1. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
Focus sulla gestione preoperatoria del paziente in terapia con
bifosfonati
Fumagalli L1, Di Marco A2, Parenti A1, Volpi R3.
1 Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico
Galeazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Reparto di Implantologia e Riabilitazione Orale (Dr. T. Testori)
2 Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico
Galeazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Unità di Chirurgia Orale (Prof. J. Motta)
3 Past President SISBO (Società Italiana Studio Bifosfonati in Odontoiatria)
I bifosfonati sono farmaci che hanno avuto una notevole diffusione specialmente negli
ultimi anni (1) e vengono comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi, delle
neoplasie ossee primarie o secondarie a metastasi e del morbo di Paget.
Il loro impiego è consigliato per l’azione inibitoria sulle cellule neoplastiche, per la
riduzione nell’incidenza di fratture in pazienti con osteoporosi (2) determinata da un
effetto inibitorio sull’attività osteoclastica (3).
È stato visto come queste molecole abbiano, a differenza di altri farmaci, un effetto
farmacologico molto più prolungato dopo la loro interruzione della somministrazione e
determinato dal forte legame con l’idrossiapatite. Anche dopo l’interruzione della
somministrazione, si verifica a distanza di tempo, un rilascio di molecole
farmacologicamente attive. [1]
Questa caratteristica risulta utile per il paziente poiché il rilascio prolungato protegge nel
tempo il paziente da fratture ossee anche dopo l’interruzione della terapia ma ne prolunga
anche gli effetti collaterali ed eventi avversi.
Una tra le più importanti complicanze dell’ assunzione di bifosfonati è la recente di
comparsa di episodi di osteonecrosi a livello del cavo orale successivi a interventi di
chirurgia orale oncologica, estrattiva o implantare. (4-7)
Questo evento si verifica come una incompleta guarigione del sito trattato con esposizione
del piano osseo e successiva necrosi.
Tuttavia è possibile notare come non tutti i bifosfonati siano uguali in termini di potenza di
azione ed è stata stilata una Tabella che li classifica in base a questo fattore . Tab 1
Molecola Somministrazione Potenza
Etidronato Per os 1
Clodronato Per os, EV 10
Tiludronato Per os 10
Pamidronato EV 100
Neridronato 100
Alendronato Per os 100-1000
1

2. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
Climadronato 100-1000
Olpadronato 100-1000
Ibandronato Per os, EV 1000-10000
Risedronato Per os 1000-10000
Zoledronato EV >10000
Tra i bifosfonati si annovera una sottoclasse detta amino-bifosfonati per la presenza di un
gruppo amminico lungo la catena molecolare. Questa sottoclasse si caratterizza per una
potenza inibitoria superiore.
La via di somministrazione rappresenta un importante fattore da prendere in
considerazione nella richiesta anamnestica. Farmaci somministrati per endovena hanno
una documentata storia di episodi di osteonecrosi rispetto a farmaci somministrati per os
(8). Pazienti in terapia con bifosfonati orali sono meno soggetti a questo tipo di
complicanza. Tuttavia considerando la quantità di prescrizioni appare evidente che,
nonostante il basso tasso di incidenza di complicanze in pazienti con terapia orale di
bifosfonati, l’incidenza assoluta potrebbe essere più elevata.
Dai dati della letteratura, appare evidente come la regione più soggetta a questo tipo di
complicanze sia la mandibola rispetto alla maxilla.(5, 8, 9)
Altri fattori di rischio per l’insorgenza dell’osteonecrosi da bifosfonati sembrano essere l’età
avanzata , il diabete, l’obesità, il fumo e fattori genetici (10-13) (14) (15) (16) (17)
Il rischio di sviluppare questa complicanza risulta quindi essere correlato a una serie di
fattori (18) (Tab 2) :
• Patologia correlata all’assunzione di bifosfonati
• Principio attivo
• Dosaggio e via di somministrazione
• Durata del trattamento (19, 20)
• Distretto del cavo orale trattato
Tab 2. Fattori di rischio in grado di sviluppare l’osteonecrosi da bifosfonati.
