Estudios clínicos aleatorios (RCT)

1. ENSAYOS CLÍNICOS
Dr. Alcibíades Batista González

2. TEMAS A DESARROLLAR
• ¿Qué es un ensayo clínico aleatorio?
• ¿Cuáles son sus características?
• Ventajas y desventajas de los estudios clínicos
aleatorizados.
• Población:
– Población de referencia
– Población experimental
– Grupo experimental

3. TEMAS A DESARROLLAR
• Grupo de estudio y grupo de control en los
ensayos clínicos aleatorios.
• ¿Por qué aleatorizar la muestra?
– ¿Cómo se realiza la aleatorización?
• Técnicas de ciego o enmascaramiento.

4. TEMAS A DESARROLLAR
• Cálculo de la muestra en los ensayos clínicos
aleatorios.
• Poder estadístico.
• Análisis de resultados.
• Significancia estadística vs significancia clínica.

5. ¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO
ALEATORIO (ECA)?
• Un ECA es un experimento prospectivo que sirve
para comparar una o más intervenciones en un
grupo experimental vs un grupo control.
• Busca determinar la efectividad de la
intervención.
• Compara, por ejemplo:
– Un fármaco contra placebo
– Un nuevo tratamiento contra el tratamiento estándar
– Una intervención Qx vs Tx médico

6. ¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO
ALEATORIO (ECA)?
• Cualquier situación como las anteriores, en la
que el experimentador escoge los grupos de
tratamiento y control, a través de un sistema
de aleatorización, y controla las posibles
variables de confusión, puede ser considerado
un ECA.

7. CARACTERÍSTICAS DE LOS ECA
• Los ECA se definen básicamente por dos
características:
1. Los investigadores tienen el control sobre el
factor de estudio, es decir, deciden:
 Qué tratamiento
 Con qué pauta
 Durante cuanto tiempo recibirá la intervención cada
uno de los grupos en estudio.
2. La asignación de los individuos se realiza en
forma aleatoria.

8. VENTAJAS DE LOS ECA
• Proporcionan un mayor control del factor de estudio.
• La asignación aleatoria, o al azar, tiende a controlar
los factores pronósticos que pueden influir en el
resultado, incluidos aquellos que no se miden, y de
este modo se aísla el efecto de la intervención.
• Por ser experimentales, son los que proporcionan la
mejor evidencia de una relación causa-efecto.

9. DESVENTAJAS DE LOS ECA
• Restricciones éticas impiden muchas veces, seguir esta
metodología.
• Se llevan a cabo en una muestra muy seleccionada, lo
que dificulta la generalización.
• Las intervenciones pueden ser muy rígidas, estar muy
estandarizadas
– Difieren de lo que ocurre en la práctica habitual.
• Abordan la relación entre una única intervención y su
efecto sobre una enfermedad/condición.
– Los estudios de observación analíticos pueden evaluar varios
factores de riesgo.

10. DESVENTAJAS DE LOS ECA
• Suelen tener un costo elevado, según la duración y
complejidad del protocolo.
• Deben tomarse en cuenta muchos factores:
– Elección de la población
– Asignación aleatoria
– Utilidad del placebo
– Técnicas de enmascaramiento
– Seguimiento de los participantes
– Aspectos éticos

11. Población
Criterio de selección
Población Experimental
Participantes
Grupo de estudio:
Intervención A
No participantes
Grupo control:
Intervención B/Placebo
Consentimiento
Aleatorización
Pérdidas Pérdidas
No cumplidores No cumplidores
Reacciones
adversas
Reacciones
adversas
Comparación
Respuestas Respuestas
Resultados
Análisis e interpretación
Conclusiones
Modificado de: Nativí N, José N. (Editor) (2000).
Introducción a la investigación científica.
1ª Edición. Panamá. Editora Sibauste.

