Conceptos

1. Clase # 4
Campo de Fuerza Mecánico
Molecular (II)
Prof. Ramón Garduño Juárez
Modelado Molecular
Diseño de Fármacos

2. Derivadas de la Función de Energía
Mecánico Molecular
Muchas técnicas de modelado molecular que usan modelos de campo
de fuerza requieren de las derivadas de la energía (i.e. fuerza), para
ser calculadas con respecto a las coordenadas.
s2
El Trabajo se define como una integral de paso W = ∫ Fds
de la fuerza F sobre el paso S. S es el paso entre
s1
los puntos s1 y s2.
Una aproximación analítica es mucho mejor porque da ecuaciones ya
hechas que pueden aplicarse en cada situación. Otra razón es que las
derivadas analíticas son mucho más precisas que las numéricas.

3. Fuerzas en dinámica molecular
• Las posiciones atómicas en la dinámica molecular se expresan
invariablemente en términos de coordenadas Cartesianas. El
cálculo de las derivadas con respecto a las coordenadas atómicas
generalmente requiere que se aplique la regla de la cadena.
f  g = f ( g ( x))
df d
= f ( g ( x)) = f ' ( g ( x)) ⋅ g ' ( x)
dx dx
df df dg
=
dx dg dx

4. Fuerzas en dinámica molecular
En el caso del potencial de Lennard-Jones,
 σ 12  σ  6 
V (r ) = 4ε   −   
 r 
 r  
la función de energía depende de la distancia entre dos partículas rij:
rij = (x − x ) + ( y − y ) + (z − z )
i j
2
i j
2
i j
2
La Regla de la Cadena nos da:
∂v ∂v ∂rij
=
∂xi ∂rij ∂xi
∂rij
=
(x − x )
i j
∂xi rij

5. La fuerza que surge del potencial de
Lennard-Jones
∂V (r ) 24ε   σ  σ 
12 6

= − 2  +   
∂rij rij   r 
 r  
La fuerza en la dirección x actúa sobre un átomo i debido a su
interacción con el átomo j está dada por:
24ε   σ 12  σ  6 
f xi = ( xi − x j ) − 2  +   
rij  r
 r  

6. Calculando propiedades termodinámicas
usando un Campo de Fuerza
• Energía Estérica : cualquier configuración o
conformación del sistema.
• Esta es la energía que es relativa al punto cero que
corresponde a una molécula hipotética en la cual todas
las longitudes de enlace, ángulos de valencia, torsiones y
separaciones no-enlazantes se establecen en sus valores
de cero esfuerzo.
• No es necesario el conocer el valor actual del punto cero
para el cálculo de las energías relativas de las diferentes
configuraciones o diferentes conformaciones del sistema
(la energía es un valor aditivo).

7. Calculando propiedades termodinámicas
usando un Campo de Fuerza
• La Mecánica Molecular puede usarse para calcular los calores de
formación.
• Para realizar esto, a la energía de formación de una unión en la molécula
se le añade la energía estérica.
• Las energías de unión generalmente se obtienen al ajustar las energías
calculadas a los calores de formación determinados experimentalmente.
Estos son almacenados como parámetros empíricos dentro del campo de
fuerza.
• La precisión con la cual los calores de formación pueden ser predichos
con la mecánica molecular es comparable con los valores experimentales.
• La energía estérica de una estructura dada puede varias
considerablemente de un campo de fuerza a otro, pero los calores de
formación deben de ser parecidos (si los campos de fuerza han sido
adecuadamente parametrizados).

8. Calculando propiedades termodinámicas
usando un Campo de Fuerza
• La energía de esfuerzo es el tercer tipo de energía que
se puede obtener de un cálculo de mecánica molecular.
• Las diferencias en energía de esfuerzo solo son validas
para diferentes conformaciones o configuraciones del
mismo sistema.
• Energías de esfuerzo permiten que diferentes
moléculas sean comparadas.
• Para determinar la energía de esfuerzo, un punto de
referencia sin-esfuerzo tiene que ser definido. Este
puede ser definido de muchas maneras lo que significa
que hay diferentes definiciones de energía de esfuerzo..

9. Calculando propiedades termodinámicas
usando un Campo de Fuerza
• Un ejemplo es la definición del punto de referencia usando un conjunto de
moléculas sin-esfuerzo tales como las conformaciones todo-trans de las
cadenas lineales de alcanos desde el metano hasta el hexano. A partir de
este conjunto de compuestos es posible el derivar un conjunto de
parámetros sin-esfuerzo para las partes constitutivas de la molécula. Por lo
tanto, la energía de esfuerzo inherente a un hidrocarburo se obtiene al
sustraer la energía de referencia sin-esfuerzo de la energía estérica
calculada usando el campo de fuerza.
• Las fuentes del esfuerzo a menudo se cuantifican al examinar los diferentes
componentes (uniones, ángulos) del campo de fuerza. Tales análisis
pueden proveer información útil, especialmente para los casos como anillos
muy estresados. En muchas moléculas el esfuerzo está distribuido entre
una variedad de parámetros internos.
• Para las interacciones intermoleculares la interpretación puede ser fácil,
porque la energía de interacción es simplemente igual a la diferencia entre
las energías de las dos especies aisladas y la energía del complejo
intermolecular.

