Benzodiazepinas

Benzodiacepinas
 1950, Dr. Leo Sternbach
descubre el
Clordiacepóxido
(Metaminodiacepóxido)
 1957  Comercializado
por Laboratorios Roche
1908-2005
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press

Clordiacepóxid
o 1955
Diazepam
1960
Nitrazepam
1965
Temazepam
1969
Flurazepam
1973

Benzodiazepinas
 Para 1977, se
comercializaron más de
800 millones de
toneladas al año de
Benzodiazepinas
solamente para E.U.A.
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete
Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition,
USA: Oxford University Press

Benzodiazepinas
 Seis átomos de Carbono
dispuestos en forma de un
anillo compuesto llamado
Ciclohexano
 Un anillo ciclohexano es una
molécula alifática ya que los
electrones en ella son estables
y están asociados a los
átomos de carbono
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of
the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford
University Press

Benzodiazepinas
 Cuando el anillo se
vuelve aromático, es
llamado benceno ya
que comienza a tener
doble enlace
University Press

Benzodiazepinas
 Al anillo de 6 carbonos,
se une un átomo de
nitrógeno se le denomina
Azepina, si se unen 2
átomos de nitrógenos se
denomina Diazepina, los
nitrógenos están
dispuestos en los
carbonos 1 y 4
respectivamente (1,4-
diazepina)

Benzodiazepinas
 Casi todos los activos
benzodiazepínicos, con
excepción de aquello
con un grupo
heterocíclico fusionado o
un grupo tionilo, tiene un
grupo carbonilo en la
posición 2
 Carbonilo o cetona es
abreviado 1

Benzodiazepinas
 Otras dos características
son necesarias para formar
la base farmacológica o
esqueleto de la
benzodiazepina
 El primero de ellos es otro
anillo benceno, separada
de la estructura básica de
la benzodiazepina formada
por un anillo heterocíclico
unido por un solo enlaceCooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of
University Press

Benzodiazepinas
 Uno de los anillos benceno se
une a un grupo fenil cuando es
parte de una molécula
 En general, la introducción de
átomos halogenados en las
posiciones 7, 2 y 6 incrementa
la potencia y en la posición 8 y
9 la disminuye. El cloro, flúor,
bromo y yodo son potentes
atrayentes de electrones, es
decir, son bastante
electronegativos
University Press

Benzodiazepinas
 El anillo en posición 5 es imprescindible
para la actividad farmacológica, ya que
todas las BZD, que deprimen el sistema
nervioso central, tiene un sustituyente
en dicha posición
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México.
pp.18-28

Benzodiacepinas
 Las BZD son agentes que actúan
primordialmente en el SNC por diversos
mecanismos de acción para producir
diferentes efectos y estos son
dependiendo la dosis a administrar

BZD
Sedació
n
Hipnosi
s
Ansiolísi
s
Amnesia
Anterógrada
Anticomisi
al
Relajante
Muscular

Benzodiazepinas: Farmacocinética
 Dado que las acciones
farmacológicas de las
BDZ son muy
semejantes, las
diferencias entre ellas
dependen de su
diferente
comportamiento
farmacocinético
pp.18-28

 Las BDZ y sus
metabolitos activos se
unen a proteínas
plasmáticas en un
rango entre 70 y 90%
pp.18-28

 Absorción es buena para las BDZ cuando se ingieren
por VO
 Donde existe diferencia en por IV / IM
 Administración sublingual, intratecal o intranasal
permite una absorción rápida ya que evita el primer
paso.
pp.18-28

 Distribución  La caída de sus niveles
plasmáticos se ajusta a una ecuación
biexponencial o triexponencial
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
 El volumen de distribución (Vd) esta
condicionado por el grado de
liposolubilidad  Así BDZ con amplios Vd
tiene corta duración de sus efectos, con
una importante redistribución hacia los
tejidos periféricos, lo cual puede
ocasionar efectos residuales
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
 La vida media (t1/2)  depende de dos
factores: Vd y aclaramiento
 En el paciente con obesidad se modifica
la cinética de todas las BDZ por aumento
del volumen de distribución (tejido
adiposo) prolongando la vida media
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
 El aclaramiento metabólico no se
modifica, por lo que en el paciente con
obesidad una dosis única de midazolam
se calculara en base al peso real y la
velocidad de perfusión en base al peso
ideal
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
T1/2 (min) VC (L/Kg) VDss (L/Kg) Cl (mL/min-1)
Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46-6 26-35
Lorazepam 3-10 0.30-0.72 14.3-14-6 70-75
Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324
Flumazenil 0.6-1.6 30-150
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y
sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997,
México. pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
 Metabolismo y Eliminación
 Tiene lugar a nivel hepático mediante dos
procesos  Conjugación y Oxidación
 Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se
inactivan por oxidación
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
 El aclaramiento del diazepam disminuye con la
edad y aumenta en los fumadores, directamente
proporcional al número de cigarrillos fumados
por día
 El aclaramiento del midazolam se incrementa en
el alcoholismo crónico implicando la necesidad
de mayores dosis
pp.18-28

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
Diazepam
Oxacepam Desmetildiazepam
VM 53 hr.

