Qu'attendre de la vaccination en matière de prévention vis-à-vis des mammites. Tel est l'objet de la conférence de Gilles Foucras (ENVT, INRAe) réalisée lors du webinaire de l'UMT Pilotage de la Santé des Ruminants dédié aux mammites. La présentation comporte différents volets traitant 1) des mécanismes de défense mammaires, 2) des objectifs et modalités vaccinales 3) des intérêts et limites actuels de la vaccination contre les mammites

1. Vaccination contre les mammites :
Que peut-on en attendre? Quelles pistes d’amélioration?
Gilles Foucras
Pathologie des ruminants, ENVT
UMR IHAP, Equipe Immunité et alternatives aux
Antibiotiques (IALTA)

2. Introduction
• Evolution des besoins : plus de prévention,
moins de traitements
• Contexte de réduction des traitements avec
antibiotiques
Vaccins = Top #1 des alternatives
• Connaissances générales sur les mécanismes
protecteurs, immunité et vaccinologie

3. Mammites
• Limites des modalités de maîtrise dans un
contexte en pleine évolution
– Accroissement des charges de travail (taille, RH)
– Limitation du recours aux antibiotiques :
1ere cause chez la vache laitière
• Amélioration de la qualité du produit (CCS) et du
bien être animal

4. Plan
• Mécanismes de défense mammaires
• Objectifs et modalités vaccinales
• Intérêts et limites actuels de la vaccination
contre les mammites
• Perspectives

5. Des agents multiples, une expression
clinique variable
• Facteurs liés aux agents : des agents très divers
– Bactéries à Gram positif/négatif
Escherichia coli, Streptococcus uberis, Staphylococcus aureus
Staphylocoques coagulase-négatifs, autres streptocoques, Pseudomonas,
Trueperella pyogenes, Mycoplasma bovis, Corynebacterium bovis, …
– Champignons et levures : plus rares
Aspergillus, Candida, …
• Facteurs liés à l’hôte : réponse et sévérité clinique variables
Mammites cliniques vs subcliniques (chroniques)
Signes locaux et généraux, augmentation des CCS
• Facteurs zootechniques : période de survenue
Proximité vêlage ou tarissement vs reste de la lactation

6. macrophages
Neutrophiles ++++
Macrophages +
Lymphocytes +/-
#
#
#
#
1
2
3
4
Infection
Multiplication
microbienne
cellules épithéliales
Reconnaissance des bactéries
Mobilisation des
défenses cellulaires
Physiopathologie des mammites

7. A B C
MP
N P
cytokines
CD18
CD62L
Immunité cellulaire

8. • Glande saine
Immunité anticorps
Concentration (g/L) Pourcentage des Ig
totales
Immunoglobulines Colostrum Lait Colostrum Lait
IgG1 47,6 0,59 81,2 73,7
IgG2 2,9 0,02 4,9 2,5
IgA 3,9 0,14 6,7 17,5
IgM 4,2 0,05 7,1 6,2
- Fraction IgG largement dominante dans les sécrétions mammaires
- Faible taux d’IgA chez les bovins

9. Immunité anticorps
• Glande infectée
– Diffusion plasmatique
• Anticorps : IgG sériques
• Complément
– Temporalité des phénomènes
• Tardif /début de l’infection
• Pas d’immunité locale/mucosale

10. Mammites et vaccination
Etat des connaissances

11. Staphylococcus aureus
• Travaux les plus nombreux
• Essais préliminaires avec bactéries vivantes (Watson,
1978), notamment chez la brebis
• Bactéries tuées ± anatoxines / Lysigin (USA, 1970),
éventuellement vaccins sous-unitaires
• Réduction de la sévérité des mammites, mais pas/peu
de modification de l’incidence des mammites
subcliniques
• Mécanismes inconnus

12. Staphylococcus aureus
• Antigènes candidats
– Antigènes de la capsule = polyosides capsulaires
CP5 et CP8 majoritairement, mais fréquence variable parmi les isolats
Formes capsulaires, pseudo-capsulaires ou slime (PNAG)
Masquage des antigènes de la paroi => phagocytose
– Adhésines de surface
=> Adhésion aux cellules épithéliales :
FnBPA et FnBPB (fibronectine), ClfA
Biofilm-associated protein (bap)
– Toxines (hémolysines)
hla, hlg, lukE/D, lukM/F’

