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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE
                   SINALOA
   FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS



HEMATOPOYESIS                MÓDULO H-I


                               DIPLOMADO DE
                               HEMATOLOGIA




                              José Alberto Piña Ibarra
                             Profesor de la FCQB-UAS



                               Culiacán, Sinaloa 08 de Marzo 2013
HEMATOPOYESIS
• Origen y desarrollo de las Células Hematopoyéticas
   – Hematopoyesis
   – Desarrollo embriológico de los Órganos Hematopoyéticos.
   – Función hematopoyética del Saco Vitelino
   – Estructura y función hematopoyética del Hígado.
   – Células tronco hematopoyéticas y células progenitoras.
   – Factores de crecimiento y citocinas importantes para la
     hematopoyesis.
   – Aspectos morfológicos de las células blásticas.
   – Médula Ósea y su función hematopoyética
   – Mecanismos de liberación de las células hematopoyéticas de la
     Médula Ósea.
HEMATOPOYESIS



• Αἷματος (Haimatos): Sangre.
• Ποίησις (Poiesis): Formación.




   Es el conjunto de procesos por medio de
         los cuales se forman las células
                      sanguíneas.



                          • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
HEMATOPOYESIS




                                     25 x 1012 eritrocitos




                                                                                                  0,25 x 1012
  0,25 x 1012                                                                                   eritrocitos / día
eritrocitos / día
               • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS




                                           • 0,25 x 1012 eritrocitos / día.



                                           • 1,6 x 109 leucocitos / día.



                                           • 2,8 x 109 plaquetas / día.



• Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS



                                                            • 250 000 000 000 eritrocitos / día.

                                                            • 250 000 000 000 / 24 horas

                                                            • 10 416 000 000 / hora.

                                                            • 10 416 000 000 / 60 minutos.

                                                            • 173 000 000 eritrocitos / minuto.

                                                            • 173 000 000 / 60 segundos.

  0,25 x 1012                                               • 2 883 000 eritrocitos / segundo.
eritrocitos / día
               • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS


        IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA
               HEMATOPOYESIS

Alteraciones en la hematopoyesis pueden
conducir a situaciones de sobreproducción de
células hematopoyéticas (como las leucemias), o
a una producción deficiente de las mismas (como
en la anemia aplástica). El estudio de la
hematopoyesis tiene implicaciones, no solo de
tipo biológico, sino en el campo de la hematología
clínica y la medicina regenerativa.

                    • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
HEMATOPOYESIS


     Enfermedades que cursan con trastornos de la Hematopoyesis


• Anemias Hipoproliferativas.
• Trastornos Linfoproliferativos (Linfomas, LLA, LLC).
• Trastornos Mieloproliferativos (LMA, LMC).
• Algunos tipos de Cáncer.
• Errores congénitos del metabolismo.
• Infecciones por virus (CMV, Virus Epstein-Barr).
• Infecciones por Protozoarios (Toxoplasma gondii).
• Fármacos y toxinas.



            • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS



                        HEMATOPOYESIS

* La hematopoyesis es el proceso de formación, desarrollo
y maduración de las células sanguíneas a partir de un
precursor celular común e indiferenciado, conocido como
célula madre hematopoyética pluripotencial, unidad
formadora de clonas o stem cell.




          • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
Hematopoyesis
 Formación de células sanguíneas
 Se produce en la médula ósea
 Todas las células de la sangre
  proceden de la célula madre
  hematopoyética (“stem cell”)
 Proceso muy activo
 Requiere muchos factores de
  crecimiento y citoquinas.
HEMATOPOYESIS

   En el adulto, la hematopoyesis se
    desarrolla en la médula ósea. Los
    progenitores de las plaquetas, hematíes,
    granulocitos y monocitos realizan todo su
    proceso de crecimiento y diferenciación
    en la médula ósea, recibiendo el nombre
    de mielopoyésis. La producción de
    linfocitos se llama linfopoyésis y, a
    diferencia de los que ocurre con los demás
    tipos celulares de la sangre, los linfocitos
    también se multiplican y diferencian fuera de la
    médula ósea.

                        • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
HEMATOPOYESIS




                                        Célula Madre




                Progenitor Mieloide                                                          Progenitor Linfoide




Plaquetas   Eritrocito   Mon.         G. Neu. G. Eos. G. Bas.                          Lin. B         Lin. T               NK

                                • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
HEMATOPOYESIS

Células Madre

 • Célula Madre (Stem Cell):
   Es una célula del embrión o del adulto que tiene la capacidad, en
   circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a
   células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos.


              • Célula Madre Totipotente
              • Célula Madre Pluripotente
              • Célula Madre Multipotente


                                           • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
HEMATOPOYESIS

Células Madre




                 • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
Características de la célula madre
hematopoyética (CMH)
 Autorrenovable
 Pluripotencial
 Gran potencial de proliferación
 Movilidad
 Muy escasa (1/10.000 en m.o.)
 Quiescente (quieta o arrestada, puede tener
  movimiento propio).
 Abundantes receptores para citoquinas
 Abundantes proteínas de adhesión
  (anidamiento)
HEMATOPOYESIS

Células Madre

 • Características:

        • PROLIFERACIÓN.

        • DIFERENCIACIÓN.

        • AUTO-RENOVACIÓN.




                • Till, J. McCulloch, E. Siminovitch, L (1963). A Stochastic Model of Stem Cell Proliferation. Proc. Nat Acad. Sci.
HEMATOPOYESIS



                                         Células
                                         Madre


                                                                                               Maduración
                             Células Progenitoras
MÉDULA ÓSEA
                               Comprometidas

                                                                                             Diferenciación
                                       Células
                                     Precursoras




SANGRE                          Células Maduras

         • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS




              CMH
             CMH
               CMH




CMH
  CMH                              CMH
                                     CMH




        División Simétrica

                     • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
HEMATOPOYESIS




              CMH
             CMH
               CMH



                                     CPC
CMH
  CMH




        División Asimétrica

                     • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
HEMATOPOYESIS


  Células
  Madre                          CMH



                     CMH                                  CMH




  Células
Progenitoras   CPC         CPC                CPC                        CPC
 Comunes



  Células      CFU         CFU                CFU                        CFU
Progenitoras

                                  • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
HEMATOPOYESIS
Todas las células sanguíneas provienen de
células madres hematopoyéticas
pluripotenciales (0,1% de la población celular
nucleada medular).

