Primera parte del taller de insulinoterapia. Fisiologia de la insulina

1. Isabel Pinedo Torres
MR3 ENDOCRINOLOGIA
TALLER DE INSULINOTERAPIA
TEMA 1: FISIOLOGÍA
HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRION
SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA

2. EL PÁNCREAS Y LOS ISLOTES

3. ANATOMIA FUNCIONAL DEL PÁNCREAS
El páncreas es una glándula
retroperitoneal dividida en cabeza, cuerpo
y cola se localiza cerca del duodeno.
El producto de las células
pancreáticas exocrinas es un
liquido alcalino rico en enzimas
digestivas, que es secretado hacia
el intestino delgado.
El aporte arterial se
deriva de la arteria
esplénica y las arterias
pancreaticoduodenales
superior e inferior.
Aunque los islotes
representan solo 1 -2 %
de la masa del páncreas,
recibe cerca del 10 – 15%
del flujo sanguíneo
pancreatico
Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011

4. Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011
Células Beta: 73 – 75%
INSULINA
Células Alfa : 18 – 20%
GLUCAGON
Células Delta: 4 - 6 %
SOMATOSTATINA
La distribución central de
las células B y periférica de
las células α, tiene un
papel importante en la
regulación paracrina
“célula a célula” de
liberación hormonal.
Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy

5. • Los islotes pancreáticos están densamente
inervadas con fibras nerviosas autónomas y
peptidergicas
• La inervación parasimpática del nervio vago
estimula la liberación de insulina, mientras
que los nervios simpáticos adrenérgicos
inhiben la insulina y estimulan la secreción de
glucagón.
• Otros nervios que se originan dentro del
páncreas contienen péptidos tales como
péptido intestinal vasoactivo (VIP), que
estimula la liberación de todas las hormonas
de los islotes, y el neuropéptido Y (NPY) que
inhibe la secreción de insulina.
• La importancia global de estas neuropeptidos
en controlar la secreción de células de los
islotes aún no está claro
INERVACIÓN DEL ISLOTE PANCREÁTICO
Bilous R, Donnelly R. Handbook of Diabetes, 4th Edition, Excerpt #4: Normal Physiology of
Insulin Secretion andAction

6. INTERACCIONES ENTRE LOS PRODUCTOS SECRETADOS
POR LAS CELULAS DE LOS ISLOTES
Bilous R, Donnelly R. Handbook of Diabetes, 4th Edition, Excerpt #4: Normal Physiology of
Insulin Secretion andAction
Las células de los islotes
interactúan entre sí a través de
contacto directo y a través de sus
productos (por ejemplo,
glucagón estimula la secreción de
insulina y la somatostatina inhibe
la secreción de insulina y
glucagón)

7. LA INSULINA

8. Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy
PROCESAMIENTO DE LA INSULINA EN LA CÉLULA BETA
La preproinsulina se escinde a
continuación a la proinsulina, que se
transporta al aparato de Golgi donde
se empaqueta en gránulos secretores
situados cerca de la membrana celular.
La insulina se sintetiza como preproinsulina en los ribosomas
del retículo endoplásmico rugoso.
La mayor parte de la proinsulina se
escinde en CANTIDADES
EQUIMOLARES de insulina y péptido
C en los gránulos secretores.

9. La insulina es una hormona peptídica compuesta de 51 aminoácidos
que se sintetiza, de paquete y secretadas en células beta del páncreas.
ESTRUCTURA DE LA INSULINA
Insuline physiology. Uptodate 2016. http://www.uptodate.com/contents/insulin-secretion-and-pancreatic-beta-cell-
function?source=machineLearning&search=Insulin+physiology&selectedTitle=2%7E150&sectionRank=1&anchor=H3#H1

10. INSULINA: SECRECIÓN
 Secreción normal:40-50 U/d
 Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml
 Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml
 Pico inicial:8-10 min
 Pico posterior:30-45 min


11. Biblioteca digital de la Universidad de Chile. Disponible en: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/steinera/parte11/06c.html
SECRECIÓN DE INSULINA
Cuando el nivel glucémico se eleva alrededor de un 10% sobre su valor normal (1oo
mg %), se libera insulina con una rápida depleción de los gránulos de secreción en
las células del páncreas.
Este efecto de la glucosa ocurre 30 a 60 segundos después del alza de la glucemia.