Basso rischio Alto rischio
Patologia primaria benigna (osteoporosi) Patologia primaria maligna (neoplasia)
Molecola a bassa potenza Molecola ad alta potenza (aminobifosfonati)
Somministrazione per os Somministrazione EV
Trattamento breve durata Trattamento lunga durata (> 2-3 anni) (19)
Maxilla Mandibola
2

3. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
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In implantologia una recente analisi sulla sopravvivenza implantare nei pazienti in terapia
con bifosfonati ha messo in luce come non esista una controindicazione all’inserimento di
impianti in questa categoria di pazienti (assunzione per os) (21). Risulta invece
controindicato nei pazienti in terapia con farmaci somministrati per via endovenosa.
L’operatore deve considerare che l’effetto di questo tipo di terapie non si esplica
solamente attraverso una riduzione del turnover osseo, ma anche a livello vascolare con
un’azione anti-angiogenetica (22, 23) e a livello epiteliale (24-26).
In relazione a queste considerazione in ambito implantologico potrebbe evidenziarsi il
suggerimento clinico di:
• Assicurare una chiusura per prima intenzione della ferita chirurgica per evitare
esposizioni iatrogene del substrato osseo
• Ridurre il ricorso a grandi interventi di rigenerazione ossea privilegiando il
posizionamento di impianti in osso nativo.
Nel campo della prevenzione della complicanza sono state condotte numerose ricerce per
poter ricercare fattori ematochimici che possano essere considerati predittivi per lo
sviluppo di osteonecrosi da bifosfonati. Il dosaggio serico del telopetpide c-terminale (CTX)
è stato visto essere messo in relazione alla probabilità di insorgenza della complicanza
(27) (20, 28). Tuttavia altre ricerche non hanno riscontato una variazione specifica del
peptide (29-31)
DIAGNOSI DELLA BRONJ
Dal momento che nemmeno una definizione universalmente accettata di osteonecrosi dei
mascellari è stata individuata, nel 2009 l’AAOMS (American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons) in una consensus conference coniò la definizione più utilizzata e
dei criteri clinici per identificare e stadiare i pazienti sofferenti. Una standardizzazione dei
criteri diagnostici torna utile anche per facilitare i futuri studi clinici ed epidemiologici.
Un paziente è sofferente di BRONJ se soddisfa tutti i tre seguenti criteri:
1. Corrente o pregresso trattamento con bisfosfonati;
2. Fenestrazione ossea necrotica che perduri più di otto settimane nella
regione maxillofaciale;
3. Nessuna storia di terapia radiante dei mascellari.
ARONJ
Il termine ARONJ (AntiResorptive agent induced OsteoNecrosis of the Jaw) è stato
coniato dal panel dell’ADA (American Dental Association) nel novembre 2011. Questo
termine nasce dall’esigenza di ampliare la definizione di osteonecrosi dei mascellari
includendo oltre che quelle indotte dai bisfosfonati anche quelle provocate da altri agenti
antiosteolitici sviluppatisi in seguito. In particolare nel 2010 venne approvato dall’FDA il
Denosumab (anticorpo umano monoclonale) come agente antiosteolitico per il trattamento,
prima, dell’osteoporosi post-menopausa, ed in seguito per quella paraneoplastica. Questo
farmaco pare essere correlato anch’esso ad insorgenza di osteonecrosi dei mascellari in
3

4. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
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maniera similare ai bisfosfonati. Allo stesso modo altri farmaci (inibitori della catepsina K)
parrebbero associati.
L’ADA suggerisce che tutte le osteonecrosi indotte da farmaci inibitori il riassorbimento
osseo vengano raggruppate sotto la definizione di ARONJ a meno che non sia necessario
rivolgersi ad una particolare classe di molecole per cui si userà una specifica
denominazione (per es. BRONJ) (32).
PROTOCOLLI CHIRURGICI E TERAPEUTICI
Di seguito si riassumono i principali e più recenti protocolli terapeutici attualmente adottati
selezionati tra le più autorevoli cliniche universitarie.
Protocolli Terapeutici Adottati
Chirurgia Terapia
Drug Terapia
in unica Post Clorexidina Altre Bronj/Pz
Holyday Prechirurgica
seduta chirurgica
Si 0,20% 3 gg Seduta
preop. 23 pz., 31 exo, 0
Amoxicillina cps 1 igiene
Università di Uguale per BRONJ, 1 guarigione
No No gr (1cp/8ore da 3 professionale
Milano (33) 17 gg ritardata risolta a 2 mesi
gg pre-intervento) Si 1% gel 3 (2-3 sett.
volte/dìX15gg prechirurgia)
Se dolorabilità >5
Si,1 Amoxicillina e
acido Clavulanico Uguale
mese
cps 1 gr per una
pre- (1cp/8oreX3gg settimana
interv. poi 60 pz.,185 exo, 4
Università
1cp/12oreX4gg) BRONJ a 3 mesi, 1
di Verona No n.d.