Benzodiazepinas:
Farmacocinética
Midazolam
4-OH-
Midazolam
a-OH-
Midazolam

Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción
 Actúan a nivel de los receptores GABA, produciendo
apertura de los canales de Cl favoreciendo su influjo, dando
lugar a una hiperpolarización de la membrana y por lo tanto
una inhibición de la transmisión en el SNC

 Las benzodiazepinas se unen en la interface de las
subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un
total de 14 variantes de sus 4 subunidades
 La unión de una BZD al receptor GABA requiere también
que las unidades α del receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3
y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina
México. pp.18-28

Benzodiazepinas: Mecanismo de
Acción
 Por esta razón las
benzodiazepinas no
muestran afinidad por las
subunidades α4 y α6 del
receptor GABAA que
contienen arginina en vez
de histidina

Efecto % de Receptores Ocupados
Ansiolítico 20 a 30
Anticomisial 20 a 25
Sedación ligera 20 a 50
Amnesia 40 a 50
Sedación profunda 60 a 70
Hipnosis 60 a 90

Benzodiazepinas
 Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el
receptor GABAA con sus subunidades
 Por ejemplo, las BZD con alta afinidad a nivel de la
subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los
que tienen una mayor afinidad por los receptores que
contengan la subunidad α2 y/o α3 tienen una buena
actividad anti-ansiedad
 Las BZD también se unen a la membrana de las células
gliales. A dosis hipnóticas, las BZD no tienen efectos sobre
la respiración en individuos sanos
pp.18-28

De acción Prolongada
VM > 24 hrs.
De acción Intermedia
VM 12 y 24 hrs
De acción Corta
VM < 6 hrs.
a. Clobazam
b. Clonazepam
c. Clorazepato
d. Diazepam
e. Ketazolam
f. Flurazepam
a. Alprazolam
b. Bromazepam
c. Flunitrazepam
d. Lorazepam
e. Nitrazepam
f. Estazolam
a. Midazolam
b. Triazolma
c. Quazepam
Principalmente
Ansiolíticas
Principalmente
Hipnóticas
Principalmente
Anticonvulsivas
a. Diazepam
b. Bromazepam
c. Clordiazepóxido
d. Klobazam
e. Ketazolam
f. Lorazepam
g. Alprazolam
h. Oxacepam
i. Cloracepato
a. Midazolam
b. Nitrazepam
c. Flurazepam
d. Flunitrazepam
e. Triazolam
f. Lormetazepam
a. Diazepam
b. Clonazepam
c. Lorazepam

Benzodiazepinas
 Midazolam (Dormicum, Versed, Relacum)

Midazolam
 Sintetizada en 1976 por
Fryer & Walser de
Laboratorios Roche
 La molécula del
Midazolam consta de
una Benzodiazepina
más la fusión de un
anillo Imidazol

Midazolam
 Este anillo imidazol le confiere a la
molécula su estabilidad ,
hidrosolubilidad y rápido metabolismo.
 La presentación parenteral de
midazolam para uso clínico tiene un pH
de 3.5.
 Por otro lado, a un pH fisiológico se
torna altamente lipofílico, siendo una de
las benzodiazepinas más liposolubles.
pp.18-28

Midazolam
 Se une a las proteínas
plasmáticas alrededor de
un 96%-97%.
 Esta benzodiazepina de
acción corta posee acción
ansiolítica, sedativa,
amnésica,
anticonvulsivante y de
relajación
musculoesquelética.
pp.18-28

Midazolam
 En humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces más
potente que el diazepam.
 La transmisión neuromuscular y la acción de los
relajantes musculares no despolarizantes no se altera.
 Por su anillo imidazol, este medicamento es muy
soluble en agua en soluciones a pH menores de 4
(anillo abierto), y lipofílico si se solubiliza en soluciones
con pH mayores de 4 (anillo cerrado).
pp.18-28