10. Parametrización del Campo de
Fuerza
• Cada campo de fuerza contiene un gran número de
parámetros, aún si se aplica en los cálculos de energía
de moléculas pequeñas.
• El desempeño de un campo de fuerza es a menudo muy
sensible solo a unos pocos parámetros (generalmente a
los términos no-enlazantes y torsionales).
• El primer paso en la parametrización es la selección de
las variables y coeficientes correspondientes. Las
geometrías y energías conformacionales relativas de
ciertas moléculas clave se incluyen generalmente en la
base de datos. Es muy común el incluir frecuencias de
vibración en la parametrización. Estas son difíciles de
reproducir, pero los términos cruzados adecuados
pueden ayudar.

11. Parametrización del Campo de
Fuerza
• Cuando los resultados experimentales no se pueden
obtener, se usa la mecánica cuántica. La validación del
campo de fuerza así parametrizado tiene que hacerse
con mucho cuidado para evitar los errores.
• Existen dos métodos de parametrización:
– Parametrización por prueba y error, donde gradualmente de
refinan los parámetros.
– El desarrollo de un campo de fuerza “auto-consistente” usando el
ajuste de cuadrados mínimos ↔ encontrar el valor mínimo de la
función:
S = ∑ ( yi − f ( xi ) )
2
i

12. Transferibilidad de los parámetros
del Campo de Fuerza
• El intervalo y la naturaleza de los sistemas examinados
por los enfoques computacionales/métodos de campo
de fuerza es extremadamente muy amplio.
• Algunos campos de fuerza son usados para clases
específicas de moléculas y otros campos de fuerza
tienen una gama muy amplia de aplicaciones.
• En algunos casos los parámetros del campo de fuerza
de una molécula pueden ser transferidos a otra
molécula. Sin esta característica la parametrización
sería imposible de realizar porque el npumero de
parámetros requeridos para modelar todas las moléculas
posibles sería infinito.

13. Transferibilidad de los parámetros
del Campo de Fuerza
• Existen dos maneras de transferibilidad:
– Si a la descripción de la molécula le falta alguno de los parámetros algunos
programas pueden hacer una estimación automática de ellos. Esto se presenta
cuando se necesita balancear entre una forma compleja funcional y un gran
número de tipos de átomos.
– Un segundo enfoque es la construcción de un campo de fuerza que permita la
derivación de parámetros directamente de las propiedades atómicas. Éste
enfoque está presente en campos de fuerza que se intentan para un amplio
número de aplicaciones. Tales campos de fuerza tienen un conjunto de tipos de
átomos están caracterizados por número atómico, hibridización, y estado formal
de oxidación.
• La transferibilidad puede ser mejorada al usar los mismos parámetros para
cuántas situaciones sea posible. Los términos no-enlazantes son
particularmente problemáticos en este caso; será necesario el tener
parámetros para las interacciones no-enlazantes entre todos los posibles
pares de tipos de átomos lo que aumentaría tremendamente el número de
parámetros. Por lo tanto se puede suponer que el mismo conjunto de
parámetros de van der Waals puedan ser usados para la mayoría de los
átomos con el mismo elemento.

14. Ejemplos
Mapa de Ramachandran – G. N. Ramachandran mostró que los aminoácidos
están restringidos a un limitado intervalo de conformaciones.
Una forma de probar la aplicabilidad de los campos de fuerza es el comparar los mapas
de Ramachandran para la misma molécula obtenida experimentalmente y
computacionalmente. El enfoque computacional implica una búsqueda sistemática a
través del espacio conformacional de la molécula de interés. La búsqueda sistemática
más simple (grid search) rota toda las uniones mientras que las longitudes de enlace y
ángulos permanecen fijos. Cada conformación generada de esta manera es sometida a
la minimización de la energía para obtener la conformación asociada al mínimo de
energía.

15. Ejemplos de la superficie de energía en
proteínas
La superficie de energía de un embudo de plegado de datos experimentales para el plegado de la
lisozima. Los ejes están definidos como sigue: E representa la energía del sistema, Q está definido
como la proporción de contactos nativos formados, y P es una medida del espacio conformacional
disponible. Traspasos se muestran que corresponden a (amarillo) plegamiento rápido, (verde) paso de
plegado lento que cruza una barrera de energía alta, y (rojo) paso de plegado lento que regresa a un
estado menos plegado antes de seguir el camino para plegado rápido (reproducido de Dobson et al.,
1998).

16. Panorama de foso para ilustrar como Representación Conceptual de un
una proteína puede tener un proceso panorama de energía conformacional
de plegado rápido (A), en paralelo de una proteína (Dill & Chan, Nature
con un proceso de plegado lento (B) Struct. Biol. 4, 10). The natively folded
que involucra una trampa cinética. conformation (N) locates at the tip of the
funnel.
De Levinthal to pathways to
funnels, Nature Structural Biology,
Volume 4, No. 1, January 1997.