12. Tefans. Fajans, m.D., Graemei. Bell, phd.,And kenneths. Polonsky, m.D. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N engl J med,
vol. 345, no. 13·september 27, 2001. S
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE INSULINA

13. RECEPTOR DE INSULINA
J Clin Endocrinol Metab. 2011 96: 766–774
La insulina inicia sus respuestas celulares mediante la unión a su
receptor celular, una glicoproteína transmembrana de múltiples
subunidades que contiene la actividad tirosina quinasa
estimulada por la insulina. El contenido celular de los receptores
de insulina es variable, con el más alto nivel de expresión en las
células de tejido adiposo, músculo esquelético y el hígado.
• 2 subunidades α (extracitoplasmatica, liga a insulina)
• 2 subunidades β (intracitoplasmatica, actividad tirosinkinasa
intrínseca)
• Isoforma IR-A: (mitogénesis, crecimiento)
• Isoforma IR-B: expresado en hígado, tejido adiposo,
musculo (metabolismo)
Structure and function of the insulin receptor.Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-the-insulin-
receptor?source=see_link

14. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE INSULINA
Structure and function of the insulin receptor.Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-the-insulin-
receptor?source=see_link

15. VIA
PI3K
ACTIVIDAD
METABOLICA
VIA
MAPK
ACTIVIDAD
MITOGENICA
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
Kim JA, Montagnani M, Koh KK,Quon MJ.Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological
mechanisms. Circulation. 2006 Apr 18;113(15):1888-904.
Las acciones biológicas de la insulina se inician por la
unión de la insulina en la superficie de la célula efectora
La activación de la PI 3 kinasa genera
productos lipídicos que inician una
cascada de serin kinasas que culminan en
los acciones pleitrópicos de la insulina
Una vía similar de señalización
procede de SOS la cual inicia la
cascada de ras y se activa la vía de la
proteína activada mitogénica MAP

16. UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
• Los transportadores de glucosa residen en el citoplasma; y ante una señal resulta en la
translocación de GLUT-4 a la membrana celular, donde se facilita la entrada de glucosa en estos
tejidos (por ejemplo, después de una comida).
• En condiciones euglicemicas, la recaptación de glucosa mediada por la insulina se produce
principalmente en el músculo, y la captación por el tejido adiposo contribuye <10 % a un
incremento dado en la captación de glucosa.
• Sin embargo, el tejido adiposo también promueve indirectamente la utilización de glucosa a
través de la inhibición mediada por la insulina de la lipólisis. Esto se produce a través del
mecanismo de competir sustratos porque disminución de la disponibilidad de ácidos grasos libres
como fuente de combustible favorece la recaptación de glucosa por el músculo.
Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy

17. Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy
DISTRIBUCIÓN DE LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA

18. La mayoría de los GLUTs están presentes en la superficie celular, pero en el estado basal GLUT-4 es secuestrado dentro de las vesículas en
el citoplasma. La insulina hace que las vesículas sean trasladadas a la superficie celular, donde se fusionan con la membrana y expone a la
unidad de GLUT-4 insertado como un poro que permite la entrada de glucosa en la célula de membrana.
El proceso es reversible: cuando los niveles de insulina caen, la membrana plasmática GLUT-4 se elimina mediante endocitosis y se recicla
de nuevo a vesículas intracelulares para el almacenamiento
Bilous R, Donnelly R. Handbook of Diabetes, 4th Edition, Excerpt #4: Normal Physiology of
Insulin Secretion andAction

19. Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011

20. Pørkse N. Human insulin release processes measured by intraportal sampling. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Published 1 March 2002Vol. 282 no.
PATRONES DE SECRECIÓN DE INSULINA
Portal vein insulin concentrations in the basal state (left) and after meal ingestion (right)
inpatients 1, 3, and 6. Note the apparent large portal vein insulin concentration oscillations.
Furthermore, there is a massive increase in amplitude in these oscillations after meal ingestion.
Portal vein insulin concentration time
series and best-fit curve for a subject
with insulin-dependent diabetes
mellitus. Note an apparent oscillatory
release pattern, which was detected
by deconvolution, shown as a best-fit
line with small squares, although
autocorrelation analysis and
approximate entropy failed to find
significance below 0.05 (P = 0.1–0.15),
which may be due to the brief
sampling duration. Note the
collapsedy-axis scale to enhance any
variability.
Cirrhotic patient with non-insulin-
dependent diabetes. The graph
shows portal vein insulin
concentrations before (0–40 min)
and after (80–120 min) meal
ingestion in B. The deconvoluted
secretory pattern is shown in A,
and it is apparent from
concentrations and secretory rates
that a pulsatile release was not
absent in this subject.

21. Rodríguez G. Insulinoterapia. Rev Med Hered 14 (3), 2003
SECRECION BIFÁSICA DE LA INSULINA
Fase de secreción rápida presenta un pico de
secreción corresponde a los gránulos cargados de
proinsulina cerca de la membrana. El pico de insulina
dura de cinco a 10 minutos.
La fase 2 o lenta posee una secreción de insulina
más prolongada correspondientes a los gránulos que
se encuentran a nivel central o a los que se estén
sintetizando de novo, por lo que tardan más en llegar
a la membrana.
En un paciente con DM no vamos a encontrar la primera fase y va a haber una
disminución de curva en la segunda fase.

22. SEGUNDA FASE: Si la concentración de glucosa en la sangre se mantiene alta, entonces el aumento
de la secreción de insulina se sostiene. Este aumento sostenido es debido a la liberación de ambos
insulina y la insulina almacenada recién sintetizado.
PRIMERA FASE: El rápido incremento en la concentración de glucosa en la sangre (por ejemplo,
después de la administración intravenosa en bolo de glucosa) causan una rápida ráfaga de la
secreción de insulina que alcanza el máximo plazo de tres a cinco minutos y desaparece en 10
minutos. Esta explosión se debe probablemente a la liberación de insulina a partir de gránulos que
fueron directamente adyacente a la membrana celular.
SECRECIÓN BIFÁSICA DE LA INSULINA
Insuline physiology. Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/insulin-secretion-and-pancreatic-beta-cell-
function?source=machineLearning&search=Insulin+physiology&selectedTitle=2%7E150&sectionRank=1&anchor=H3#H3

23. HOMEOSTASIS GLICÉMICA
En sujetos normales, las concentraciones de glucosa en sangre se mantienen dentro de límites
relativamente estrechos en torno a 5 mmol / L (90 mg / dl). Esto se consigue mediante un equilibrio
entre la entrada de glucosa en la circulación del hígado y de la absorción intestinal, y la captación de
glucosa en los tejidos periféricos tales como el músculo y el tejido adiposo.
En reposo en estado de
ayuno, el cerebro consume
aproximadamente el 80% de
la glucosa utilizada por todo el
cuerpo, pero la absorción de
glucosa cerebral no está
regulada por la insulina.
La glucosa es el principal
combustible para el cerebro,
por lo que la función del
cerebro depende de manera
crítica en el mantenimiento de
los niveles normales de
glucosa en la sangre.

24. PERFIL DE INSULINA Y GLICEMIA EN NO DIABÉTICOS

25. METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS E INSULINA
Bilous R, Donnelly R. Handbook of Diabetes, 4th Edition, Excerpt #4: Normal Physiology of

26. INSULINA: EFECTOS METABÓLICOS HEPÁTICOS
ANABÓLICOS
• Aumento de la gluconeogénesis
• Aumento de la sintesis de
trigliceridos, LDL y VLDL
• Aumento de la Síntesis Proteinas
ANTICATABÓLICOS
• Disminución de la Glicogenólisis
• Disminución de la cetogénesis
• Disminución de la
gluconeogénesis
Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy

27. DURANTE EL AYUNO NOCTURNO:
• Tasa producción glucosa = tasa de utilización de glucosa
• 2.2 mg/kg/min (adulto normal)
• 3 veces mas en el niño.
• Glucosa libre (LEC + algunas células) = 15 – 20 gr
• Glucógeno hepático = 70gr (25 – 130)
• ES NECESARIO LA GLUCONEOGÉNESIS HEPÁTICA DURANTE EL
AYUNO NOCTURNO.
William´s texbook of Endocrinology 2011 – SeccionVIII:Trantornos de los hidratos de carbono y del metabolismo.