13. Escherichia coli
• Vaccins commerciaux les plus anciens, protocole avec
de multiples (3) injections
• Bactéries mutantes (incapables de synthétiser le LPS
complet, Souche J5), tuées, avec adjuvant
• Faible réduction de la fréquence des nouvelles infections
(65% au mieux), réduction de la sévérité des signes
cliniques
• Mécanismes :
– Augmentation des anticorps (IgM, IgG2?) contre le LPS
– Réactivité plus précoce : pas démontrée
– Immuno-stimulation (lipide A, adjuvant) et réponse IFNγ

14. Escherichia coli
• Antigènes candidats
– Lipopolysaccharide (LPS)
• Différence entre bactéries R et S
• Lipide A et antigène O
– Fimbriae
– OmpA
– Protéines sidérophores
(FepA, FecA, SRP)
- Autres protéines (YidR)
Rainard, 2021

15. Streptococcus uberis
• Moins de connaissances/aux autres agents
• Résultats expérimentaux favorables combinant deux
voies d’immunisation SC/IMM, ou IMM seule
• Caractéristiques propres aux streptocoques/ E. coli et S.
aureus
• Capsule et résistance à la phagocytose

16. Vaccins commerciaux

17. Vaccination contre les mammites
• Principe vaccinal : réponse anticorps
• AMM avec preuves minimales d’efficacité
– Efficacité a priori vs à l’épreuve du marché
– Système nord-américain, plutôt que système
d’évaluation européen (EMA)
• Autovaccins
– Arrêté du 14 novembre 2016
– Uniquement bactéries
– Intérêt ??

18. Evaluation des vaccins
Trois modalités d’évaluation :
– Mesures de la réponse immunitaire au laboratoire
• Réponse anticorps (immunité cellulaire = jamais)
• Corrélation entre les mesures et la protection ??
– Epreuves virulentes expérimentales
• Modèles expérimentaux de mammites
• Variabilité expérimentale
– Evaluation terrain
• Conditions d’élevage : pression infectieuse, autres mesures
• Détection des mammites, recherche de l’étiologie

19. STARTVAC® (HIPRA)
• Vaccin contre les mammites bovines avec AMM en Europe
depuis le 17 février 2009
• Autorisation EMEA/V/C/000130
• Informations disponibles : http://www.ema.europa.eu
• Vaccin préventif

20. STARTVAC (HIPRA) :
Résumé des caractéristiques du produit
• Composition
– Escherichia coli J5 inactivée
– Staphylococcus aureus (CP8) SP140 inactivée,
exprimant un complexe antigénique associé à la
production de slime (CAAS)
– Adjuvant : paraffine liquide
– Excipient : alcool benzylique

21. Indications
• Vaccination
– à l’échelle du troupeau, des vaches et des génisses saines
– chez les bovins laitiers présentant des problèmes récurrents de
mammites
– dans le but de réduire l’incidence des mammites subcliniques, ainsi que
l’incidence et la sévérité des signes cliniques des mammites causées
par S. aureus, les coliformes et les staphylocoques coagulase-négatifs.
• Mises en garde particulière
– L’ensemble du troupeau devra être vacciné
– La vaccination sera considérée comme l’une des composantes d’un
programme complexe de contrôle des mammites prenant en compte
l’ensemble des facteurs importants pour la santé mammaire.

22. Protocole vaccinal
1ere
injection
2eme
injection
Vêlage 3eme
injection
- 45 j - 10 j 0 + 52 j
1 dose par voie intramusculaire profonde, x3
Immunité induite à partir de 13 jours jusqu’à 130 jours pp.

23. STARTVAC : évaluation
• Quatre études indépendantes
– Schukken, 2014 (USA)
• 1,156 lactations, 809 vaches, 2 troupeaux
• Vaccination de 50% de l’effectif, tirage aléatoire
• Réduction modérée des infections à Staph spp.
RR : 45% pour Sa, 35% pour NaS
• Réduction de la durée des mammites

24. STARTVAC : évaluation

25. STARTVAC : évaluation
– Bradley, 2015 (GB)
• 3,130 vaches, 7 troupeaux (30 à 150 cas/100
vaches)
• Trois groupes :
– Recommandations du fabricant
– Primo-vaccination, puis tous les 3 mois
– Témoin non vacciné
• Pas de difference d’incidence/de prévalence
• Réduction de la sévérité : OR = 0,58 [0,35-0,98] IC95
• Production plus élevée dans le groupe vacciné
• Retour sur investissement : 2,57:1

26. STARTVAC : évaluation
– Landin, 2015 (Suède)
• Deux troupeaux (600 et 200 VL)
• Deux groupes randomisés : vaccin vs témoin
• Suivi de la qualité du lait pendant 120 jours de
lactation et survie
• Bactériologie sur mammites cliniques et
subcliniques
• Pas de différence significative pour tous les
paramètres étudiés

27. STARTVAC : évaluation
– Freick, 2016 (Allemagne)
• Un seul troupeau (600 VL, dont 200 prim.)
• Etude stratifiée en fonction de la santé mammaire
• Startvac, autovaccin, et témoin
• Pas d’effet sur les paramètres mesurés (CCS,
bactériologie)
• Inadapté à la gestion dans le temps de la santé
mammaire.