+ BRONJ a 6 mesi
(34)
1 mese
post-
Metronidazolo cps
interv. Uguale
(500 mg
1cp/8oreX3gg poi
per una
1cp/12oreX4gg) settimana
4

5. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
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Seduta
igiene
professionale
(1 sett.
prechirurgia)
176 pz., 542 exo (91
Amoxicillina + PRGF + con PRGF, 85
Università di Acido Clavulanico Uguale per Membrane g.cont.), 5 BRONJ
No Si n.d. (dal g.cont. ritrattati
Torino (35) cps 1 gr 5 gg Fibriniche
(1cp/8oreX1g) Autogene con PRGF guariti)
Evitare
Anestesie
Intraligament
ose e
Intrapapillari
Amoxicillina e
Acido Clavulanico
cps 1 gr
32 pz. (12 in tp con
se Tp>3 (1cp/12oreX2sett)
BP per o.s.), 15 atti
Università di anni, 6 Uguale per
Si (0,20% Valutazione chirurgici, 0 BRONJ, 9
Milano- mesi DH Si una
Preoperatoria) sCTX guarigioni ritardate a 30-
Bicocca (27) (se fattori Metronidazolo settimana
45 gg, 6 a 45-90 gg.
di rischio) cps (250
mg/dìX2sett)
Omoprazolo
cps (20 mg/dì)
- Sciacqui con acqua calda
bicarbonato sodico= 1 mese
Amoxicillina (2gr) Clorexidina in - Vit E in gel da applicare sulla zona
+ Metronidazolo gel da interessata = 1 mese
Uguale fino a
Protocollo (1gr) /giorno da applicare sulla - Vit E 1000 UI /die, vit D 5000 UI/ die
NO Si 10gg dopo
SISBO(36) 4gg prima della zona - Suture riassorbibili
chirurgia
chirurgia interessata = 1 - Controlli ogni 15gg x 2 mesi con
mese lavaggi di soluzione fisiologica
- Interruzione di alcool e fumo
GESTIONE PRATICA DEL PAZIENTE E TERAPIA
FARMACOLOGICA PREVENTIVA.
Poichè a tutt’oggi non esiste una terapia del tutto predicibile e risolutiva, l’atteggiamento più
corretto è quello volto a prevenire l’insorgenza di Bronj.
5

6. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
Pur in assenza di un’evidenza definitiva, può essere utile, qualora le condizioni sistemiche lo
consentano, una drug-holiday (DH) nei 3 mesi precedenti e in quelli successivi soprattutto
nei pazienti in terapia da più di 3 anni in associazione alla terapia steroidea. (37)
Allo stato delle conoscenze attuali è chiaro come la prevenzione di sovrainfezioni degli
alveoli post-estrattivi sia di primaria importanza.
Nell’ottica di una riduzione drastica della carica batterica del cavo orale, come ampiamente
discusso in letteratura è utile far precedere all’atto chirurgico una seduta di igiene orale
professionale full-mouth in cui si forniscano anche indicazioni preoperatorie al paziente in
tema di profilassi e di abbattimento della carica batterica. (5, 38)
Allo stesso modo la prescrizione di clorexidina sia come collutorio che come gel topico
post-operatorio ha un indiscutibile ruolo nell’abbattimento della carica batterica del cavo
orale, come testimoniato dalla letteratura medica sia odontoiatrica che generale (39, 40)
Il ruolo di particolari microrganismi nella patogenesi della BRONJ è tuttora argomento di
discussione, in particolar modo hanno destato grande interesse gli actinomiceti
(Actnomyces spp.). Essi sono frequenti colonizzatori del cavo orale presenti in placca
dentale, tartaro solchi gengivali e tasche parodontali (41). Il potenziale patogenetico di
questi batteri è ben conosciuto ed essi sono frequentemente associati ad infezioni
ostemelitiche di capo e collo. Inoltre un significativo numero di specie di actinomiceti
(ricordiamo: batteri Gram+ aerobi/anaerobi facoltativi/anaerobi obbligati) è stato isolato da
diversi autori in numerosi casi di BRONJ (42-45) . Tuttavia se l’infezione actinomicetica sia
primaria o secondaria è ancora da chiarire del tutto a causa della sua prevalenza nel cavo
orale. Per questi motivi l’utilizzo di metronidazolo ed amoxicillina potrebbe essere una
associazione farmacologica valida così come per la prevenzione e cura, di altre infezioni
batteriche anaerobiche putative responsabili dell’osteonecrosi.