 Al dividirse por mitosis pueden dar origen a
otras células madre, las células madre
hematopoyéticas multipotenciales:
           -CFU-S (Unidad formadora de
colonias del bazo).
           -CFU-L y (Unidad formadora de
colonias de linfocitos).
HEMATOPOYESIS

Las CFU-S son precursoras de las series
mieloides (eritrocitos, granulocitos,
monocitos y plaquetas).
Las CFU-L y son precursoras de los
linfocitos T y B.
Estas células madre expresan CD34,
p170 y c-Kit en sus membranas.
A partir de estas células madre se
generan series celulares, las que ya son
unipotenciales,     llamadas      células
progenitoras.
HEMATOPOYESIS


   Las células precursoras se originan
de células progenitoras y no se renuevan
por sí mismas. Tienen características
específicas por las que se pueden
reconocer como parte de una línea
celular.
   Los factores de crecimiento como la
IL-1, IL-3 e IL-6 estimulan la
proliferación     de    células    madre
pluripotenciales y multipotenciales.
HEMATOPOYESIS

    Algunas citoquinas, otras IL, el
factor estimulante de colonias (CSF y la
eritropoyetina promueven la movilización
y      diferenciación      de      células
multipotenciales en células progenitoras
unipotenciales.
  También los CSF estimulan la división
y      diferenciación      de      células
unipotenciales de las series granulocítica
y monocítica.
HEMATOPOYESIS: ORIGEN


                       CÉLULA MADRE (STEM CELL)
                             IL 3.   CD 34.




                   MIELOIDE             LINFOIDE
CÉLULA COMPROMETIDA MIELOIDE             CÉLULA COMPROMETIDA LINFOIDE
( UFC-E, Meg, G, M, E0, Ba ) FEC - GM           ( UFC – LB, LT ) IL2
HEMATOPOYESIS




                                        Célula Madre




                Progenitor Mieloide                                                          Progenitor Linfoide




Plaquetas   Eritrocito   Mon.         G. Neu. G. Eos. G. Bas.                          Lin. B         Lin. T               NK

                                • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
HEMATOPOYESIS

Línea Mieloide

                                                          Célula Madre Mieloide




   BFU-Meg           BFU-E                      CFU-GM




   CFU-Meg           CFU-E                                                                             CFU-Bas
                                        CFU-M            CFU-G                 CFU-Eos




  Megacariocito




    Plaquetas     Eritrocitos         Monocitos           Neutrófilos          Eosinófilos           Basófilos
                       • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
HEMATOPOYESIS

Línea Linfoide


                                                                 Célula Madre Linfoide




                            CFU-Linfocitos                             CFU-Linfocitos
                              Pequeños                                   Grandes




                 Linfocitos T             Linfocitos B                     Linfocitos NK



                  • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
HEMATOPOYESIS
CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS

Algunas citokinas son reguladores de la producción de células
hematopoyéticas. IL7, G-CSF, GM-CSF, SCF,EPO

Comprende factores de crecimiento, interleuquinas,hormonas, etc

Cada citokina tiene múltiples acciones mediada por receptores
cuyo dominio citoplasmático contiene regiones especializadas que
inician variables respuestas. Se regulan a través de la expresión
de genes.

Hoy 3 de ellas: eritropoyetina (EPO), factor estimulante de
colonias granulocíticas (G-CSF) y factor estimulante de
colonias granulocíticas-macrofágicas (GM-CSF), se usan
en la clínica para estimular la producción de células
CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS
                LUGAR DE SÍNTESIS
Varios tejidos originan las citokinas hematopoyéticas
                             A EPO se sintetiza en
                               el tejido renal

                             B GM-CSF en diferentes
                               tejidos y tipos celulares

                             C M-CSF es un factor
                               humoral producto de
                               muchos tejidos o un
ORIGEN                         factor liberado por la
MULTIORGÁNICO                  membrana el estroma
                               celular en forma local
CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS
TIPO DE ACCIÓN


                 A limitada a un linaje

                 B acción en varios linajes

                 C en diferentes etapas o
                   acción conjunta



    ACCIÓN MULTILINAJE
CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS
                FUNCIONES


                                     activación
                                     funcional

  sobrevida
  (apoptosis)


   proliferación                     maduración

                   diferenciación
                   (compromiso con
                   un linaje)

         ACCIÓN MULTPOTENCIAL
HEMATOPOYESIS

  Factores Estimulantes


• Factor de Células Madre (SCF, ligando c-kit, Steel Factor).
• Factor estimulante de colonias multilínea (Interleucina 3).
• Factor estimulante de colonias de Granulocitos y Monocitos (GM-CSF).
• Factor estimulante de colonias de Granulocitos (G-CSF).
• Factor estimulante de colonias de Monocitos (M-CSF).
• Eritropoyetina.
• Trombopoyetina.
• Interleucinas: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12.



                                 • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
FACTOR            ACTIVIDAD PRINCIPAL           ACTIVIDAD SINÉRGICA
SCF (stem cell)   CFU                           múltiple
CSF-GM            CFU-GM,G,M,Eo,B               prog tempranos CFU-E y Mk
CSF-G             CFU-G                         prog tempranos CFU-Mk
CSF-M             CFU-M                         progenitores tempranos
EPO               CFU-E                         CFU-Mk
TPO               CFU-Megacariocito (Mk)        CFU-E
IL1               progenitores tempranos
IL2               linf B y T, inhibe CFU-GM
IL3               progenitores tempranos        múltiple
IL5               CFU-Eo, linf B
IL6               linf B, células plasmáticas   progenitores tempranos
                  CFU-GM, Mk
IL7               linfocitos T y pre-B          CFU-Mk
IL11              linf B, células plasmáticas   prog tempranos CFU-Mk
Control De La Hematopoyesis


                                       La teoría de la célula
             El microambiente    en    troncal propone que
             la médula ósea      es    las células maduras
             esencial     para    la   provienen de dos
             diferenciación y     la   tipos    de    células
             proliferación de     la   troncales:         las
             célula troncal.           indiferenciadas y las
                                       progenitoras.


             Las citocinas y los
             factores          de      Las citocinas son
             crecimiento cumplen       interleucinas,
             un papel importante       factores
             en la determinación       estimulantes       de
             de la diferenciación      colonias,
             de     las    células     interferones y otras.
             troncales.
HEMATOPOYESIS



 Células Madre                                            CMH
Hematopoyéticas


                                CPL                                                      CPM

                                                               IL-3
                                                              IL-3




  Células                                                                                                    BFU
Progenitoras                                                         BFU-E
                                                                                                             Meg
 Comunes
                                                                                       Tpo
                                                                                        Tpo

                                                                                                             CFU
   Células                                                                                                   Meg
Diferenciadas
          • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 100.
HEMATOPOYESIS



                                                 Célula Progenitora Mieloide

                         Receptores para Epo



                                                           BFU-E                     CFU de otras células mieloides



                                           Sin Epo                             Con Epo




                                                                       BFU-E                    BFU-E


                                        Apoptosis                              Proliferación


                                                                CFU-E         CFU-E       CFU-E        CFU-E

                                        Proliferación y
                                        Diferenciación




• Lodish H y otros (2005). Vías de Señalización… En: Biología Celular y Molecular. 5ª edición. Editorial Médica Panamericana. Pag. 580.
HEMATOPOYESIS