Midazolam
 Su solubilidad hídrica facilita
la administración IV con otros
fármacos también
hidrosolubles, y su propiedad
lipofílica minimiza la irritación
al endotelio vascular.
 Con una inducción
anestésica con midazolam, el
ritmo alfa del paciente
consciente se transforma en
ritmo beta en el EEG.
pp.18-28

Midazolam
 El flujo sanguíneo y
metabolismo cerebrales
disminuyen, así como
también la presión
intracraneana.
 Deprime la ventilación y
disminuye las resistencias
vasculares periféricas,
disminuyendo la presión
arterial sistémica, en
especial en presencia de
narcóticos y/o hipovolemia.
pp.18-28

Midazolam
 Comparado con el diazepam, el midazolam
tiene una latencia más corta con menores
reacciones locales, menor duración de acción,
efecto amnésico (amnesia anterógrada)
mayor, y un efecto sedativo 3-4 veces mayor.
pp.18-28

Midazolam
 Al parecer, el midazolam
ejerce su efecto ansiolítico
por medio del incremento
de los neurotransmisores
inhibitorios de glicina, y su
efecto hipnótico por la
acumulación del GABA y la
ocupación de receptores
benzodiazepínicos.
pp.18-28

Midazolam
 Los receptores de las
benzodiazepinas se
descubrieron en 1977 y
se encuentran, en orden
descendente, en la
corteza cerebral,
hipotálamo, cerebelo,
cerebro medio,
hipocampo, cuerpo
estriado, puente y
médula oblonga y en la
médula espinal.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
pp.18-28

Midazolam
 La recuperación de la conciencia es
ligeramente mayor comparado con los
pacientes que recibieron tiopental como
inductor anestésico.
México. pp.18-28

Midazolam
Midazolam
4-OH-
Midazolam
a-OH-
Midazolam

Midazolam
 Excreción: Riñón. Se metaboliza con rapidez,
primordialmente por hidroxilación del grupo metilo
del anillo imidazo fusionado; sólo se forman
pequeñas cantidades de compuesto 3-hidroxilo.
 Se ha observado acumulación variable del
compuesto alfa-hidroxilado, en ocasiones
importante, durante la infusión intravenosa
continua.
México. pp.18-28

Midazolam
 El alfa-hidroximidazolam se glucuroniza y excreta por
riñón.
 Tiene la vida media de distribución más corta, 6 a 15
min. Su vida media de eliminación varía entre 1.7 y
2.6 hrs.
 Su volumen de distribución es de 1.1 a 1.7 litros/kg.
 Unión a proteínas del 97%.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
pp.18-28

Midazolam
 Latencia: IV, 30-60 seg; IM, 15 min;
VO/rectal, <10 min; intranasal, <5 min.
 Efecto máximo: IV, 3-5 min; IM, 15-30
min; VO, 30 min; intranasal, 10 min;
rectal, 20-30 min. Duración: IV/IM, 15-80
min; VO/rectal , 2-6 hrs.
pp.18-28

Midazolam
Fármaco Interacciones
Etanol Mayor absorción de BDZ y Bloquea el
metabolismo
Cimetidina y Sulfiran Inhibición Metabólica, con un
incremento en la toxicidad
Amiodarona Incrementan toxicidad cardiovascular
Levodopa Disminuye sus efectos
farmacológicos
Anticonceptivos Orales, Beta-
Bloqueadores, Antidepresivos
Tricíclicos, ISRS, Inhibidores de la
Bomba de Protones, Ácido
Valproico, Eritromicina,
Ketoconozaol, Calcioantagonistas
Incrementan Toxicidad
Rifampicina y Teofilina Disminuyen su efecto
Bupivacaina Incrementa los niveles plasmáticos
Ácido Acetilsalicílico y Probenecid Desplazamiento de proteína
plasmáticas

Midazolam
IM: 2.5 – 10 mg
(0.05-0.2 mg/kg)
VO: 20 – 40 mg
(0.5-0.75 mg/kg)
Intranasal:
0.2 – 0.3 mg/kg
Rectal:
15 a 20 mg
(0.3 – 0.35
mg/kg)

Midazolam
 Reacciones adversas:
Taquicardia, episodio
vasovagal, complejos
ventriculares prematuros,
hipotensión arterial,
broncoespasmo,
laringoespasmo, apnea,
hipoventilación, euforia,
delirio en la emersión,
movimientos tónico-clónicos,
agitación, hiperactividad,
salivación, sabor lingual
ácido, náuseas, rash y prurito.

Midazolam
 50 mg en 10 ml.
 15 mg en 3 ml.
 5 mg en 5 ml.