L’atto chirurgico in sé deve rispettare le regole della minor traumaticità ed invasività
possibile, chiaramente con l’obbligo di debridment della zona post estrattiva ed il
managing delle strutture ossee (setti inter-radicolari e creste alveolari). Tutti quegli
accorgimenti per non inficiare la guarigione successiva della ferita chirurgica dovranno
essere adottati come ad esempio evitare anestesie intraligamentose o intrapapillari,
che porterebbero ad una ischemia locale come suggerito dalla scuola di Torino, delicato
curettage dell’alveolo post-estrattivo e dei tessuti duri, lavaggi post-estrattivi con soluzione
fisiologica o clorexidina (46). Le resezioni ossee possono essere condotte con l’utilizzo di
manipoli laser Er:YAG, ciò al fine di ottenere tagli precisi e minimamente invasivi
riducendo al minimo sia l’insulto termico ai tessuti adiacenti che biostimolando la zona
come testimoniato specialmente da ricerche della scuola di Parma sul trattamento delle
BRONJ conclamate. La lunghezza d’onda del laser Er:YAG ha grandi potenzialità sul
tessuto osseo offrendo una capacità di taglio ottima che non carbonizza, non coagula, non
danneggia i tessuti molli e fornisce una superficie ablata favorevole alla colonizzazione
cellulare successivamente durante la guarigione (47). In alternativa gli strumenti rotanti a
bassa velocità (ca. 40.000 rpm), meglio se multilama, sono valide alternative se in
possesso di buona capacità di taglio ed usati sotto abbondante irrigazione (con soluzione
fisiologica) come da normali protocolli per la chirurgia ossea.
La chirurgia non deve necessariamente essere flapless, anzi la chiusura per prima
intenzione, qualora possibile, è da ricercarsi. A tale proposito molto interessante risulta
essere l’utilizzo di membrane piastriniche autologhe (realizzate secondo le metodiche
tradizionali già ben descritte in letteratura: prelievo fresco di 15 ml di sangue, aggiunta di
anticoagulante, centrifugazione, separazione del PRGF e formazione della membrana
piastrinica autologa grazie all’aggiunta di cloruro di calcio) sia in termini di miglioramento
del comfort postoperatorio che per la sutura e chiusura dell’alveolo. I fattori di crescita
6

7. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
contenuti nel PRGF risultano essere inibiti abitualmente dai bisfosfonati e sono una fonte
addizionale che promuovono l’angiogenesi e la guarigione sia ossea che mucosa
Nel periodo postoperatorio è anche indicata la biostimolazione laser -assistita (LLLT,
Low Level Laser Therapy), con laser Nd:YAG per esempio a bassa intensità, seguendo il
protocollo dell’università di Parma come per la chirurgia ossea: lughezza d’onda 1064 μm,
1,25 W di potenza, 15 Hz di frequenza, fibre da 320 μm, non a contatto, per un minuto,
ripetuta 5 volte 46; oppure Fototerapia laser-assistita (LPT, Laser PhotoTherapy) con laser
a diodo (InGaAIP, Indio-Gallio-Fosfuri d’Alluminio), a 660 μm, 40 mW focalizzato a
contatto con l’osso esposto ed i tessuti attorno (37); anche se vi sono molti diversi protocolli
di biostimolazione documentati in letteratura.
La guarigione poi va attentamente seguita con follow-up ben scadenzati e per lungo
periodo, consigliabili ad una settimana, 15 giorni, 1 mese, 6 mesi ed un anno. In caso di
esposizioni prolungate alle visite di controllo è consigliabile effettuare lavaggi dell’alveolo
con clorexidina al 12-20% o soluzione fisiologica o iodopovidone al 10%. Se l’esposizione
perdurasse oltre i 6 mesi, e non recedesse con al massimo 3 cicli di copertura antibiotica
completi si dovrà prendere in considerazione il managing di BRONJ conclamata, con le
terapie più opportune.