   Factores Estimulantes
                                                       IL-3                                          SCF
                                                                                                                               CMH
                                                       IL-6                                          IL-3
                                                       GM-CSF                                        IL-1
                                                                                                                               IL-1
                                                                                                                               IL-3
                SCF                                                                             SCF
                Il-3        Progenitor Mieloide                                                 Il-3         Progenitor Linfoide
                GM-CSF



      Tpo                Epo                                             GM-CSF                  GM-CSF             IL-4           IL-2
                                     GM-CSF                   IL-4
      IL-11                                                              G-CSF                   IL-5               IL-5           IL-9
                                     M-CSF                    IL-9
                                                                                                                    IL-6           IL-12
                                                                         IL-8
                                                                                                                    IL-7
                    Eritrocito                                                                                      IL-11



Megacariocito                                                                                                Linfocito        Linfocito
                                                                                                                B                T
  Plaquetas                      Monocito              Basófilo Neutrófilo               Eosinófilo



                                  • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
HEMATOPOYESIS

  Factores Inhibidores


• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor Transformador del crecimiento tipo Beta (TGF-β).
• IL-10.
• Factor Inhibidor de Linfocitos (LIF).
• Interferones alfa y beta (IFN-α, IFN-β).
• Lactoferrina.
• Isoferritinas Ácidas.
• Prostaglandina E.



                                • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
HEMATOPOYESIS


      ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS

   Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes
    nucleados
   Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento
   Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento
   Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25
    años
   Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal
    - resto de la vida
   Timo (LT)
       • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
HEMATOPOYESIS. ONTOGENIA
           PERIODOS DE DESARROLLO:
1º MESOBLÁSTICO.- Fin de la 3er semana de gestación.
Islote eritroide (SACO VITELINO): Eritroblastos embrionarios (Hb F,
Hb Gower I y II, Hb Portland, estas 3 últimas desparecen al 2º mes ).
2º HEPATO-ESPLÉNICO ( BAZO Y G. LINFATICOS): 3º– 9º mes
Eritroblastos  Eritrocitos (Hb A, Hb A2, HbF).
Megacarioblastos  Megacariocitos  Plaquetas.
Mieloblastos  Granulocitos: Neutrófilos, Eosinófilos y Basófilos.
Monoblastos  Monocitos.                       Células plasmáticas
Linfoblastos  Linfocitos T y B                .
3º MÉDULA ÓSEA: 5º mes y para toda la vida (Después del nacimiento
TODAS LAS CELULAS SE PRODUCEN UNICAMENTE EN MO).
HEMATOPOYESIS

Órganos Hematopoyéticos

                                                 Hígado
                   100       Saco Vitelino

                                                                                                        Médula Ósea
                    75
   Actividad (%)




                                                  Bazo
                    50



                    25



                     0
                         0   1   2    3      4        5         6        7         8

                                          Tiempo de VIU (meses)

                                                 • Geneser F (2001). Sangre. En: Histología. 3ª edición. Pag: 245. Panamericana. Buenos Aires.
HEMATOPOYESIS

Órganos Hematopoyéticos


                        100

                                                                                                                  Vértebras
        Actividad (%)




                         75
                                                                                                                 Esternón

                         50



                         25                                Fémur                                                     Costillas
                                          Tibia

                          0
                              0    10            20            30            40           50            60            70            80

                                                                                                             Edad (años)

   • Tomado de: Guyton, A. (2006). Eritrocitos, anemia y policitemia. En: Tratado de Fisiología Médica. 11a edición. Pag. 420. Elsevier Saunders, Madrid.
HEMATOPOYESIS NORMAL
• Desde el cuarto mes de vida se realiza en la
  médula ósea.
• A los 18 años esta limitada a vértebras,
  costillas, esternón, cráneo, pelvis y epífisis
  proximales de humero y fémur.
• Ante demandas, la médula ósea amarilla y
  otros tejidos (hígado – bazo) pueden volver
  a tener función hematopoyética
Médula ósea
 Es uno de los órganos mayores del cuerpo humano
  (4 al 6 % del peso corporal)
 M.O Roja (activa) ocupa el tejido esponjoso de los
  huesos planos, como el esternón, las vértebras, la pelvis
  y las costillas; y en la epífisis de los huesos largos; es el
  lugar donde se produce la sangre, porque contiene las
  células madre que originan los tres tipos de células
  sanguíneas que son los leucocitos, hematíes y plaquetas.
 M.O Amarilla (grasa) tejido adiposo y se localiza
  en los canales medulares de los huesos largos.
Médula ósea
Corte Medular
MÉDULA ÓSEA
CELULARIDAD
MÉDULA ÓSEA
CELULARIDAD
MÉDULA ÓSEA
CELULARIDAD
MÉDULA ÓSEA
CELULARIDAD
MÉDULA ÓSEA
CELULARIDAD
Trasplante M.O.
TIPOS
• Auto: no rechazo
  – Peligro: trasplante de células tumorales.
• Alo: (misma especie) : rechazo ↑

FUENTE:
 M.O. Hipercelularidad
 Sangre circulante: escasas células madre. Aumentan
  con la administración de factores hematopoyéticos
  (G-CSF, GM-CSF). El Alo es más peligroso por la
  administración conjunta de LT
 Cordón umbilical: muchas células. Bancos.
Reprogramación células diferenciadas: celulas pluripotentes inducidas
Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors. Kazutoshi Takahashi,Koji
Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, and Shinya Yamanaka. Cell 2007),
doi:10.1016/j .cell.2007.11.019

   SUMMARY
   Successful reprogramming of differentiated human
   somatic cells into a pluripotent state would allow
   creation of patient- and disease-specific stem cells. We
   previously reported generation of induced pluripotent
   stem (iPS) cells, capable of germline transmission, from
   mouse somatic cells by transduction of four defined
   transcription factors. Here, we demonstrate the
   generation of iPS cells from adult human dermal
   fibroblasts with the same four factors: Oct3/4, Sox2,
   Klf4, and c-Myc. Human iPS cells were similar to
   human embryonic stem (ES) cells in morphology,
   proliferation, surface antigens, gene expression,
   epigenetic status of pluripotent cell-specific genes, and
   telomerase activity. Furthermore, these cells could
   differentiate into cell types of the three germ layers in
   vitro and in teratomas. These findings demonstrate that
   iPS cells can be generated from adult human fibroblasts.
MIELOGRAMA
• Examen citológico médula ósea
 Punción aspirativa: 0.5-1.0 ml
  Esternón
  Espina ilíaca posterior superior
• Evalúa
       -Celularidad
       -Hemosiderina (fierro en médula ósea)
      -Infiltración por elementos extraños a la médula ósea
• Punción (-)
        -Alta densidad celular (leucemia, metástasis)

       -Mielofibrosis
MIELOGRAMA

 Indicaciones

      -bicitopenia
      -pancitopenia
      -anemias secundarias
      -anemias refractarias (mielodisplasia)
      -anemias macrocíticas
      -síndromes mieloproliferativos crónicos
      -leucemias agudas (citología, inmunofenotipo,
       citogenética)
HEMATOPOYESIS

     Usos clínicos.


