第48回有機金属若手の会夏の学校（滋賀）若手講演久保田

第48回有機金属若手の会夏の学校
2015年7月13日
北海道大学大学院工学研究院伊藤肇研究室
博士後期課程２年
久保田浩司
ボリル銅(I)活性種を用いた求核的
ホウ素化反応の開発

伊藤肇研究室は２つの柱から成り立っています
Ishiyama,
Miyaura,
Hartwig,
et
al.

J.
Am.
Chem.
Soc.
2002,
124,
390.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2012,
134,
19997.
ホウ素化合物をつくる
J.
Am.
Chem.
Soc.
2008,
130,
10044.
Angew.
Chem.,
Int.
Ed.
2013,
52,
12828.
Nature
Communications
2013,
4,
2009.
“擦る”と色が変わる金錯体

R B
空のp軌道

(ルイス酸性)
C-B結合は

イオン性が低い
電気陰性度

(B:2.0, C:2.5)

塩基

ホウ素(sp3)

アート錯体

求核性が上がる
R B
B
R
B
B
有機ホウ素反応剤の性質
▶他の有機金属試薬に比べて高い安定性 (保存性)をもつ
▶適切な条件下、高い反応性と選択性を示す
H. C. Brown
Novel Prize (1979)
鈴木章
Novel Prize (2010)
Boronic
Acids:
Preparation
and
Applications
in
Organic
Synthesis,
Medicine
and
Materials,
2
nd
revised
ed.;

Hall,
D.
G.,
Ed.;
Wiley-‐VCH:
Weinheim,
2011.

改善の余地: 官能基許容性、位置選択性、触媒的不斉合成
BH
2
+
H B(ipc)2 oxidation H OH
99% ee
▶Brownの不斉ヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉補助基を必要とする
+
O
HB
O
[Rh(cod)2]BF4 (1 mol %)
(R)-BINAP (1 mol %)
−78 °C, 6 h
B(cat)
91%
96% ee
Hayashi,
T.;
Matsumoto,
Y.;
Ito,
Y.
J.
Am.
Chem.
Soc.
1989,
111,
3426.
▶触媒的不斉ホウ素化: 基質が限定的
▶アルキルホウ素化合物の合成: 官能基許容性が低い、位置選択性に課題
R Li X B or
R1
R2 H B
R1
R2
R1
R2
+
B
B

銅触媒によるSi-SiおよびB-B結合の活性化
Ito,
H.;
Ishizuka,
T.;
Tateiwa,
J.;
Sonoda,
M.;
Hosomi,
A.
J.
Am.
Chem.
Soc.
1998,
120,
11196.
Cu
X
Si
Si
Cu Si
L
L
+
cat. CuX
PR3
DMI, rt
H3O+
O O
B
B B
O
OO
O
O
O Cu
X
B
B
Cu B
L
L

CuX/PR3
catalyst:
Ito,
H.;
Yamanaka,
H.;
Tateiwa,
J.;
Hosomi,
A.
Tetrahedron
Lett.
2000,
41,
6821.

CuCl/KOAc
catalyst:
Takahashi,
K.;
Ishiyama,
T.;
Miyaura,
N.
Chem.
Lett.
2000,
982.

Si Ph +
cat. CuOTf
PBu3
DMI, rt
H3O+
OSiPh O
Si
Ph
▶ジシランの系をヒントにジボロン/銅触媒系を初めて見出した
▶ホウ素置換基の求核的導入を可能としたホウ素化学分野のブレークスルー

求核的なホウ素化反応… 反応設計の指針
B B
Cu(I) OR B
B
Cu
OR
− BOR
Cu(I) B
▶ キラル配位子を用いた不斉ホウ素化
銅(I)触媒法の特徴
▶ 有機銅の求核置換との組み合わせ
▶ 電子求引性基による位置選択性の制御
EWG
R
B
R
*
Cu
EWG
I
B
R
*
EWG
Cu
位置選択性: 有機銅の安定性
EWG = ROCH2
B
R
*
Cu
I
RO B
R
*
有機銅のβ脱離
有機銅による置換反応
EWG
RR
B
* or
EWG
RH
B
*
RX
HRO

不活性なアルケンをホウ素化できないか？
▶置換反応と組み合わせることでボリルシクロアルカン類の有用合成法となる
▶銅(I)触媒による初めての不活性アルケンのホウ素化
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2013,
135,
2635.
Br
5 mol %
CuCl / Xantphos
B2(pin)2 (1.2 equiv)
K(O-t-Bu) (1.2 equiv)
THF, 30 °C, 4 h
Br
(pin)B
Cu
O
Ph2P PPh2 (pin)B
有用な反応中間体
安価で大量入手可
R
Cu B
P
P
R
Cu
B
P P
末端アルケン
99%