Il follow-up ovviamente è per la valutazione in particolare dell’alveolo post-estrattivo, ma
anche del cavo orale in generale, in quanto c’è da ricordare sempre che la categoria di
pazienti che stiamo trattando deve essere seguita con protocolli di prevenzione molto
rigorosi per evitare di dover subire altre estrazioni, che in ogni caso risulterebbero delle
manovre con dei rischi ancora non del tutto quantificabili né prevedibili sulla base dei
farmaci che assumono e delle condizioni associate.
In conclusione valutando le diverse scuole e protocolli applicati sia su pazienti in terapia
con bisfosfonati per o.s. che per i.v. con fattori di rischio concomitanti statisticamente
rilevanti abbiamo evidenziato che il protocollo operativo più comunemente adottato
nei pazienti candidati alla chirurgia orale risulta essere il seguente:
• Seduta professionale di igiene la settimana precedente la chirurgia
• Terapia antibiotica profilattica con Amoxicillina ed Acido Clavulanico cps 1 gr. una
compressa ogni 12 ore dal giorno precedente e Metronidazolo cps da 250 mg una al
giorno dal giorno precedente
• Risciacqui con clorexidina coll. 0,12% dal giorno precedente
• Anestesia loco-regionale o tronculare evitando anestesie intraligamentose o intrapapillari
• Esecuzione dell’intervento estrattivo con il minor numero di sedute applicando tutte le
tecniche che riducano al minimo i danni tissutali o ritardino la guarigione
• In fase di sutura deve essere ricercata la chiusura per prima intenzione
• Terapia farmacologica post-chirurgica identica alla profilattica fino alla rimozione della
sutura, rivalutazione e prolungamento fino ad un massimo di 3 cicli completi consecutivi
• Altrettanto utili per la gestione del discomfort postoperatorio e per l’ottenimento della
guarigione si sono dimostrati l’applicazione di PRGF, membrane piastriniche in fase di
sutura, biostimolazione ossea e mucosa in fase di ostetotomia e chiusura
• Eventuali sedute di biostimolazione laser-assistita sono di beneficio qualora la guarigione
fosse ritardata
Protocollo Terapeutico
7

8. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
Chirurgia
Drug Terapia Terapia
Altri
in unica Clorexidina
Holyday Prechirurgica Postchirurgica
accorgimenti
seduta
ABT professionale (1
sett. prechirurgia)
• Amoxicillina e Evitare Anestesie
Acido Intraligamentose e
Si (0,12% Intrapapillari
Clavulanico cps
Preoperatoria)
1 gr (1gr/12ore Uguale per fino alla
dal giorno rimozione della PRGF + Membrane
No Si precedente) sutura ripetibile fino a
Si (0,12%
Fibriniche Autologhe
Postoperatoria
• Metronidazolo 3 cicli consecutivi
per 15 gg.
cps (250 mg/dì LLLT (Low-Level-
Si gel orale 1%
dal giorno Laser-Therapy)
precedente)
Chirurgia ossea con
Nd:Yag Laser
Suggerimenti
clinici
nel
paziente
in
terapia
con
bifosfonati
Eseguire
una
terapia
farmacologica
preoperatoria
e
postoperatoria
Evitare
anestesie
di
tipo
intralegamentoso
o
intrapapillare
Privilegiare
il
posizionamento
di
impianti
in
osso
nativo
Assicurare
una
chiusura
per
prima
intenzione
Follow-­‐up
frequenti
durante
le
fasi
iniziali
di
guarigione
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84.
didascalie
11

12. FOCUS
BIFOSFONATI
SICOI
29-­‐1-­‐13
Tab1:
scala
di
potenza
dei
bifosfonati
e
preferenziale
via
di
somministrazione.
In
rosso
sono
evidenziati
gli
aminobifosfonati,
legati
ad
una
potenza
farmacologica
più
elevata.
Tab
2:
classificazione
del
grado
di
rischio
per
lo
sviluppo
di
osteonecrosi
nel
paziente
in
terapia
da
bifosfonati
12