     • Eritropoyetina:

            • Estimulante de la Producción de Eritrocitos.

            • Tratamiento de la anemia asociada con la Insuficiencia Renal

            Crónica.

                                                                         Eprex®, Hypercrit®, Recormon®.




  • Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag. 333 – 335.
• Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 385, 449, 626.
HEMATOPOYESIS

Usos clínicos.


 • Filgrastim:
        • Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF).

        • Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes

        que reciben terapia mielosupresiva.

                                                                                       Neupogen®.



• Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1171.
    • Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 552.
HEMATOPOYESIS

Usos clínicos.


       • Pegfilgrastim:
              • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

              • Tratamiento y prevención de neutropenia en pacientes

              tratados con quimioterapia citotóxica en malignidades no

              mieloides.


                                                                                                   Neulastim®.

• Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1170.
    • Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 551.
HEMATOPOYESIS

Usos clínicos.


       • Oprelvekin:
              • Estimulante de la producción de plaquetas.

              • Prevención y tratamiento de la trombocitopenia luego de la

              utilización de quimioterapia en pacientes con cáncer.

                                                                                                        Neumega®.




• Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1170.
HEMATOPOYESIS

Usos Clínicos.


   • Imatinib (STI 571):
       • Inhibidor de la Tirosina-kinasa.

       • Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica.

       • Tratamiento de los Tumores Estromales del Aparato

       Gastrointestinal.

                                                             Gleevec®.
La hematopoyesis se refiere al proceso de formación de todas las células sanguíneas que incluye los procesos de origen de los
                                 eritrocitos (eritropoyesis), leucocitos (leucopoyesis) y trombocitos (trombopoyesis).



        El proceso de formación de eritrocitos se denomina eritropoyesis (del griego         Proceso de formación y desarrollo de los glóbulos blancos. Los
                                     poiesis, producción).                                   neutrófilos, basófilos y eosinófilos se forman en el tejido mieloide de la
  Los eritrocitos se forman en la médula roja ósea a partir de células madres mieloide.      medula ósea. Los linfocitos y los monocitos derivan en su mayoría de los
  Estas cédulas se dividen por mitosis, pasando por varias etapas en las que el              hemocitoblastos del tejido linfoide, aunque algunos se desarrollan a partir
  núcleo se vuelve más pequeño hasta desaparecer, estas etapas van desde                     de la medula.
  proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritriblasto policromático y ortocromático,        Esta puede a su vez clasificarse de dos formas: como linfopoyesis (origen
  reticulocito hasta llegar a eritrocito. Los eritrocitos recién formados dejan la médula    de linfocitos T y B), y como mielopoyesis (origen de neutrófilos,
  ósea y entran a la sangre, contienen Hb y un retículo en su citoplasma, y por eso se       eosinófilos, basófilos y monocitos).
  los llama reticulocitos. El recuento de reticulocitos sirve para monitorear el ritmo de    La linfopoyesis se origina a partir de una célula madre linfoide originando
  la eritropoyesis. Aproximadamente 0,5 a 1,5 % de los eritrocitos de la sangre              un linfoblasto, que se diferencia a linfocito T y linfocito B, este último se
  normal son reticulocitos. El recuento mayor de 1,5 % es frecuente después del              diferencia hacia célula plasmática.
  tratamiento de la anemia. Los reticulocitos son un 20% más grandes que los                 La mielopoyesis comienza de una célula madre mieloide que origina un
  eritrocitos maduros y su promedio de vida en sangre es de 30 horas. La vida de un          mieloblasto y este a su vez da origen a un monoblasto y un promielocito,
  eritrocito circulante en el torrente circulatorio es de unos 120 días en promedio. Se      al monoblasto lo prosigue un promonocito que da pie a la formación del
  fragmentan en los capilares y son fagocitados por las células reticuloendoteliales de      monocito-macrófago. Por su parte el promielocito origina un mielocito,
  la cubierta de los vasos sanguíneos en hígado, bazo y médula ósea. En el proceso           seguido de un metamielocito, etapa en la cual se diferencia a eosinófilo,
  se libera el hierro de la Hb y se forma el pigmento bilirrubina. Ambos son                 basófilo y neutrófilo.
  transportados al hígado, en el cual el hierro se almacena temporalmente y la
  bilirrubinaes excretada por la bilis. La médula ósea usa la mayor parte del hierro         Poseen gránulos pequeños y numerosos; se tiñen con colorantes neutros, y
  almacenado para la síntesis de nuevos eritrocitos.                                         su núcleo tiene de dos a cinco lóbulos, por lo que también se los llama
                                                                                             leucocitos polimorfo nucleares. Miden 12 a 15 µm, viven unas 10 horas.


 Miden aproximadamente 7 µm de diámetro. Carecen de núcleo en estado adulto, y               Tienen gránulos citoplasmáticos grandes y numerosos, que se tiñen de
 por eso las células presentan una concavidad en ambas superficies. Tienen forma de          color anaranjado con colorantes ácidos como la eosina; sus núcleos tienen
 disco bicóncavo, con los bordes gruesos y el centro delgado. Pueden deformarse sin          dos lóbulos ovales. Miden 12 a 15 µm.
 lesionarse para poder pasar por los más estrechos capilares. Este grado de
 deformidad influye en la rapidez del flujo sanguíneo por la microcirculación. Los
 eritrocitos son los elementos figurados más abundantes de la sangre. En el varón            Tienen granos relativamente grandes pero escasos; se tiñen de color
 adulto hay 5 500 000 por mm cúbico de sangre, y en las mujeres hay 4 800 000 por            púrpura con colorantes básicos; y sus núcleos tienen forma de S. Miden 12
 mm cúbico.                                                                                  a 15 µm.