Diazepam
 Premedicación/sedación: IV/IM/VO, 2-
10 mg (100-200 mcg/kg)
 Inductor anestésico: IV, 0.3-0.5 mg/kg
 Anticonvulsivante: IV, 50-200 mcg/kg
como dosis máxima 30 mg IV.
pp.18-28

Diazepam
 Eliminación: Hepática (oxidación-reducción) y renal
 Su tiempo de distribución en los compartimentos
corporales (semidistribución o fase a) es de 30 a 66
minutos, mientras que su vida media de eliminación
(fase b) es de 24 a 57 hrs
 El metabolito activo del diazepam es el
desmetildiazepam
México. pp.18-28

Diazepam
 Esta benzodiazepina
actúa sobre el sistema
límbico, tálamo e
hipotálamo, induciendo
efectos tranquilizantes.
México. pp.18-28

Diazepam
 Uno de los sistemas de inhibición de neurotransmisión
más importantes en el cerebro es el mediado por los
receptores GABA y los canales del ion cloro.
 Produce amnesia anterógrada. El diazepam no tiene
efecto bloqueador del sistema nervioso
neurovegetativo autonómico.
pp.18-28

Diazepam
 Latencia: IV, < 2 min; VO, 15-60 min (menor en
niños)
 Efecto máximo: IV, 3-4 min; VO, 60 min.
 Duración: IV, 15-60 min; VO, 2-6 hrs.
 El volumen de distribución del diazepam es
grande (0.7-1.7 litros/kg) lo cual indica una amplia
distribución en los tejidos.
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-
28

Flumazenil
 Uso: Terapéutica diagnóstica
y revertidora de las
benzodiazepinas
 Tratamiento de la
encefalopatía porta por
insuficiencia hepática.
28

Flumazenil
 Dosis: Bolo IV, 0.2-1 mg (4-20 mcg/kg) a una
velocidad de 200 mcg/min. Puede repetirse la
dosis a intervalos de 20 min. La dosis máxima en
bolo IV debe ser de 1 mg, y la dosis total de 3
mg/hora.
 Infusión: 30-60 mcg/min (0.5-1 mcg/kg/min). Si el
paciente no responde después de 5 minutos de
una dosis acumulativa de 5 mg, significa sedación
provocada por otros fármacos (no
benzodiazepinas).
pp.18-28

Flumazenil
 Eliminación: Hepática y urinaria (< 1%)
 Después de su administración IV, se elimina casi
por completo por metabolismo hepático, hasta
productos inactivos con una vida media de cerca
de una hora ; por tanto, la duración de los
efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo
durante 30-60 minutos
México. pp.18-28

Flumazenil
 Farmacología: El flumazenil (imidazobenzodiazepina)
es un antagonista de los receptores (GABA) de las
benzodiazepinas con muy poca o sin actividad
agonista
 Revierte la sedación, depresión respiratoria, amnesia y
efectos psicomotores de las benzodiazepinas.
28

Flumazenil
 La reinstalación de la sedación
(rebenzodiazepinización) puede ocurrir y es más
frecuente con grandes dosis (ejemplo: > 20 mg de
midazolam) o con tiempos prolongados (> 60
minutos), y con el uso de relajantes musculares.
 El flumazenil sólo afecta los receptores GABA afines a
las benzodiazepinas en el SNC.
pp.18-28

Flumazenil
 El flumazenil no produce ningún
efecto directo en el flujo
sanguíneo cerebral, pero sí
puede revertir los efectos de
disminución de la PIC, FSC y
metabolismo cerebral que
produce el midazolam.
pp.18-28

Flumazenil
 El flumazenil puede
provocar signos y
síntomas de
abstinencia
benzodiazepínica
(convulsiones,
confusión, agitación y
ansiedad al despertar)

Flumazenil
 Latencia: IV, 1-2 min; efecto
máximo: 2-10 min ; duración:
45-90 min (variable, pues
depende del tipo de
benzodiazepina y su
concentración en sangre).
 Interacción y toxicidad:
Convulsiones en los pacientes
con envenenamiento con
antidepresivos tricíclicos;
agitación y pánico en pacientes
con distimias.
pp.18-28

Flumazenil
 No administrarse en la intoxicación por
antidepresivos tricíclicos, dichos pacientes deben
permanecer sedados y con soporte
cardiorrespiratorio hasta que los signos y síntomas
por intoxicación hayan desaparecido.
 Las convulsiones inducidas por el flumazenil deben
ser tratadas con benzodiazepinas, barbitúricos o
DFH. Debe estar el médico pendiente de una
rebenzodiazepinización.
28

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