28. VIMCO® (HIPRA)
• Chèvres et brebis adultes (>8 mois)
• Vaccin contre les mammites dues à Staphylococcus
aureus chez la avec AMM en Europe depuis 14 mai 2014
• Caractéristiques du produit (RCP) :
– Vaccin monovalent : Staphylococcus aureus SP140
– Adjuvant : paraffine liquide
– Excipient : alcool benzylique

29. Protocole vaccinal
1ere
injection
2eme
injection
Mise bas
- 5 sem. - 2 sem. 0
1 dose par voie intramusculaire profonde, x2
Immunité induite à partir de 6 sem.; durée non déterminée
VIMCO

30. VIMCO : évaluation
• Vasileiou, 2019
– 2 groupes, n=300 brebis
– Vaccination selon protocole du fabricant
– Efficacité autour de 30-50%, selon le type bactérien
isolé
– “Vaccination should not be the only means for
controlling mastitis; other udder health management
measures should be included therein to improve
control of the infection”

31. UBAC® (HIPRA)
• Vaccin contre les mammites dues à Streptococcus uberis
avec AMM en Europe depuis le 26 juillet 2018
• Caractéristiques du produit (RCP) :
– Vaccin monovalent : Streptococcus uberis.
– Vaccin sous-unitaire : à base d’acide lipotéichoïque du
composant d’adhérence du biofilm (BAC) de Streptococcus
uberis.
– Adjuvant : Montanide ISA + Monophosphoryl Lipide A (MPLA)

32. Protocole vaccinal
1ere
injection
2eme
injection
Vêlage 3eme
injection
- 45 j - 10 j 0 + 52 j]
- 60 j - 21 j 0 + 15 j
1 dose par voie intramusculaire profonde, x3
Immunité induite à partir de 13 j. jusqu’à 130-150 j. post-partum
[STARTVAC
UBAC

33. UBAC : évaluation
• Pas d’étude indépendante publiée à ce jour
• Essai HIPRA (Collado et al, 2018)
– 2 groupes de n=12 vaches ; 21 jours de suivi
– Peu de differences entre vaccinées et témoins (PBS)
– Maintien de la production laitière post-infection

34. UBAC : réponse anticorps
Collado, 2018

35. UBAC : évaluation
Score clinique
Bactériologie
CCS
Collado, 2018

36. Activité des anticorps ?
Rainard et al, 2021
Bactéries E. coli / vaccination J5

37. Explication !
Rainard et al, 2021

38. Témoin
‘Intramusculaire’
‘Intramammaire’
J-30 J0 J30 J60 J90 J120
1ere injection Boost
6 vaches par groupe
vêlage
lait
sang
Epreuve
infectieuse
avec E. Coli P4:
10e3 UFC
1 3 7 14 1 3 7 14
Vaccination contre les mammites
Effet de la voie d’immunisation

39. Signes généraux
b
c
b : différence significative entre témopin and ‘Intramammaire’
c : différence significative entre les groupes immunisés
T0
T12
T40
Groupe témoin
‘Intramusculaire’
‘Intramammaire’
Herry et al, 2017

40. Signes locaux
b: témoins ≠ Intramammaire
témoin
‘Intramuscularire
‘Intramammaire’
Durée de l’infection
Groupes:
Bactériologie du lait UFC
UFC/mL
(log10)
heures post-inf.
Témoin IM IMM
heures
post-inf.
Herry et al, 2017

41. Vaccination et réponse cellulaire
Memoires
Th1
TH17
Intramammaire Intramusculaire
NF-κB
TLR
PAMP
APC
sang
TH17
mémoire
Parenchyme
mammaire
Recrutement tardif
24-48h
Activation
immediate/précoce
Cebron et al, 2020

42. Conclusion
• Vaccination = complément aux mesures de
gestion de la santé mammaire
• Choix du vaccin / prévalence des agents en
l’absence de vaccin multivalent
• Vaccination et immunité locale ?
– pour augmenter les défenses aux barrières
– pour favoriser une réponse précoce/risque infectieux

43. Merci de votre attention
gilles.foucras@envt.fr