12. POBLACIÓN…
ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS

13. POBLACIÓN DE REFERENCIA
• Es aquella población hipotética que comprende tanto
los grupos presentes, como los grupos pasados y
futuros, a los cuales se proyecta inferir las
conclusiones del estudio o a los cuales se espera que
las conclusiones puedan ser aplicables.
• La población de referencia podría ser:
– Toda la humanidad
– La población de una región o de un país
– La totalidad o parte de la población general del área dónde
se realiza el estudio

14. Estudio de Fase III Rota 023
18 Sitios en 12 Países
República Dominicana
4056 (6.4%)
México
13245 (20.9%)
Venezuela
4250 (6.7%)
Brazil
3218 (5.1%)
Total: 63,225
59,308 (93.8%)
Honduras
4195 (6.6%)
Nicaragua
4057 (6.4%)
Panamá
4061 (6.4%)
Chile
3458 (5.5%)
Argentina
4671 (7.4%)
Colombia
3910 (6.2%)
Perú
12044 (19.0%)
Finlandia
2060 (3.3%)
Ref: Vesikari T et al ESPID 2005, Abstract 31
10 Auditorias = 0 hallazgos críticos

15. POBLACIÓN EXPERIMENTAL
• Es aquella en la que se ejecuta el estudio o en
la cual se hace la evaluación.
• Generalmente es una fracción o parte real de
la población de referencia.
• La población experimental debe:
– Ser suficientemente grande
– Estar muy bien definida
– Ser representativa de la población de referencia

16. GRUPO EXPERIMENTAL
• De la población experimental se toma un grupo
de personas que:
– Llenen todos los requisitos para participar en la
investigación
– Consientan participar en el ECA
• Una vez definido el grupo experimental, se
subdividirá en dos grupos, mediante un proceso
al azar:
– Grupo de control
– Grupo de estudio

17. GRUPO DE ESTUDIO Y GRUPO
CONTROL…
ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS

18. GRUPO DE ESTUDIO Y GRUPO CONTROL
• El grupo de estudio y el grupo control o
testigo se forman a partir del grupo
experimental.
• Es esencial que el grupo control sea lo más
similar al grupo de estudio.
– Esto asegura que las diferencias en los resultados
se puedan atribuir al tratamiento o fármaco en
estudio, y no a las diferencias en las características
de los dos grupos.

19. GRUPO DE ESTUDIO Y GRUPO CONTROL
• Grupo de estudio:
– Es el grupo de participantes que recibirá la droga o
se someterá al tratamiento que se está
estudiando.
• Grupo control o testigo:
– Es el grupo de participantes que recibe el placebo
o el tratamiento estándar, dependiendo del caso.

20. FORMACIÓN DE LOS GRUPOS
• El grupo de pacientes designados como grupo
experimental debe cumplir con ciertos
criterios estipulados por el investigador.
– Criterios de inclusión
– Criterios de exclusión
• Debe buscarse la máxima similitud entre los
participantes.
• Los criterios deben estipularse antes de crear
el grupo de control y el de estudio.

21. FORMACIÓN DE LOS GRUPOS
• En cuanto a la asignación a los grupos de
control o de estudio, debe considerarse y
establecerse cuando se va a dar la entrada al
experimento:
– Entrada común para todos los individuos que van
a participar
– Entrada individual, a lo largo del tiempo, a medida
que se presentan los individuos seleccionados
– Entrada en forma sucesiva por subgrupos.

22. ¿POR QUÉ ALEATORIZAR?
• El principio básico de todo ensayo clínico, y de todas
las investigaciones científicas, es reducir al mínimo
los sesgos de selección e información.
– Cuando no se sabe qué variable afecta o pudiese afectar
los resultados de un experimento, la mejor manera de
reducir sesgos de selección, es asignar a los individuos a
los grupos de control y estudio, mediante un proceso de
aleatorización.
– La meta es asegurar una distribución igual de las variables
entre los grupos de individuos a estudiar.