La serie megacariocítica-plaquetar está formada por un conjunto de células, que originadas   Tienen un diámetro de 8 µm; el núcleo es esférico y relativamente grande,
en la médula ósea a partir de una célula progenitora común con el resto de las células       rodeado por una capa delgada de citoplasma homogéneo. Miden 7 µm.
mieloides, da origen a las plaquetas de sangre periférica.
    Se distinguen cuatro estadios evolutivos: megacarioblasto, elemento más inmaduro,
  promegacariocito, megacariocito granular y el más maduro el megacariocito liberador de     Es el más grande de todos los leucocitos, y mide 15 a 20 µm de diámetro;
                                         plaquetas.                                          su núcleo tiene forma de riñón, y está rodeado por abundante cantidad de
                                                                                             citoplasma. Miden 12 a 18 µm.
                                                                                             La sangre normal contiene de 5000 a 9000 leucocitos por mm cúbico. La
                                                                                             fórmula diferencial de los leucocitos está formada por su presencia
                                                                                             porcentual en sangre.
                                                                                             La disminución de leucocitos se denomina leucopenia, y su aumento
                                                                                             leucocitosis.
HEMATOPOYESIS
CFU-E



CFU-GMEMk        CFU-Mk
                 CFU-G


            CFU-GM


                CFU-M
SINONIMIAS:
•Célula madre ML: Célula troncal, célula madre pluripotencial,
•Stem cell, Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas (CFU-
LH) CFC, CFU

        C.Madre Linfoide
                                                     L.T.
                                  CFC-T


                                                    L.B
                                  CFC-B




                                  CFC-EOS           EOSINOFILO
  C.Madre M.L.
  Pluripotente



                                  CFC-BAS            BASOFILO




                                                                  MACROFAGO
                                                    NEUTROFILO
                                 CFC-GM
   C.Madre Mieloide   CFC-MIIX
                                                                  OSTEOCLASTO
                                                    MONOCITO




                                 CFC-MEG            MEGACAR.
                                                                  PLAQUETAS



                                  BC-E      CFC-E    ERITROCITO
CÉLULAS DEL SISTEMA
      HEMATOPOYÉTICO




Inmunofenotipo
de las células
hematopoyéticas
HEMATOPOYESIS
HEMATOPOYESIS
www.whfreman/lodish
ACTIVIDAD HEMATOPOYÉTICA


                                M.O


                    Hígado                                                    Vértebras


Saco
vitelino
                                                                  Esternón




                    Bazo

                                                          Fémur




  1 2 3 4 5 6 7 8 9                   10   20   30   40     50      60
           Meses de gestación                                                Edad en años
HEMATOPOYESIS
BIOPSIA




