O documento discute como as características morfológicas dos neurônios e a estrutura topológica das redes neurais afetam a função cerebral. Ele apresenta modelos computacionais do giro denteado do hipocampo que mostram que: (1) o brotamento das fibras musgosas aumenta a excitabilidade da rede, (2) alterações morfológicas nas células granulares também contribuem para aumentar a excitabilidade quando em grande número, e (3) a morfologia neuronal e a topologia da rede afetam conjuntamente

2. Modelagem do impacto de
características de neurônios em
redes cerebrais complexas
Antonio Roque
Departamento de Física, FFCLRP, USP
Outubro 2012

3. Teoria de Grafos: algumas definições
Grafo: direcionado ou
não-direcionado
Arestas: binárias ou
ponderadas
Network Architectures and Metrics
Network Architectures and Metrics
Graphs: Visualization
Graphs: Visualization
Graphs can be displayed in matrix form or by embedding them in (usually
2D) space.can be displayed in matrix form or by embedding them in (usually
Graphs Graph embedding and visualization is an extremely active
area ofspace. Graph embedding and visualization is an extremely active
2D) research in its own right….
area of research in its own right….
matriz de adjacências
Visualizing a graph goes a long way towards understanding its structure. www.brain-connectivity-toolbox.net
Visualizing a graph goes a long way towards understanding its structure.

4. Redes complexas
Regular Mundo Pequeno Aleatória
L grande, C grande L pequeno, C grande L pequeno, C pequeno
Aumento na aleatoriedade das conexões !
Watts & Strogatz (1998) Nature 393, 440

5. Tipos de redes complexas
Sporns et al. (2004)
Trends Cogn Sci 8, 418
Aleatória Mundo pequeno Livre de escala
Livre de Modular
Escala
Hierárquica
e modular
Kaiser et al. (2007) New J Phys 9, 110

6. Redes complexas são comuns
Internet
Solé & Valverde (2004) Lect Notes Phys 650, 189
Tráfego aéreo
Redes
sociais
Rede
metabólica

7. Redes complexas no cérebro
Tononi et al. (1998) Trends Cogn Sci 2, 474
Os sistemas estruturais e
funcionais do cérebro têm
características de redes complexas
– como topologia de mundo
pequeno, hubs altamente
conectados e modularidade –
tanto na escala do cérebro inteiro
das neuroimagens de humanos
como na escala celular de animais
Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418
Bullmore & Sporns (2009) Nat Rev Neurosci 10, 186

8. Redes complexas no Cérebro:
Impacto da forma sobre a função?
Redes de mundo pequeno são um modelo atraente para a
organização das redes anatômicas e funcionais do cérebro
porque a topologia de mundo pequeno permite conciliar
duas formas distintas de processamento de informação:
segregada (especializada) e distribuída (integrada).
Basset & Bullmore (2006) The Neuroscientist 12, 512

9. Modelos de redes complexas cerebrais
• Modelo em larga escala do giro denteado do
hipocampo usado para identificar
determinantes topológicos da epileptogênese
Dyhrfjeld-Johnsen, Santhakumar, Morgan, Huerta, Tsimring, Soltesz
(2007) J Neurophysiol 97, 1566
• Modelos de mundo pequeno e hierárquico e
modular do córtex para estudar o efeito da
topologia sobre a dinâmica da atividade neural
Kaiser & Hilgetag (2010) Front Neuroinformat 4, 8

10. A maioria desses modelos usa
modelos simples de neurônios
(os nós das redes)

11. Neurônios têm Diferentes Morfologias

12. Neurônios têm diferentes dinâmicas
Fig. 2. Known types of neurons correspond to different values of the parameters , , , in the model described by the (1), (2). RS, IB, and CH are cortical
excitatory neurons. FS and LTS are cortical inhibitory interneurons. Each inset shows a voltage response of the model neuron to a step of dc-current
(bottom). Time resolution is 0.1 ms. This figure is reproduced with permission from www.izhikevich.com. (Electronic version of the figure and reproduction
permissions are freely available at www.izhikevich.com.) Izhikevich (2003) IEEE Trans Neural Nets 14, 1569
• The parameter describes after-spike reset of the recovery vari- • IB (intrinsically bursting) neurons fire a stereotypical burst of
able caused by slow high-threshold and conductances. spikes followed by repetitive single spikes (Fig. 2IB). In the
A typical value is . model, this corresponds to (high voltage reset)
and (large after-spike jump of ). During the initial burst,

13. Nós modelados por neurônios realistas

14. O hipocampo
http://www.lasse.med.br/ma
t_didatico/lasse1/textos/alex
andre01.html
• Localizado na porção medial do lobo temporal. Composto por duas
regiões interligadas: giro denteado (GD) e corno de Amon (CA),
subdividido em CA1, CA2 e CA3. Essas duas regiões têm organização
trilaminar com dois tipos de células principais: células granulares
(CGs) do GD e células piramidais (CPs) do CA
• A principal aferência do hipocampo (via perfurante) vem do córtex
entorrinal e inerva os dendritos das CGs na camada molecular do GD.
• Os axônios das CGs (fibras musgosas) projetam-se para as CPs de
CA3, que enviam fibras para CA1 (via colateral de Schaffer)

