem, gerar˜o novos tumores em
a
outras regi˜es do organismo. Caso essa vasculariza¸˜o n˜o aconte¸a, as c´lulas do tumor entram
o ca a c e
em degenera¸˜o e necrose.
ca
Ao processo de forma¸˜o desses novos vasos sangu´
ca ıneos denomina-se angiogˆnese ou neo-
e
vasculariza¸˜o; termo que foi utilizado pela primeira vez por Hertig em 1935 para descrever
ca

2. a vasculariza¸˜o na placenta [3]. Nos dias de hoje, esse termo ´ designado para descrever o
ca e
crescimento de novos vasos sangu´ ıneos a partir de vasos pr´-existentes. Esse processo depende
e
da prolifera¸˜o de c´lulas endoteliais, que s˜o c´lulas de revestimento dos vasos sangu´
ca e a e ıneos.
Nesse trabalho, utilizamos um modelo matem´tico [4] que analisa a conex˜o entre c´lulas-
a a e
tronco e cˆncer. O modelo [4] considera que o cˆncer ´ o resultado de muta¸˜es sequenciais.
a a e co
Como elemento diferencial desse trabalho, analisamos o papel da angiogˆnese no desenvolvi-
e
mento de um tumor introduzindo um novo parˆmetro, que denominamos de fator angiogˆnico.
a e
Esse fator varia no intervalo I = [0, 1] e, para valores menores do que um, funciona como um
retardador do crescimento da popula¸˜o das c´lulas anormais (c´lulas que possuem muta¸˜es
ca e e co
acumuladas). Dessa forma, pretendemos simular a impossibilidade de um tumor se desenvolver
sem promover a neovasculariza¸˜o. Quando a popula¸˜o de c´lulas com capacidade de induzir
ca ca e
a angiogˆnese ultrapassar 10% da popula¸˜o total de c´lulas anormais esse efeito retardador
e ca e
deixar´ de atuar.
a
Discutiremos o efeito da angiogˆnese e das v´rias possibilidades de sequencias de muta¸˜es
e a co
considerando que uma muta¸˜o altera uma determinada caracter´
ca ıstica da dinˆmica celular. Em
a
nosso modelo, as habilidades adquiridas pelas c´lulas anormais podem alterar a sua capacidade
e
de renova¸˜o, taxa de mortalidade e taxa de muta¸˜o.
ca ca
Considerando que as c´lulas podem acumular at´ quatro muta¸˜es e adquirir a capacidade
e e co
de induzir a angiogˆnese ap´s um determinado n´mero de muta¸˜es acumuladas, m, a simula¸˜o
e o u co ca
computacional mostrou que quanto mais tarde essa capacidade for adquirida, maior ´ a resposta
e
do organismo na inibi¸˜o do crescimento da massa tumoral.
ca
Palavras-chave: Modelagem Matem´tica, Angiogˆnese, Cˆncer
a e a
Referˆncias
e
[1] BIOMANIA. Tumores e Quistos, http://www.biomania.com.br/bio/conteudo.asp?cod=292.
[2] A.D. Brites, Cˆncer - origem, tratamento e preven¸˜o, Uol Educa¸˜o, Biologia,
a ca ca
2009. Dispon´ em http://www.educacao.uol.com.br/biologia/cancer-origem-tratamento-
ıvel
prevencao.jhtm.
[3] J. Folkman, Tumor angiogenesis: Therapeutic implications, em ”N. Engl. J. Med. 285”, pp.
1182-1186, 1971.
[4] GUALBERTO, N.M., ”Modelagem matem´tica para a conex˜o entre c´lula-tronco e
a a e
cˆncer”, Disserta¸˜o de Mestrado, DPPG -CEFET MG, 2009.
a ca
[5] S.L. Spencer, et. al., An Ordinary Differential Equation Model for the Multistep Transfor-
mation to Cancer, Journal of Theoretical Biology, 2004.