MIELOGRAMA             CITOMETRIA DE FLUJO
Hematopoyesis mh i

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Hematopoyesis mh i

  • 1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SINALOA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS HEMATOPOYESIS MÓDULO H-I DIPLOMADO DE HEMATOLOGIA José Alberto Piña Ibarra Profesor de la FCQB-UAS Culiacán, Sinaloa 08 de Marzo 2013
  • 2. HEMATOPOYESIS • Origen y desarrollo de las Células Hematopoyéticas – Hematopoyesis – Desarrollo embriológico de los Órganos Hematopoyéticos. – Función hematopoyética del Saco Vitelino – Estructura y función hematopoyética del Hígado. – Células tronco hematopoyéticas y células progenitoras. – Factores de crecimiento y citocinas importantes para la hematopoyesis. – Aspectos morfológicos de las células blásticas. – Médula Ósea y su función hematopoyética – Mecanismos de liberación de las células hematopoyéticas de la Médula Ósea.
  • 3. HEMATOPOYESIS • Αἷματος (Haimatos): Sangre. • Ποίησις (Poiesis): Formación. Es el conjunto de procesos por medio de los cuales se forman las células sanguíneas. • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
  • 4. HEMATOPOYESIS 25 x 1012 eritrocitos 0,25 x 1012 0,25 x 1012 eritrocitos / día eritrocitos / día • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 5. HEMATOPOYESIS • 0,25 x 1012 eritrocitos / día. • 1,6 x 109 leucocitos / día. • 2,8 x 109 plaquetas / día. • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 6. HEMATOPOYESIS • 250 000 000 000 eritrocitos / día. • 250 000 000 000 / 24 horas • 10 416 000 000 / hora. • 10 416 000 000 / 60 minutos. • 173 000 000 eritrocitos / minuto. • 173 000 000 / 60 segundos. 0,25 x 1012 • 2 883 000 eritrocitos / segundo. eritrocitos / día • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 7. HEMATOPOYESIS IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HEMATOPOYESIS Alteraciones en la hematopoyesis pueden conducir a situaciones de sobreproducción de células hematopoyéticas (como las leucemias), o a una producción deficiente de las mismas (como en la anemia aplástica). El estudio de la hematopoyesis tiene implicaciones, no solo de tipo biológico, sino en el campo de la hematología clínica y la medicina regenerativa. • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
  • 8. HEMATOPOYESIS Enfermedades que cursan con trastornos de la Hematopoyesis • Anemias Hipoproliferativas. • Trastornos Linfoproliferativos (Linfomas, LLA, LLC). • Trastornos Mieloproliferativos (LMA, LMC). • Algunos tipos de Cáncer. • Errores congénitos del metabolismo. • Infecciones por virus (CMV, Virus Epstein-Barr). • Infecciones por Protozoarios (Toxoplasma gondii). • Fármacos y toxinas. • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 9. HEMATOPOYESIS HEMATOPOYESIS * La hematopoyesis es el proceso de formación, desarrollo y maduración de las células sanguíneas a partir de un precursor celular común e indiferenciado, conocido como célula madre hematopoyética pluripotencial, unidad formadora de clonas o stem cell. • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 10. Hematopoyesis  Formación de células sanguíneas  Se produce en la médula ósea  Todas las células de la sangre proceden de la célula madre hematopoyética (“stem cell”)  Proceso muy activo  Requiere muchos factores de crecimiento y citoquinas.
  • 11. HEMATOPOYESIS  En el adulto, la hematopoyesis se desarrolla en la médula ósea. Los progenitores de las plaquetas, hematíes, granulocitos y monocitos realizan todo su proceso de crecimiento y diferenciación en la médula ósea, recibiendo el nombre de mielopoyésis. La producción de linfocitos se llama linfopoyésis y, a diferencia de los que ocurre con los demás tipos celulares de la sangre, los linfocitos también se multiplican y diferencian fuera de la médula ósea. • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
  • 12. HEMATOPOYESIS Célula Madre Progenitor Mieloide Progenitor Linfoide Plaquetas Eritrocito Mon. G. Neu. G. Eos. G. Bas. Lin. B Lin. T NK • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
  • 13. HEMATOPOYESIS Células Madre • Célula Madre (Stem Cell): Es una célula del embrión o del adulto que tiene la capacidad, en circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos. • Célula Madre Totipotente • Célula Madre Pluripotente • Célula Madre Multipotente • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
  • 14. HEMATOPOYESIS Células Madre • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
  • 15. Características de la célula madre hematopoyética (CMH)  Autorrenovable  Pluripotencial  Gran potencial de proliferación  Movilidad  Muy escasa (1/10.000 en m.o.)  Quiescente (quieta o arrestada, puede tener movimiento propio).  Abundantes receptores para citoquinas  Abundantes proteínas de adhesión (anidamiento)
  • 16. HEMATOPOYESIS Células Madre • Características: • PROLIFERACIÓN. • DIFERENCIACIÓN. • AUTO-RENOVACIÓN. • Till, J. McCulloch, E. Siminovitch, L (1963). A Stochastic Model of Stem Cell Proliferation. Proc. Nat Acad. Sci.
  • 17. HEMATOPOYESIS Células Madre Maduración Células Progenitoras MÉDULA ÓSEA Comprometidas Diferenciación Células Precursoras SANGRE Células Maduras • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 18. HEMATOPOYESIS CMH CMH CMH CMH CMH CMH CMH División Simétrica • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
  • 19. HEMATOPOYESIS CMH CMH CMH CPC CMH CMH División Asimétrica • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
  • 20. HEMATOPOYESIS Células Madre CMH CMH CMH Células Progenitoras CPC CPC CPC CPC Comunes Células CFU CFU CFU CFU Progenitoras • Tomado de: Prósper, F. Verfaillie, K (2008). Células Madre Adultas.
  • 21. HEMATOPOYESIS Todas las células sanguíneas provienen de células madres hematopoyéticas pluripotenciales (0,1% de la población celular nucleada medular). Al dividirse por mitosis pueden dar origen a otras células madre, las células madre hematopoyéticas multipotenciales: -CFU-S (Unidad formadora de colonias del bazo). -CFU-L y (Unidad formadora de colonias de linfocitos).
  • 22. HEMATOPOYESIS Las CFU-S son precursoras de las series mieloides (eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas). Las CFU-L y son precursoras de los linfocitos T y B. Estas células madre expresan CD34, p170 y c-Kit en sus membranas. A partir de estas células madre se generan series celulares, las que ya son unipotenciales, llamadas células progenitoras.
  • 23. HEMATOPOYESIS Las células precursoras se originan de células progenitoras y no se renuevan por sí mismas. Tienen características específicas por las que se pueden reconocer como parte de una línea celular. Los factores de crecimiento como la IL-1, IL-3 e IL-6 estimulan la proliferación de células madre pluripotenciales y multipotenciales.
  • 24. HEMATOPOYESIS Algunas citoquinas, otras IL, el factor estimulante de colonias (CSF y la eritropoyetina promueven la movilización y diferenciación de células multipotenciales en células progenitoras unipotenciales. También los CSF estimulan la división y diferenciación de células unipotenciales de las series granulocítica y monocítica.
  • 25. HEMATOPOYESIS: ORIGEN CÉLULA MADRE (STEM CELL) IL 3. CD 34. MIELOIDE LINFOIDE CÉLULA COMPROMETIDA MIELOIDE CÉLULA COMPROMETIDA LINFOIDE ( UFC-E, Meg, G, M, E0, Ba ) FEC - GM ( UFC – LB, LT ) IL2
  • 26. HEMATOPOYESIS Célula Madre Progenitor Mieloide Progenitor Linfoide Plaquetas Eritrocito Mon. G. Neu. G. Eos. G. Bas. Lin. B Lin. T NK • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
  • 27. HEMATOPOYESIS Línea Mieloide Célula Madre Mieloide BFU-Meg BFU-E CFU-GM CFU-Meg CFU-E CFU-Bas CFU-M CFU-G CFU-Eos Megacariocito Plaquetas Eritrocitos Monocitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
  • 28. HEMATOPOYESIS Línea Linfoide Célula Madre Linfoide CFU-Linfocitos CFU-Linfocitos Pequeños Grandes Linfocitos T Linfocitos B Linfocitos NK • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