23. ¿POR QUÉ ALEATORIZAR?
• Cuando se trabaja y se sabe con certeza que
alguna de las variables involucradas, que no es la
que se está estudiando, afecta el resultado, se
puede entonces:
– Agrupar o estratificar la muestra inicialmente, para
luego proceder a aleatorizar.
• Dos ejemplos muy comunes de variables que
hacen necesaria una estratificación son la edad y
el sexo de los individuos participantes en el
ensayo.

24. PROCEDIMIENTO DE ALEATORIZACIÓN
• La asignación al azar significa que todos y cada
uno de los participantes tienen igual
probabilidad de pertenecer a cualquiera de los
grupos.
• Se utilizan:
– Tablas de números aleatorios
– Software especializado, etc.

25. TÉCNICAS DE CIEGO O
ENMASCARAMIENTO
• Es otra forma de reducir los segos en ensayos
clínicos.
• Se pueden utilizar los métodos:
– Ciego simple
– Doble ciego
– Triple ciego
• Reducen los sesgos de información que pueden
ser producidos por la observación.
– Se busca que la percepción subjetiva del investigador
y/o participantes, no influya en la interpretación de
los resultados.

26. TÉCNICAS DE CIEGO O
ENMASCARAMIENTO
• Simple ciego o simple anonimato:
– En este método los individuos participantes desconocen si
forman parte del grupo de estudio o de control.
• Doble ciego o doble anonimato:
– Es el método en el que ni los investigadores ni los
individuos, saben quién pertenece al grupo de estudio o
de control.
• Triple ciego o triple anonimato:
– Tiene las características consignadas en el doble ciego;
pero, además el estadístico que va a analizar los datos,
desconoce también la asignación.

27. TÉCNICAS DE CIEGO O
ENMASCARAMIENTO
• Al final del ensayo, cuando se van a comparar los
resultados (o después de comparados en el triple ciego),
se descubren los dos grupos para ver cual era el grupo de
estudio y cual el grupo control, y quiénes pertenecía a
cada grupo.
• En muchos ensayos, se realizan evaluaciones y auditorías
en el transcurso del experimento.
– Detectar violaciones al protocolo no reportadas
– Alteración de datos o resultados
– Necesidad de romper el ciego y detener el estudio

28. En 1994, se aplicó la prueba o método de Kaplan-Meier a los resultados
acumulados del ensayo. Se estimó que la proporción de transmisión de VIH-1 para
niños que recibieron placebo era del 22.6% comparado con el 7,6% de los que
recibieron AZT (una reducción del 66% del riesgo de transmisión). El estudio se
detuvo, pues no era ético continuarlo. Se recomendó iniciar la administración de
AZT a toda embarazada infectada con VIH, a partir de la semana 14 de gestación.

29. TAMAÑO DE LA MUESTRA
• Para el cálculo del tamaño de la muestra, en
los ensayos clínicos aleatorios, es necesario
conocer ciertas definiciones:
1. Magnitud del efecto o “effect size”
2. Poder estadístico
a. Nivel de significancia
b. Probabilidad de error tipo II
c. Poder

30. 1. MAGNITUD DEL EFECTO
• ¿Cuándo una diferencia en el efecto es pequeña?
¿Cuándo es adecuada?
• El tamaño de la diferencia que queremos (o esperamos)
detectar es llamado magnitud del efecto (“effect size”).
• Para calcular el tamaño de la muestra, necesitamos saber
la mínima diferencia que esperamos encontrar entre los
dos grupos.
• ¿Qué tan seguro quiere estar de poder encontrar la
diferencia, si existe?
– Eso dependerá del poder estadístico que utilice para su estudio.

31. 2. PODER ESTADÍSTICO
• El poder estadístico representa la probabilidad
de encontrar la magnitud del efecto real.
• Está relacionado con el nivel de significancia,
con el error tipo I y el error tipo II.
a. Nivel de significancia: es la probabilidad de un
error tipo I o error α.
b. Probabilidad de error tipo II o β.
c. Poder = 1-β Es la probabilidad de encontrar la
magnitud del efecto cuando realmente lo hay.