28. PRODUCCION HEPÁTICA DE GLUCOSA
Titchenell, P. M. et al. Hepatic insulin signalling is dispensable for suppression of glucose output by insulin in vivo.Nat.Commun.
AYUNO PRODUCCIÓN
HEPÁTICA DE
GLUCOSA
1. RUPTURA DE LAS RESERVAS DE
GLUCÓGENO.
2. GLUCONEOGÉNESIS.
POST
PRANDIAL
↑↑INSULINA
BLOQUEA
En el caso de insulinorresistencia
La insulina NO REGULA la producción
hepática de glucosa, dando lugar a
concentraciones elevadas de glucosa
circulantes.
Hipótesis predominantes:
• Aumento de la entrega de los precursores de la
gluconeogénesis y ácidos grasos en el hígado.
• La acumulación de lípidos neutros en el hígado.
• Alteración de citoadipoquinas sistémicas que distorsionan
las proporciones de glucagón/insulina.
• La señalización defectuosa de la insulina hepática.
60% de la utilización
basal de glucosa tiene
como destinatario el
cerebro.

29. INSULINA: EFECTOS METABÓLICOS PROTÉICO
EL AUMENTO DE TRANSPORTE DE ALGUNOS AMINOÁCIDOS EN EL MÚSCULO, TEJIDO ADIPOSO,
HÍGADO Y OTRAS CÉLULAS.
AUMENTO DE LA TASA DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS EN EL MÚSCULO, TEJIDO ADIPOSO, EL
HÍGADO Y OTROS TEJIDOS.
LA DISMINUCIÓN DE LA PROTEÓLISIS EN EL MÚSCULO.
DISMINUCIÓN DE LA FORMACIÓN DE UREA.
Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy

30. INSULINA: EFECTOS EN EL METABOLISMO LIPÍDICO
LA INHIBICIÓN DE LA LIPÓLISIS ; DISMINUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
DE ÁCIDOS GRASOS.
LA ESTIMULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Y DE TRIGLICÉRIDOS EN TEJIDO
ADIPOSO Y EL HÍGADO.
EL AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA LIPOPROTEÍNA LIPASA Y LA CAPTACIÓN DE
TRIGLICÉRIDOS EN EL TEJIDO ADIPOSO.
LA DISMINUCIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN EL MÚSCULO Y EL HÍGADO
AUMENTO DE LA VELOCIDAD DE FORMACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA
DENSIDAD EN EL HÍGADO
Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+phy

31. Efectos tempranos:
• Los de efectos específicos de la insulina en la utilización de glucosa por
el musculo esquelético domina la acción de esta hormona.
• El transporte de glucosa estimulado por insulina esta mediado por
GLUT-4 que difiere de otros transportadores porque es secuestrado en
cerca de 90% de manera intracelular (en ausencia de insulina,
ejercicio).
EFECTOS DE LA INSULINA EN EL TIEMPO
Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011

32. Efectos intermedios:
• Están mediados por modulación de fosforilación de proteínas de las
enzimas implicadas en los procesos metabólicos.
• En la grasa: Inhibe la lipolisis y cetogenesis.
• En el Higado: estimula la expresión de genes de enzimas implicadas en la
utilización de glucosa.
• En el musculo: favorece la síntesis de proteínas mediante fosforilación de
una proteína cinasa serina/treonina.
Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011
EFECTOS DE LA INSULINA EN EL TIEMPO

33. Efectos a largo plazo:
• Los efectos promotores del crecimiento y mitogenenicos de la insulina son
respuestas a largo plazo mediadas por la via MAPK. Esta y en especial la
activación crónica del receptor extracelular cinasa por la unión de la insulina
con el receptor producen excesivo crecimiento celular.
Molina P. Fisiologia Endocrina.Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011
EFECTOS DE LA INSULINA EN EL TIEMPO

34. Rask-Madsen C, KahnTissue R. Specific insulin signaling, metabolic syndrome and cardiovascular disease. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2012 September ; 32(9): 2052–2059.
Órganos blanco de la insulina