  • 30. CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS Algunas citokinas son reguladores de la producción de células hematopoyéticas. IL7, G-CSF, GM-CSF, SCF,EPO Comprende factores de crecimiento, interleuquinas,hormonas, etc Cada citokina tiene múltiples acciones mediada por receptores cuyo dominio citoplasmático contiene regiones especializadas que inician variables respuestas. Se regulan a través de la expresión de genes. Hoy 3 de ellas: eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) y factor estimulante de colonias granulocíticas-macrofágicas (GM-CSF), se usan en la clínica para estimular la producción de células
  • 31. CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS LUGAR DE SÍNTESIS Varios tejidos originan las citokinas hematopoyéticas A EPO se sintetiza en el tejido renal B GM-CSF en diferentes tejidos y tipos celulares C M-CSF es un factor humoral producto de muchos tejidos o un ORIGEN factor liberado por la MULTIORGÁNICO membrana el estroma celular en forma local
  • 32. CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS TIPO DE ACCIÓN A limitada a un linaje B acción en varios linajes C en diferentes etapas o acción conjunta ACCIÓN MULTILINAJE
  • 33. CITOKINAS HEMATOPOYÉTICAS FUNCIONES activación funcional sobrevida (apoptosis) proliferación maduración diferenciación (compromiso con un linaje) ACCIÓN MULTPOTENCIAL
  • 34. HEMATOPOYESIS Factores Estimulantes • Factor de Células Madre (SCF, ligando c-kit, Steel Factor). • Factor estimulante de colonias multilínea (Interleucina 3). • Factor estimulante de colonias de Granulocitos y Monocitos (GM-CSF). • Factor estimulante de colonias de Granulocitos (G-CSF). • Factor estimulante de colonias de Monocitos (M-CSF). • Eritropoyetina. • Trombopoyetina. • Interleucinas: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12. • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
  • 35. FACTOR ACTIVIDAD PRINCIPAL ACTIVIDAD SINÉRGICA SCF (stem cell) CFU múltiple CSF-GM CFU-GM,G,M,Eo,B prog tempranos CFU-E y Mk CSF-G CFU-G prog tempranos CFU-Mk CSF-M CFU-M progenitores tempranos EPO CFU-E CFU-Mk TPO CFU-Megacariocito (Mk) CFU-E IL1 progenitores tempranos IL2 linf B y T, inhibe CFU-GM IL3 progenitores tempranos múltiple IL5 CFU-Eo, linf B IL6 linf B, células plasmáticas progenitores tempranos CFU-GM, Mk IL7 linfocitos T y pre-B CFU-Mk IL11 linf B, células plasmáticas prog tempranos CFU-Mk
  • 36. Control De La Hematopoyesis La teoría de la célula El microambiente en troncal propone que la médula ósea es las células maduras esencial para la provienen de dos diferenciación y la tipos de células proliferación de la troncales: las célula troncal. indiferenciadas y las progenitoras. Las citocinas y los factores de Las citocinas son crecimiento cumplen interleucinas, un papel importante factores en la determinación estimulantes de de la diferenciación colonias, de las células interferones y otras. troncales.
  • 37. HEMATOPOYESIS Células Madre CMH Hematopoyéticas CPL CPM IL-3 IL-3 Células BFU Progenitoras BFU-E Meg Comunes Tpo Tpo CFU Células Meg Diferenciadas • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 100.
  • 38. HEMATOPOYESIS Célula Progenitora Mieloide Receptores para Epo BFU-E CFU de otras células mieloides Sin Epo Con Epo BFU-E BFU-E Apoptosis Proliferación CFU-E CFU-E CFU-E CFU-E Proliferación y Diferenciación • Lodish H y otros (2005). Vías de Señalización… En: Biología Celular y Molecular. 5ª edición. Editorial Médica Panamericana. Pag. 580.
  • 39. HEMATOPOYESIS Factores Estimulantes IL-3 SCF CMH IL-6 IL-3 GM-CSF IL-1 IL-1 IL-3 SCF SCF Il-3 Progenitor Mieloide Il-3 Progenitor Linfoide GM-CSF Tpo Epo GM-CSF GM-CSF IL-4 IL-2 GM-CSF IL-4 IL-11 G-CSF IL-5 IL-5 IL-9 M-CSF IL-9 IL-6 IL-12 IL-8 IL-7 Eritrocito IL-11 Megacariocito Linfocito Linfocito B T Plaquetas Monocito Basófilo Neutrófilo Eosinófilo • Modificado de: Häggström M (2007). Hematopoiesis. In: Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Hematopoiesis
  • 40. HEMATOPOYESIS Factores Inhibidores • Factor de Necrosis Tumoral (TNF) • Factor Transformador del crecimiento tipo Beta (TGF-β). • IL-10. • Factor Inhibidor de Linfocitos (LIF). • Interferones alfa y beta (IFN-α, IFN-β). • Lactoferrina. • Isoferritinas Ácidas. • Prostaglandina E. • Geneser F. (2001). Sangre. En: Histología. 3a edición. Pag: 246. Panamericana. Buenos Aires.
  • 41. HEMATOPOYESIS ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS  Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes nucleados  Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento  Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento  Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años  Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto de la vida  Timo (LT) • Zangheri, E (2006). Hemopoyesis. En: Fisiología Humana de Houssay. 7ª edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Pag. 99.
  • 42. HEMATOPOYESIS. ONTOGENIA PERIODOS DE DESARROLLO: 1º MESOBLÁSTICO.- Fin de la 3er semana de gestación. Islote eritroide (SACO VITELINO): Eritroblastos embrionarios (Hb F, Hb Gower I y II, Hb Portland, estas 3 últimas desparecen al 2º mes ). 2º HEPATO-ESPLÉNICO ( BAZO Y G. LINFATICOS): 3º– 9º mes Eritroblastos  Eritrocitos (Hb A, Hb A2, HbF). Megacarioblastos  Megacariocitos  Plaquetas. Mieloblastos  Granulocitos: Neutrófilos, Eosinófilos y Basófilos. Monoblastos  Monocitos. Células plasmáticas Linfoblastos  Linfocitos T y B . 3º MÉDULA ÓSEA: 5º mes y para toda la vida (Después del nacimiento TODAS LAS CELULAS SE PRODUCEN UNICAMENTE EN MO).
  • 43. HEMATOPOYESIS Órganos Hematopoyéticos Hígado 100 Saco Vitelino Médula Ósea 75 Actividad (%) Bazo 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo de VIU (meses) • Geneser F (2001). Sangre. En: Histología. 3ª edición. Pag: 245. Panamericana. Buenos Aires.
  • 44. HEMATOPOYESIS Órganos Hematopoyéticos 100 Vértebras Actividad (%) 75 Esternón 50 25 Fémur Costillas Tibia 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Edad (años) • Tomado de: Guyton, A. (2006). Eritrocitos, anemia y policitemia. En: Tratado de Fisiología Médica. 11a edición. Pag. 420. Elsevier Saunders, Madrid.
  • 45. HEMATOPOYESIS NORMAL • Desde el cuarto mes de vida se realiza en la médula ósea. • A los 18 años esta limitada a vértebras, costillas, esternón, cráneo, pelvis y epífisis proximales de humero y fémur. • Ante demandas, la médula ósea amarilla y otros tejidos (hígado – bazo) pueden volver a tener función hematopoyética
  • 46. Médula ósea  Es uno de los órganos mayores del cuerpo humano (4 al 6 % del peso corporal)  M.O Roja (activa) ocupa el tejido esponjoso de los huesos planos, como el esternón, las vértebras, la pelvis y las costillas; y en la epífisis de los huesos largos; es el lugar donde se produce la sangre, porque contiene las células madre que originan los tres tipos de células sanguíneas que son los leucocitos, hematíes y plaquetas.  M.O Amarilla (grasa) tejido adiposo y se localiza en los canales medulares de los huesos largos.
  • 54. Trasplante M.O. TIPOS • Auto: no rechazo – Peligro: trasplante de células tumorales. • Alo: (misma especie) : rechazo ↑ FUENTE:  M.O. Hipercelularidad  Sangre circulante: escasas células madre. Aumentan con la administración de factores hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF). El Alo es más peligroso por la administración conjunta de LT  Cordón umbilical: muchas células. Bancos.
  • 55. Reprogramación células diferenciadas: celulas pluripotentes inducidas Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors. Kazutoshi Takahashi,Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, and Shinya Yamanaka. Cell 2007), doi:10.1016/j .cell.2007.11.019 SUMMARY Successful reprogramming of differentiated human somatic cells into a pluripotent state would allow creation of patient- and disease-specific stem cells. We previously reported generation of induced pluripotent stem (iPS) cells, capable of germline transmission, from mouse somatic cells by transduction of four defined transcription factors. Here, we demonstrate the generation of iPS cells from adult human dermal fibroblasts with the same four factors: Oct3/4, Sox2, Klf4, and c-Myc. Human iPS cells were similar to human embryonic stem (ES) cells in morphology, proliferation, surface antigens, gene expression, epigenetic status of pluripotent cell-specific genes, and telomerase activity. Furthermore, these cells could differentiate into cell types of the three germ layers in vitro and in teratomas. These findings demonstrate that iPS cells can be generated from adult human fibroblasts.