32. TAMAÑO DE LA MUESTRA
• Para calcular el tamaño de la muestra se debe
especificar:
– Magnitud del efecto esperado
– El nivel de significancia
– El poder estadístico deseado
• Mientras más bajo mantengamos el nivel de
los errores tipos I y II:
– El tamaño de la muestra será más grande
– El poder estadístico será mayor

33. TAMAÑO DE LA MUESTRA
• Para calcular el tamaño de la muestra se usa la
siguiente fórmula:
푛 =
푝1푞1 + 푝2푞2
푝2 − 푝1 2 ∗ ∫ 훼, 푝표푑푒푟
Donde: n = # de pacientes por grupo
p1 = porcentaje esperado en grupo 1 (control)
p2 = porcentaje esperado en grupo 2 (estudio)
q1 = 1 – p1
q2 = 1 – p2
α = nivel de significancia
ƒ(α, poder) = valor se obtiene de una tabla

34. TABLA DE VALORES DE ƒ(α, poder)
PODER (1 – β)
0.95 .90 .80
NIVEL DE
SIGNIFICANCIA
O ALPHA (α)
0.10 10.8 8.6 6.2
0.05 13.0 10.5 7.9
0.01 17.8 14.9 11.7

35. Estudio de Fase III Rota 023
18 Sitios en 12 Países
República Dominicana
4056 (6.4%)
México
13245 (20.9%)
Venezuela
4250 (6.7%)
Brazil
3218 (5.1%)
Total: 63,225
59,308 (93.8%)
Honduras
4195 (6.6%)
Nicaragua
4057 (6.4%)
Panamá
4061 (6.4%)
Chile
3458 (5.5%)
Argentina
4671 (7.4%)
Colombia
3910 (6.2%)
Perú
12044 (19.0%)
Finlandia
2060 (3.3%)
Ref: Vesikari T et al ESPID 2005, Abstract 31
10 Auditorias = 0 hallazgos críticos

36. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
• Hasta ahora, hemos descrito estudios en
paralelo.
– Cada paciente recibe solamente una intervención,
dependiendo del grupo al que pertenezca.
– Los resultados obtenidos en cada uno de los
grupos, se comparan entre sí.
– El análisis se basa en las diferencias en los
resultados obtenidos en cada grupo.

37. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
• El diseño cruzado (“cross-over”) es una forma especial de
ECA menos utilizada.
• En estos ECA, cada sujeto actúa como su propio control.
• Un diseño sencillo sería que cada individuo del grupo
experimental recibe al azar una de las dos intervenciones
y, en un segundo período, recibe la otra.
– Ambos periodos están separados por una fase de
blanqueo para permitir que el paciente vuelva a su estado
inicial, desapareciendo el efecto del Tx administrado en el
primer periodo.

38. Población experimental
Consentimiento
Participantes
Modificado de: Nativí N, José N. (Editor) (2000).
Introducción a la investigación científica.
1ª Edición. Panamá. Editora Sibauste.
Grupo 1 (A) Grupo 2 (B)
Respuesta A1 Respuesta B1
Periodo de blanqueo
Grupo 2 (A) Grupo 1 (B)
Respuesta A2 Respuesta B2
Comparación de resultados (A1+A2) (B1+B2)

39. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
• Además del efecto propio de la intervención
en estudio, dentro del diseño cruzado, se
pueden dar dos tipos más de efectos, que
dificultan enormemente la interpretación de
los resultados del ensayo:
1. Efecto de periodo
2. Efecto de secuencia

40. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
Grupo 1
Secuencia 1
Grupo 2
Secuencia 2
Total
Período 1 A1 B1 A1 + B1
Período 2 B2 A2 A2 + B2
Total A1 + B2 B1 + A2
• Efecto de intervención: comparación de los resultados obtenidos por el
fármaco A, con los obtenidos por el fármaco B. (A1+A2) frente a (B1+B2).
• Efecto período: comparación de los resultados obtenidos por ambos
fármacos en el período 1, con los obtenidos en el período 2. (A1+B1)
frente a (A2+B2)
• Efecto secuencia: comparación de los resultados obtenidos al
administrar los fármacos según la secuencia 1 con los obtenidos al
administrarlos en la secuencia inversa (A1 + B2) frente a (B1 + A2).

41. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
1. Efecto período: Dado que cada paciente se
observa en dos períodos distintos, es
importante determinar si ha existido algún
cambio entre el primero y el segundo.
 La enfermedad o síntoma progresa, regresa,
fluctúa en su gravedad
 Una manera de minimizar este efecto es que
cada paciente cambie de tratamiento varias
veces. Ello dificulta la ejecución y aceptación.

42. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
2. Efecto secuencia: los pacientes reciben una
secuencia de tratamientos, dependiendo del
grupo en el que estén.
 El efecto residual del tratamiento recibido en el
primer período, puede afectar la respuesta.
 El efecto residual puede estar presente aunque el
período de blanqueo sea lo suficientemente
largo.
 El efecto residual puede incluir efectos
psicológicos.

43. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
• Ventajas:
– Es más eficiente que un estudio en paralelo, ya
que se requiere un número menor de
participantes.
– Cada participante es su propio control, por lo que
se pueden utilizar técnica estadísticas para datos
apareados que son más potentes.

44. ENSAYO CLÍNICO CRUZADO
• Limitaciones:
– Mayor duración que los estudios en paralelo.
– No puede utilizarse en enfermedades agudas o
cuya evolución cursa a brotes.
– No se puede aplicar cuando no es posible
asegurar la desaparición del efecto de la primera
intervención en todos los participantes.

45. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
• En los ECA se trata de encontrar si la diferencia
entre la frecuencia del efecto (la enfermedad), en
el grupo de estudio y de control, es significativa.
• Se quiere sustentar que, en un grupo de estudio,
comparado con el grupo control:
– La medida preventiva en estudio es efectiva o no
– La droga es o no eficaz
– El factor de riesgo manipulado aumenta o no la
frecuencia del efecto

46. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
• Siempre es probable que, en los ECA, se
produzca la pérdida de algunos pacientes en el
seguimiento.
• Mientras más pacientes se pierdan y menos se
sepa acerca de ellos, menos confianza podrá
tenerse en los resultados del estudio.
– Intención a tratar
– Análisis por protocolo

47. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
• Análisis por “intención a tratar”: en el análisis de los
resultados, los pacientes deberán permanecer en el grupo de
tratamiento (estudio o control) originalmente asignado para el
ensayo, inclusive en el caso de que reciban otro tratamiento,
si el régimen original falla.
• Si removemos a los “no cumplidores del protocolo” del
análisis, esto puede limitar la capacidad del ensayo para
generar los hallazgos que se desea encontrar y generalizarlos
a la práctica clínica.
• La cuestión esencial es tener la información sobre el resultado
entre todos los pacientes que recibieron el Tx y no solo entre
aquellos que lo completaron.

48. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
• Para presentar el informe de un ECA, debe
asegurarse de incluir los datos primarios
suficientes que permitan al lector:
– Comparar las características de los grupos
– Efectuar pruebas estadísticas básicas para
determinar si el azar puede excluirse de modo
razonable, como causa de las diferencias entre los
grupos que se están comparando.

49. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
• En muchos ECA, los resultados tiene respuesta
de sí/no:
– Se curó/no se curó
– Descendió un marcador/no descendió
– Hubo recurrencia/no hubo recurrencia
• Cuando este es el caso, los resultados pueden
desplegarse en un formato de tabla, bastante
sencillo, para su análisis.

50. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
RETINOPATÍA
TRATAMIENTO
ESTÁNDAR
TRATAMIENTO
INTENSIVO
TOTAL
Sí 91 23 114
No 287 325 612
Total 378 348 726
Modificado de: Nativí N, José N. (Editor) (2000). Introducción a la
investigación científica. 1ª Edición. Panamá. Editora Sibauste.
1. Tasa de incidencia: la tasa de incidencia de retinopatía para c/grupo de
tratamiento, se determina dividiendo el número de sujetos que
desarrollaron retinopatía, entre el número de pacientes-años del
seguimiento. El factor pacientes-años de calculó sumando los años que
cada sujeto tenía en el estudio, previo al desarrollo de retinopatía. Esto
permite incluir a todos los sujetos en los resultados de un estudio, sin
importar cuanto tiempo tenía enrolado cada paciente (el reclutamiento
de sujetos sucedes a menudo en varios años).

51. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
2. Porcentaje de incidencia / Porcentaje de reducción de tasa:
una manera de comparar las tasas de incidencia en cada
grupo, es calcular el porcentaje de incidencia que
lograríamos evitar con la intervención. Ese porcentaje se
conoce como “reducción de tasa” y se calcula:
Reducción de tasa = (Ti estándar – Ti experimental )/ Ti estándar x 100
 Si el porcentaje de reducción de tasa es igual a cero, no hay
reducción en la tasa de incidencia atribuible al nuevo Tx, ambas
intervenciones son equivalentes.
 Mientras más alejado del cero se encuentre el porcentaje de
reducción de tasa, mayor es la diferencia entre los dos grupos

52. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
3. Proporción de tasas: otro método de comparar 2 tasas es
formando una proporción de tasas. Es útil para situaciones
donde se estiman los riesgos, más que las tasas de los
eventos. También puede estimarse como riesgo relativo
riesgo en el grupo experimental entre riesgo en el grupo
control. Se le puede llamar proporción de riesgo o riesgo
relativo.
Reducción de tasa = Ti experimental / Ti estándar
 Sí la proporción de riesgo es igual a 1.0, no hay diferencia entre los
grupos.
 Mientras más lejos esté de 1, mayor la diferencia.
 Se pueden calcular los límites de confianza al 95%

53. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
4. Comparación de medias: cuando los valores no son
dicotómicos, entonces recurrimos a la media aritmética
(promedios).
 Aquí el objetivo es rechazar la Ho, para aceptar la Ha. La Ho sería
que las medias en ambos grupos son iguales. Al negar la Ho, se
acepta la Ha: las medias no son iguales.
 Para probar la igualdad de las medias, se efectúa la prueba de t para
medias ponderadas.
 Una vez obtenido el valor de t, se busca el valor de p
correspondiente. Un valor de p < 0.05 nos indica que la diferencia
entre las medias es poco probable que se deba al azar o a la
variabilidad del muestreo (se rechaza la hipótesis nula).

54. SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA /
SIGNIFICANCIA CLÍNICA
• Una vez que encontremos o no una diferencia
estadísticamente significativa entre un
tratamiento estándar y un tratamiento
experimental, debemos decidir si este hallazgo
es clínicamente significativo.
• ¿Existe diferencia entre significancia clínica y
significancia estadística?

55. Para ver el video proyectado
en clase, vaya a la dirección:
http://youtu.be/PrQDYNk4C
U0

56. BIBLIOGRAFÍA
• Fathalla, Mahmoud F.; Fathalla, Mohamed M.F. (2004). Guía práctica de
investigación en salud. Washington, D.C. Organización Panamericana de la
Salud. Publicación científica y técnica No. 620.
• Hernández Sampieri, Roberto; Fernández C., Carlos; Baptista L., Pilar (2003).
Metodología de la investigación. 3ª Edición. México. McGraw-
Hill/Interamericana Editores, S.A. de C.V.
• Nativí N, José N. (Editor) (2000). Introducción a la investigación científica. 1ª
Edición. Panamá. Editora Sibauste.
• Pineda, Elia B.; de Alvarado, Eva L.; de Canales, Francisca H. (1994).
Metodología de la investigación. Manual para el desarrollo de personal de
salud. 2ª Edición. Washington, D.C. Organización Panamericana de la Salud.
Serie PALTEX para ejecutores de programas de salud No. 35.