revisión rápida y caso clínico de leucoencefalopatia multifocal progresiva

1. VIRUS JC Y
LEUCOENCEFALOPATIA
MULTIFOCAL PROGRESIVA
Juan José Fonseca Mata

2. LEUCOENCEFALOPATIA
MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP)
Sindrome neurológico rápidamente progresivo, potencialmente
mortal
Descrito por primera vez en 1958, como complicación de LLC y LH
1970, se describe su agente etiológico, virus JC
 Nombrado en honor a John Cunningham, un paciente con LMP
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3. EL VIRUS JC
Infección ubicua, afecta >50% de la población mundial adulta
La exposición inicial es en la infancia
No se tiene cuadro clínico inicial, cursa como viremia asintomática
Posteriormente se mantiene latente en el riñón… o en otro lugar
El arquetipo viral es responsable de la transmisión
El modo de transmisión es incierto, pero se sospecha que a través de
las amígdalas o el tracto gastrointestinal
Dentro de la población inmunosuprimida, solo un pequeño
porcentaje desarrolla LMP
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4. EL VIRUS JC
El JCV es neurotrópico
Solo afecta a los humanos
Una glicoproteína N-ligada a un a-(2-6)-acido sialico, presente en
múltiples células humanas es uno de los receptores para JCV
JC se puede unir al receptor serotoninergico 5-HT afectando las
células astrogliales en los cultivos celulares
 Este receptor se encuentra en las células epiteliales renales, linfocitos B, plaquetas,
células de la glia y neuronas
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

5. EL VIRUS JC
DNA polimavirus
Ubicuo, pequeño
5.13 kb DNA de doble cadena
circular
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

6. EL VIRUS JC
La región codificante (90%) confiere el genotipo
La transcripción viral ocurre en ambas cadenas de DNA
 Los genes tempranos de los antígenos T y t, codifican prteinas involucradas en la
transformación viral, regulación y replicación
Las regiones no codificantes controladoras y los genes tardíos
codifican la agnoproteina y las proteínas de la capside viral (VP1, VP2
y VP3)
La región codificante esta altamente conservada
La región no codificante controladora es hipoervariable y contine
determinantes en el neurotropismo
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

7. EL VIRUS JC
El desarrollo de la LMP requiere múltiples sucesos
 El virus debe transformarse en su forma prototipo (neurotrópico)
 Plantado en el cerebro
 Evitar la inmunovigilancia y depuración cerebral
Ocurre con la inmunidad celular comprometida
La transformación del virus del arquetipo al prototipo requiere la
modificación genética de la región no codificante del ADN viral
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8. CICLO VITAL
Rev. Med. Virol. 2016; 26: 102–

9. VIRUS JC Y SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
La infección del virus JC y su transporte depende de la unión viral a la
superficie celular y la inducción de la replicación viral
Debe de haber una infección persistente
La unión viral depende la interacción con el receptor de ácido sialico
α2,6 en la superficie celular
 Presente en el glucano tetrasacárido C (LSTc)
 Esta unión es requerida pero no es suficiente para establecer la infección
Requiere una segunda molécula de adhesión
 Receptor de serotonina 2 (5 – HT2), a, b o c
 Expresado ampliamente en el cuerpo humano

10. VIRUS JC Y SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
Virus JC solo tiene tropismo para oligodendrocitos, astrocitos,
linfocitos, células epiteliales renales, estroma amigdalino y células
plasmáticas
 Deben existir otros mecanismos de transporte intracelular
La entrada del virus JC al sistema nervioso central parece estar
mediada por
 Linfocitos infectados
 Células no infectadas que llevan al virus JC en su superficie
 Esto ocurre mediante el reclutamiento de leucocitos para la inmunovigilancia o el
reclutamiento hacia zonas previamente dañadas
La entrada puede también estar mediada por células endoteliales
cerebrales,

11. LMP, PATOLOGÍA
Las lesiones clásicas resultan de
la infección de oligodendrocitos
Esto lleva a la muerte celular y la
pérdida de la cubierta de mielina
Resultando en lesiones focales
de desmielinización con
preservación axonal parcial
Típicamente se presentan
lesiones múltiples que siguen el
territorio de los oligodendrocitos
afectados
Dando el patrón “apolillado”
En la evolución de las lesiones,
estas se expanden resultado e la
formación de grandes áreas de
desmielinización de suspancia
blanca, que usualmente protuyen
hacia la sustancia gris

12. LMP, PATOLOGÍA
Oligodrendocitos infectados se encuentran en la periferia de las
lesiones desmielinizantes
En lesiones mayores se pueden encontrar dentro de éstas,
adicionalmente se pueden encontrar astrocitos infectados
 Astrocitos bizarros, agandados, multinucleados y ocasionalmente con cuerpos de
inclusión
 No son sitio de replicación viral

13. LMP, PATOLOGÍA
Las zonas de desmielinización pueden encontrarse a cualquier nivel
pero son más comunes en los hemisferios
Las lesiones observadas en infección por VIH no difieren de las
lesiones por otro tipo de inmunocompromiso; en infección por VIH
las zonas afectadas son mayores y con mayor destrucción

14. LMO, PATOLOGÍA
Después de la infección los oligodendrocitos adquieren un nucleo,
redondeado, hipercromático con cuerpos de inclusión basofílicos
Las células tienen una expresión reducida de pretinas de mielina en
algunos sitios de lesiones, en otros sitios, células con citoplasma
aumentado se pueden expresar protínas de mielina como 2,3-
nucleótido cíclinco-3-fosfodiesterasa (CNPasa), proteína proteolipida
(PLP) o proteína de mielina de oligodendrocitos (MOG)