  • 56. MIELOGRAMA • Examen citológico médula ósea  Punción aspirativa: 0.5-1.0 ml Esternón Espina ilíaca posterior superior • Evalúa -Celularidad -Hemosiderina (fierro en médula ósea) -Infiltración por elementos extraños a la médula ósea • Punción (-) -Alta densidad celular (leucemia, metástasis) -Mielofibrosis
  • 57. MIELOGRAMA  Indicaciones -bicitopenia -pancitopenia -anemias secundarias -anemias refractarias (mielodisplasia) -anemias macrocíticas -síndromes mieloproliferativos crónicos -leucemias agudas (citología, inmunofenotipo, citogenética)
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  • 61. HEMATOPOYESIS Usos clínicos. • Eritropoyetina: • Estimulante de la Producción de Eritrocitos. • Tratamiento de la anemia asociada con la Insuficiencia Renal Crónica. Eprex®, Hypercrit®, Recormon®. • Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag. 333 – 335. • Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 385, 449, 626.
  • 62. HEMATOPOYESIS Usos clínicos. • Filgrastim: • Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF). • Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes que reciben terapia mielosupresiva. Neupogen®. • Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1171. • Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 552.
  • 63. HEMATOPOYESIS Usos clínicos. • Pegfilgrastim: • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). • Tratamiento y prevención de neutropenia en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica en malignidades no mieloides. Neulastim®. • Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1170. • Reyes, M. (2009). Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 2ª edición. Thompson PLM Venezuela. Caracas. Pag.: 551.
  • 64. HEMATOPOYESIS Usos clínicos. • Oprelvekin: • Estimulante de la producción de plaquetas. • Prevención y tratamiento de la trombocitopenia luego de la utilización de quimioterapia en pacientes con cáncer. Neumega®. • Spilva de L Austra (2008). Guìa Spilva de las especialidades Farmacéuticas. 30ª ediciòn. Global ediciones. Caracas. Pag.: 1170.
  • 65. HEMATOPOYESIS Usos Clínicos. • Imatinib (STI 571): • Inhibidor de la Tirosina-kinasa. • Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. • Tratamiento de los Tumores Estromales del Aparato Gastrointestinal. Gleevec®.
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  • 67. La hematopoyesis se refiere al proceso de formación de todas las células sanguíneas que incluye los procesos de origen de los eritrocitos (eritropoyesis), leucocitos (leucopoyesis) y trombocitos (trombopoyesis). El proceso de formación de eritrocitos se denomina eritropoyesis (del griego Proceso de formación y desarrollo de los glóbulos blancos. Los poiesis, producción). neutrófilos, basófilos y eosinófilos se forman en el tejido mieloide de la Los eritrocitos se forman en la médula roja ósea a partir de células madres mieloide. medula ósea. Los linfocitos y los monocitos derivan en su mayoría de los Estas cédulas se dividen por mitosis, pasando por varias etapas en las que el hemocitoblastos del tejido linfoide, aunque algunos se desarrollan a partir núcleo se vuelve más pequeño hasta desaparecer, estas etapas van desde de la medula. proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritriblasto policromático y ortocromático, Esta puede a su vez clasificarse de dos formas: como linfopoyesis (origen reticulocito hasta llegar a eritrocito. Los eritrocitos recién formados dejan la médula de linfocitos T y B), y como mielopoyesis (origen de neutrófilos, ósea y entran a la sangre, contienen Hb y un retículo en su citoplasma, y por eso se eosinófilos, basófilos y monocitos). los llama reticulocitos. El recuento de reticulocitos sirve para monitorear el ritmo de La linfopoyesis se origina a partir de una célula madre linfoide originando la eritropoyesis. Aproximadamente 0,5 a 1,5 % de los eritrocitos de la sangre un linfoblasto, que se diferencia a linfocito T y linfocito B, este último se normal son reticulocitos. El recuento mayor de 1,5 % es frecuente después del diferencia hacia célula plasmática. tratamiento de la anemia. Los reticulocitos son un 20% más grandes que los La mielopoyesis comienza de una célula madre mieloide que origina un eritrocitos maduros y su promedio de vida en sangre es de 30 horas. La vida de un mieloblasto y este a su vez da origen a un monoblasto y un promielocito, eritrocito circulante en el torrente circulatorio es de unos 120 días en promedio. Se al monoblasto lo prosigue un promonocito que da pie a la formación del fragmentan en los capilares y son fagocitados por las células reticuloendoteliales de monocito-macrófago. Por su parte el promielocito origina un mielocito, la cubierta de los vasos sanguíneos en hígado, bazo y médula ósea. En el proceso seguido de un metamielocito, etapa en la cual se diferencia a eosinófilo, se libera el hierro de la Hb y se forma el pigmento bilirrubina. Ambos son basófilo y neutrófilo. transportados al hígado, en el cual el hierro se almacena temporalmente y la bilirrubinaes excretada por la bilis. La médula ósea usa la mayor parte del hierro Poseen gránulos pequeños y numerosos; se tiñen con colorantes neutros, y almacenado para la síntesis de nuevos eritrocitos. su núcleo tiene de dos a cinco lóbulos, por lo que también se los llama leucocitos polimorfo nucleares. Miden 12 a 15 µm, viven unas 10 horas. Miden aproximadamente 7 µm de diámetro. Carecen de núcleo en estado adulto, y Tienen gránulos citoplasmáticos grandes y numerosos, que se tiñen de por eso las células presentan una concavidad en ambas superficies. Tienen forma de color anaranjado con colorantes ácidos como la eosina; sus núcleos tienen disco bicóncavo, con los bordes gruesos y el centro delgado. Pueden deformarse sin dos lóbulos ovales. Miden 12 a 15 µm. lesionarse para poder pasar por los más estrechos capilares. Este grado de deformidad influye en la rapidez del flujo sanguíneo por la microcirculación. Los eritrocitos son los elementos figurados más abundantes de la sangre. En el varón Tienen granos relativamente grandes pero escasos; se tiñen de color adulto hay 5 500 000 por mm cúbico de sangre, y en las mujeres hay 4 800 000 por púrpura con colorantes básicos; y sus núcleos tienen forma de S. Miden 12 mm cúbico. a 15 µm. La serie megacariocítica-plaquetar está formada por un conjunto de células, que originadas Tienen un diámetro de 8 µm; el núcleo es esférico y relativamente grande, en la médula ósea a partir de una célula progenitora común con el resto de las células rodeado por una capa delgada de citoplasma homogéneo. Miden 7 µm. mieloides, da origen a las plaquetas de sangre periférica. Se distinguen cuatro estadios evolutivos: megacarioblasto, elemento más inmaduro, promegacariocito, megacariocito granular y el más maduro el megacariocito liberador de Es el más grande de todos los leucocitos, y mide 15 a 20 µm de diámetro; plaquetas. su núcleo tiene forma de riñón, y está rodeado por abundante cantidad de citoplasma. Miden 12 a 18 µm. La sangre normal contiene de 5000 a 9000 leucocitos por mm cúbico. La fórmula diferencial de los leucocitos está formada por su presencia porcentual en sangre. La disminución de leucocitos se denomina leucopenia, y su aumento leucocitosis.
  • 69.
  • 70.
  • 71. CFU-E CFU-GMEMk CFU-Mk CFU-G CFU-GM CFU-M
  • 72. SINONIMIAS: •Célula madre ML: Célula troncal, célula madre pluripotencial, •Stem cell, Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas (CFU- LH) CFC, CFU C.Madre Linfoide L.T. CFC-T L.B CFC-B CFC-EOS EOSINOFILO C.Madre M.L. Pluripotente CFC-BAS BASOFILO MACROFAGO NEUTROFILO CFC-GM C.Madre Mieloide CFC-MIIX OSTEOCLASTO MONOCITO CFC-MEG MEGACAR. PLAQUETAS BC-E CFC-E ERITROCITO
  • 73. CÉLULAS DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Inmunofenotipo de las células hematopoyéticas
  • 77.
  • 78. ACTIVIDAD HEMATOPOYÉTICA M.O Hígado Vértebras Saco vitelino Esternón Bazo Fémur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50 60 Meses de gestación Edad en años
  • 80. BIOPSIA MIELOGRAMA CITOMETRIA DE FLUJO