15. Epilepsia e o giro denteado
esclerótico
normal
http://www.lasse.med.br/ma
t_didatico/lasse1/textos/alex
andre01.html
• Pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial apresentam,
após repetidas crises, padrão esclerótico caracterizado por
reorganização estrutural do GD: perda e dispersão de células
hilares e brotamento das fibras musgosas (axônios das CGs)
• As novas fibras musgosas não se projetam mais para CA3, mas
para a camada molecular interna do GD estabelecendo um
circuito recorrente

16. Modelos do Soltesz Lab
• Modelos estruturais do GD do rato em escala 1:1
(~1 milhão de nós), 20:1 (~50 mil nós) e 2000:1
(~500 nós): usados para calcular L e C para
diferentes níveis de esclerose
• Versões funcionais dos modelos em escala 20:1 e
2000:1 compostos por modelos biofísicos de
neurônios (modelos compartimentais reduzidos) e
sinapses: usados para avaliar o efeito de diferentes
níveis de esclerose (brotamento de fibras musgosas
e perda de célula hilares) sobre a excitabilidade do
GD

17. Esquema dos modelos funcionais
Camada molecular
Camada granular
Hilo
• PP: entrada da via perfurante (100 CGs no modelo em escala
2000:1 e 5000 CGs no modelo em escala 20:1)
• : brotamento de fibra musgosa (negrito)
Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

18. Esquema dos modelos de neurônios
Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

19. É o brotamento das fibras musgosas que
causa hiperexcitabilidade do GD e não a
perda das células hilares
Normal 10% Brotamento 25% Brotamento 50% Brotamento
10% Brotamento 10% Brotamento 10% Brotamento
0% Perda de células hilares 50% Perda de células hilares 100% Perda de células hilares
Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437

20. Determinantes topológicos da
epileptogênese
• GD normal tem estrutura de mundo pequeno (L baixo e C alto)
• Esclerose incrementa a característica de mundo pequeno (L cresce
pouco e C aumenta muito) !
• O brotamento predominantemente local das fibras musgosas
compensa a perda das células hilares, desde que algumas células
hilares com projeções de longo alcance sobrevivam
!
• A consequência indesejável é que a rede fica mais excitável
Dyhrfjeld et al. (2007) J. Neurophysiol 97, 1566

21. Epilepsia também causa alterações
morfológicas nas CGs do GD
Controle
PILO

22. Modelos biofísicos multicompartimentais de CGs
controle e PILO com morfologia tridimensional
reconstruída a partir de dados experimentais
Tejada et al. (2011) Soc Neuroscience Meeting

23. • As CGs novas com morfologia alterada possuem mais
ramificações dendríticas na camada molecular interna,
onde chegam as projeções das fibras musgosas brotadas
• As CGs novas com morfologia alterada (PILO) são menos
excitáveis que as CGs controle (células isoladas)
Morphological Alterations in Newborn Granule Cells
Tejada et al. (2012) PLoS ONE 7, e40726

24. Modelo do Soltesz Lab em escala 2000:1
com as CGs substituídas por CGs
reconstruídas morfologicamente
Tejada et al. (2012) em preparação

25. GD com 100% CGs controle GD com fração das CGs trocadas
por CGs PILO (vermelho)
Barra: CGs que recebem entradas da via perfurante
20 CGs controle e 20 CGs PILO
Tejada et al. (2012) Comput Neurosci Meeting

26. Impacto da morfologia neuronal
(10% de brotamento)
• Controle: morfologia não altera excitabilidade.
Atividade se espalha mais rapidamente pela rede, mas
decai mais rapidamente
Santhakumar et al (2005) • À medida que a fração de células PILO aumenta, a
duração da atividade também aumenta.
• Para 50% PILO a atividade torna-se auto-sustentada
Tejada et al. (2012) em preparação

27. Conclusões
• O brotamento das fibras musgosas parece ser
necessário para a hiperexcitabilidade,
incrementando a característica de mundo pequeno
do GD
• As alterações morfológicas nas CGs do GD parecem
não ser necessárias para a hiperexcitabilidade, mas
contribuem para incrementá-la principalmente
quando a fração de CGs alteradas é grande
• A morfologia neuronal e a estrutura topológica da
rede neural têm impacto coordenado sobre a
função do sistema

28. Equipe
Laboratório de Sistemas Neurais
(SisNe)
Julián Tejada Diogo Vieira
Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental
(LNNE)
Norberto Garcia-Cairasco Gabriel Arisi

29. Agradecimentos
• FAPESP-CInAPCe
• CNPq
• USP (FFCLRP e FMRP)