合成の難しい小員環骨格を効率よく合成できる
(pin)B
4 h, 86%
(pin)B
4 h, 84%
(pin)B
6 h, 87%
d.r. = 1.1:1
5 mol % CuCl
5 mol % Xantphos
(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)
THF, 30 °C
n
C
C
Cu
(pin)B
– CuBr
C n
n = 1−3 n = 1−3
C
C
Br
Br C
(pin)B
L
(pin)B
4 h, 95%
d.r. = 1.4:1
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2013,
135,
2635.
Br 5 mol % CuCl / Xantphos
THF, 30 °C, 4 h
B
90%
O
O

1. NaBO3/4H2O
THF/H2O, rt, 1 h
2. Jones Reagent
acetone, 0 °C, 1 h
64% (2 steps)
C-O Bond Formation
Condensation
Histamine H3 Receptor Ligand
O
N
S
O O
HO
O
N
S
O O
N
N
5 mol % CuCl / Xantphos
t-BuOK (1.2 equiv)
THF, 30 °C, 4 h, 82%
B(pin)
N
S
O O
N
S
O O
Br Borylative Cyclization
NHN
HBTU, iPr2NEt
DMF, rt, 2 h, 91%
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2013,
135,
2635.
ボリル環化反応を利用した生理活性化合物の合成

H
BnO BF3K
H
BnO
N
N
+
Cl
CsOH•H2O (5.0 equiv)
CPME/H2O (0.5 M)
105 °C
NH2Pd
P
OTf
Bu
Pd catalyst
(7.5 mol %)
86%, 99% ee
(>99% es)
99% ee
(S)
(R)
Molander,
G.
A.;
Wisnieski,
S.
R.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2012,
134,
16856.
光学活性α-アルコキシアルキルホウ素化合物
Ph
B
O
O
Cy
Cy
n-BuLi
CH2Cl2
ZnCl2
THF
Ph B
Cl
O
O
Cy
Cy
BnOLi
THF/DMSO
Ph B
OBn
O
O
Cy
Cy>99% ee
▶既存の合成法は多段階かつ化学量論量の不斉補助基が必要

理想の合成ルート: ボリル求核剤のカルボニル不斉ホウ素化
Enantioselective borylation
L*M
B C
R
H
B OM
Enantioenriched
α-alkoxyalkylboronates
O
C
R
H
Boryl nucleophile
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2015,
137,
420.
▶炭素-酸素二重結合の求核的不斉ホウ素化は報告例が無い

Ph
O
1. CuCl / L* (5 mol %)
K(O-t-Bu) (10 mol %)
MeOH (2.0 equiv)
THF, 30 °C, 6 h
2. BnMe2SiCl, imidazole
CH2Cl2, 3 h
Ph HH
BnMe2SiO B
(S)
NMR yield (%)
B B
O
O O
O
+
1.0 equiv
O
O
O
O
O
O
P
P
tBu
OMe
tBu
tBu
OMe
tBu
2
2
(R)-DTBM-SEGPHOS
72%, 96% ee
O
O
O
O
P
P
Me
Me
Me
Me
2
2
(R)-DM-SEGPHOS
71%, 32% ee
(R)-SEGPHOS
74%, 24% ee
O
O
O
O
P
P
2
2
steric hinderance
enantioselectivity
不斉配位子の探索: DTBM-SEGPHOSがベスト
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2015,
137,
420.

R
O
1. 5 mol % CuCl/
(R)-DTBM-SEGPHOS
K(O-t-Bu) (10 mol %)
MeOH (2.0 equiv)
THF, 30 °C, 6 h
2. R3SiCl, imidazole
CH2Cl2, 3 h
H
B B
O
O O
O
+
1.0 equiv
R H
R3SiO B
(S)
isolated yield (%)
O
O
基質適用範囲
Kubota,
K.;
Yamamoto,
E.;
Ito,
H.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2015,
137,
420.
B(pin)BnMe2SiO
H
N
Boc
81%, 95% ee
Ph
B(pin)BnMe2SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
70%, 96% ee 51%, 96% ee 61%, 95% ee 84%, 95% ee
B(pin)BnMe2SiO
HO
O
66%, 85% ee
B(pin)BnMe2SiO
H
69%, 90% ee
BzO
B(pin)BnMe2SiO
H
69%, 95% ee
BnO

For
a
review
of
Matteson
homologation
chemistry:
Matteson,
D.
S.
Tetrahedron
1998,
54,
10555.
Sadhu,
K.
M.;
Matteson,
D.
S.
Organometallics
1985,
4,
1687.
Stereospecific Csp3-Csp3 bond formation;
One-carbon homologation
Larouche-‐Gauthier,
R.;
Elfold,
T.
G.;
Aggarval,
V.
K.
J.
Am.
Chem.
Soc.
2011,
133,
16794.