15. JCV Y LMP
En el inmunocompetente, JCV es raramente patógeno
En el inmunocomprometido, puede provocar la LMP
 Afección neurológica agresiva, progresiva y potencialmente devastadora
Antes de la TARV, la LMP se observada en 5 – 10% de los pacientes con SIDA
También se observa en pacientes en tratamiento inmunosupresosr en
particular naralizumab y efelizumab
JCV también puede provocar neuropatía de la celular granural, donde la
célula granular cerebelosa es afectada
 Ataxia, temblor y nistagmus
La encefalopatía por JCV se caracteriza por infección y lisis de la sustancia
gris cortical
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16. DIAGNÓSTICO DE LMP
Requiere evidencia
 Clínica
 Radiográfica
 Virológica
Clínicamente: se presenta como una gran gama de síndromes
neurológicos por su habilidad de afectar cualquier parte del cerebro
El síntoma más común es cambio en la marcha, debilidad, deterioro
cognitivo, síntomas sensoriales, cefalea y alteraciones visuales
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17. DIAGNÓSTICO DE LMP
Afección visual es de 1/3 hasta 1/2 de los pacientes
 Disminución del campo visual y puede ser el síntomas inicial
 Es secundario a afección de la vía óptica, no neuritis óptica
Crisis convulsiva en 1/3 de los pacientes
 Se asocian con lesiones yuxtacorticales hiperintensas en T1 (RM)
La presentación depende de la causa de la inmunosupresión
En VIH predominan síntomas motores
En el uso de naralizumab predominan síntomas cognitivos y del
lenguaje
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18. DIAGNÓSTICO DE LMP
Los hallazgos patológicos
 Desmielinización multifocal
 Lesiones satélites a un foco mayor
 Las lesiones pueden ser grandes, involucrando todo un hemisferio
 Pueden presentarse a través de la sustancia blanca
Histológicamente
 Desmielinización multifocal
 Astrocitos agrandados conteniendo nucleos lobulados hipercromáticos
 Oligondrocitos con núcleos grandes hiperpigmentados
 Se pueden encontrar viriones de JC
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19. DIAGNÓSTICO DE LMP
Imagen
 Es heterogénea
 Típicamente multifocal, con afección frontal o parietooccipital
 Casos atípicos con única de la sustancia gris profunda o afección medular
 TAC: lesiones hipointensas en la sustancia blanca
 RM: lesiones hiperintensas en t2 y FLAIR, hipointensas en T1, puede reforzar con
gadolineo en 15% de los casos de VIH
 Lesiones similares en CMV, ancefalomielitis diseminaa aguda, neoplasias de SNC
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20. DIAGNÓSTICO DE LMP
Pare desarrolla r la enfermedad, el paciente debe tener la infección latente o
persistente, generalmente extraneural, en el riñón
Después el virus se transforma a su forma neurotrópica, infecta los
oligodendrocitos y astrocitos, llevando a la desmielinización por las lisis de
los oligodendrocitos
La PCR en LCR para JCV es dependiente de la naturaleza de la prueba
 >95% de sensibilidad para PCR ultrasensible
El riesgo de desarrollar LMP se puede evaluar con anticuerpos contra JCV, si
el índice supera 1.5 hay mayor riesgo
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21. DIAGNÓSTICO DE LMP
Rev. Med. Virol. 2016; 26: 102–

22. DIAGNÓSTICO DE LMP
Rev. Med. Virol. 2016; 26: 102–

23. SIRI – LMP
A pesar que la respuesta celular es benéfica en el LMP clásica
Una recuperación global rápida no siempre es favorable
Se puede desencadenar SIRI
LMP – SIRI cuenta hasta el 23% de los casos de LMP asociada a VIH
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

24. SIRI – LMP
Cuadro clínico
 En el paciente con VIH en TARV con aumento de CD4+, disminución de RNA viral
 Desarrollo paradójico de LMP inflamatoria descrita previamente o no
 Caracterizado por lesiones que refuerzan o edema en la RM
 Con posible efecto de masa
 Asociado con empeoramiento clínico temporal
 El tiempo de la presentación del SIRI – LMP varia de 1 a 104 semanas
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

25. SIRI – LMP
Radiología
 Lesiones que refuerzan con contraste en RM por la inflamación y la ruptura de la
barrera hematoencefálica
 Se puede asociar con edema cerebral, efecto de masa, y en los caso graves con
herniación y muerte
 El refuerzo puede ser temporal y no siempre se identifica en la RM
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

26. SIRI – LMP
Diagnóstico
 PCR para JVC puede ser negativo ya que la recuperación inmune puede contener la
replicación viral. Debajo del umbral de detección
 Histológicamente hay infiltración de CD8+en las lesiones desmielinizantes
 Leucoencefalitis perivascular puede verse
Tratamiento
 Descontinuar el TARV por 2 – 3 semanas (?)
 Uso de esteroides (?)
Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

27. Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

31. Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

32. Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

33. Lancet Neurol 2010; 9: 425–37

34. T1
R
T1
R

35. T1
R
T2
R

36. T2
R
T2
R

37. T2
R
T2
R
Paciente de 33 años de edad, diagnóstico de VIH/SIDA estadio C3
sin TARV, con cuadro clínico caracterizado por cefalea,
hemiparesia faciobraquicrular izquierda y deterioro neurológico
rostro caudal. En el tamizaje de infección por patógenos atípicos
se diagnóstico con criptococosis meníngea. Se realizo RMN con
lesiones hipointensas en T1 e hiperntensas en T2, sin efecto de
masa. Se realizo PCR para virus JC que se reporto negativo en 1
ocasión. El paciente presenta deterior neurológico progresivo. Se
clasifico como caso posible de leucoencefalopatia multifocal
progresiva.