Ph H
B(pin)BnMe2SiO
96% ee
ClCH2Br
n-BuLi
THF
−78 °C→rt
3 h
Ph H
BnMe2SiO B(pin)
92%, 96% ee
H2O2
NaOH Ph H
HO OH
77%, 96% ee
chiral 1,2-diol
chiral 1,2-haloalcohol
Ph H
R3SiO Br
80%, 96% ee
3,5-(CF3)2C6H3Li
then NBS, −78 °C
ホモロゲーションによる官能基化
有用な光学活性
β-アルコキシホウ素

coordinationσ-bond
metathesis
protonation
isomerization
(racemization?)
Cu B(pin)
P
P
Cu
B(pin)
P
P
O C
H
R
O C
Cu
R
B(pin)
H
P
P
O C
H
R
B(pin)
H
Cu OR
P
P
O C
(pin)B Cu
P
P
R = OMe or
O-t-Bu
O C
H
R
(pin)B−B(pin)
MeOH
(pin)B−OR
A
B
C
D
E
R
H
P
P
= (R)-DTBM-SEGPHOS
推定反応メカニズム
Mechanistic
study
based
on
DFT
calculation:
Kubota,
K.;
Jin,
M.;
Ito,
H.
submitted.
▶M2 ミングくん (韓国出身) と共同でDFT計算
M2 ミングくん
1,2-addition
▶前田理准教授 (北大)とのディスカッション「反応経路自動探索法の開発」
前田理准教授
2013年日本化学会進歩賞
物理オリンピック
参加経験アリ

Cu
B
P P
O
H
H
H
Cu
B
P P
O
H
H
H
Ar
Ar
Ar Ar
Ar
Ar Ar
Ar
Si-faceTS (favored) Re-faceTS (disfavored)
０ kcal/mol +1.97 kcal/mol
<
observed result
96% ee
Relative G value (kcal mol-1) at 298K, 1.0 atm, gas phase. B3PW91/cc-PVDZ
エナンチオ選択性: t-Bu基が大事

「使えるホウ素化」を目指して
▶反応性は低いが入手容易な芳香族化合物を使いたい
▶【求核的不斉ホウ素化】を用いてアルカロイド類を効率良く不斉合成したい
有用な合成法はほとんど無い
N
H
B
R
N
H
R1
B
*LCu B
N
R3
R1
R2
N
R1
R2
安定な芳香族化合物から
不斉合成できないか？
N
H
F
O
O
O
(−)-paroxetine
N
N
N
N
N
OPh
NH2
O ibrutinib
WAY-163909
N
N
H
N
OH
(−)-preclamol
N
N
Me
H
Me
Me
O
H
N
O
Me
(−)-Physostigmine

PP
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
L* = (R,R)-xyl-BDPP
10 mol % Cu(O-t-Bu) / L*
Na(O-t-Bu) (0.1 equiv)
t-BuOH (2.0 equiv)
THF, 30 °C
N
O
OMe
Cbz
N
O
OMe
Cbz
B
+
O
B
O
B
O
O
2.0 equiv
O
O
98% yield, d.r. 97:3
93% ee
世界初の方法: 脱芳香族不斉C-B結合形成反応
▶M1 羽山くんと共同研究 (詳細はポスター発表で)
▶電子求引性基であるエステル基が脱芳香族プロセスを促進
Kubota,
K.;
Hayama,
K.;
Iwamoto,
H.;
Ito,
H.
Angew.
Chem.,
Int.
Ed.
Early
View
M1 羽山くん

推定反応メカニズム
Kubota,
K.;
Hayama,
K.;
Iwamoto,
H.;
Ito,
H.
Angew.
Chem.,
Int.
Ed.
Early
View
Cu B
P
P
P
P
= (R,R)-xyl-BDPP
(pin)B−(O-t-Bu)
N
Cbz
O
OMe
Cu B
PP
N
Cbz
O
OMeB
P
P
N
Cbz
O
OMeB
H
O
H
O
Cu(O-t-Bu)
P
P
HO
N
B
OMe
O
Cbz(S,R)-3a
H
Cu
Cu
P
P
A
B
C
D
E
substrate
diboron
coordination
σ-bond
metathesis
protonation
3,4-addition and
toutomerization
steric
repulsion

謝辞
伊藤肇教授
石山竜生准教授
関朋宏助教授
山本靖典特任准教授
前田理准教授 (DFT計算)
D2 たけさん M2 ぐっち M1 とこだい M1 ししどん
M1 いけだ M1 あぐり
D1 こじま
その他すべてのラボメンバー
伊藤研若手の会参加メンバー
M2
ミング
M2
ガンツ M1 はやま

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