PTEN signaling in ASD

1. PTEN jelátvitel autizmus
spektrum zavar esetében
Current Opinion in Neurobiology
2012.
Jing Zhou, Luis F Parada

2. Bevezetés
 PTEN csíravonal mutációk – ASD és
macrocephalia kis alcsoportjában
 Patogenezis – celluláris mechanizmusok és
megváltozott szociális viselkedések
kapcsolata?

3. Sejtnövekedés, sejtprofliferáció,
sejttúlélés kontrollja
PTEN inaktiváció – humán rákok széles
spekturma (tumor szuppresszor)
Germikus mutációk – neurológiai
zavarok (macrocephalia, epilepszia,
mentális retardáció/megkésett fejlődés,
autizmus)
PTEN (phosphatase and tensin
homolog)
PI3K/AKT jelátviteli út negatív regulátora
phosphoinozitol-3-kináz
protein kináz B

4. PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
 2005. Butler et al. – 18 autizmus és macrocephalia
→ 3 germikus PTEN mutáció
 Autista gyermekek 10-20%-ban macrocephalia
 Germikus PTEN mutációk – PTEN-hamartoma
tumor sy. (macrocephalia, néhány esetben
autisztikus tünetek)
 Genetikailag módosított egerek (PTEN abl. a
corticális neuronok egy részében) – macrocephalia
és ASD-re emlékeztető viselkedési sajátságok
(szociális viselkedés zavarai), görcsök, fokozott
szorongás, tanulási nehézségek

5. PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
 PTEN germ. mutációk az autista populáció
1-5%-ban
 Macrocephal autista betegek szűrése javasolt
 Szekvenáláshoz DNS a vérből vagy nyálból
(kódoló régió)
 Nem kódoló régiók vizsgálata kimarad
 PTEN csökkenést eredményező szomatikus mutációk
vagy epigenetikus folyamatok (specifikus agyi
régiókban) nem kerülnek felismerésre
→ Valószínűsíthető a PTEN mutációk gyakoriságának
alulbecslése

6. PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
 Legtöbb PTEN germ. mutáció pontmutáció
 ASD-ben talált mutációk nem befolyásolják
jelentősen a lipid foszfatáz funkciót, kevésbé
súlyos mutációk, mint a tumorhoz kötött
PTEN mutációk – ez konzisztens azzal a
megfigyeléssel, hogy nincs korreláció a
PTEN-hez kötött ASD és tumorok között

7. PTEN celluláris funkciói
 PTEN teljes ablációja az agy korai fejlődési
szakaszaiban súlyos anatómiai károsodásokat és
idő előtti halált okoz
 Különböző idegsejttípusokban differenciált hatás
 Macrocephaliához vezethet – sejt szám/sejtméret
növekedése révén
 Sejtműködés különböző aspektusait regulálhatja –
neuron túlnövekedés (soma, dendritek, axonok),
polarizáció zavara (ectopiás axonok)
 NSPC (neural stem cell) proliferáció és
differenciáció kontrollálása

8. PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
1.

9. PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
 AKT→ GSK3 (glikogén szintáz kináz 3) inhibitora
 Axon formáció (mikrotubulus-binding proteinek – Tau,
CRMP2, MAP1B)
 Intracelluláris jelátviteli folyamatok – neurogenesis, neuron
migráció, polaritás mediálása
 Szerep számos neurológiai zavarban (AD, SCH, ASD)
 Valószínűsíthető alternatív inaktivációs mechanizmusok
jelentősége

10. PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
2.

11. PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
 AKT→ TSC1/TSC2 inhibitora → mTORC1 gátlását feloldja
 Sejtnövkedés regulációja (protein szintézis kontrollja)
 TSC1 vagy TSC2 gén hiánya
 sclerosis tuberosa complex: benignus tumorok az agyban,
vesében, szívben, tüdőben, bőrben – gyakori mentális
retardáció, görcsök, autizmus (25-50%-ban)
 Ektópiás axonképződés, neuronális polarizáció elvesztése
 SAD kináz szerepe (kódoló gén mutációját írták le egy autista
betegben)
 Macrocephalia, görcsök
 PTEN mutáns egerek mTORC1 inhibitor rapamycinnel
történő kezelése megakadályozta, ill. visszafordította a
főbb celluláris változásokat és javulást hozott a PTEN-hez
kötött viselkedési zavarokban

12. PTEN és egyéb autizmushoz kötött
folyamatok kapcsolata
 Hipotézis 1.
 Gyakori biológiai útvonalak vagy agyi kapcsolati
rendszerek érintettsége vezethet ASD kialakulásához, pl.:
 Túlnövekedés a korai agyi fejlődés során
 Szinaptikus fehérjék szerepe a szociális viselkedések
kialakulásában (neuroligin, neurexin)
→ Valószínűsíthető gének, folyamatok vizsgálata
 Hipotézis 2.
 Egy egyénen belül több autizmushoz kötött gén/jelátviteli
folyamat együtthatása eredményezi az ASD fenotípus
kialakulását („multi-hit model”)
 Ezek együttesen magyarázhatják a fenotípus
diverzitását

13. PTEN és egyéb autizmushoz kötött
folyamatok kapcsolata
 PTEN csíravonal mutációval rendelkező autista
páciensek esetén felmerülő kérdések
 A PTEN funkció elvesztése önmagában elegendő?
 Egyéb mutációkat is hordoznak, amelyek a szociális
deficitethez hozzájárulnak?
 Perfiériás vérből kimutatott mutáció gyakran heterozigóta +
nincs információ, hogyan befolyásolják a PTEN funkciót az
agyban
 Valószínű, hogy a PTEN mutáció együtthat más
autizmushoz kötött génekben/folyamatokban létrejövő
mutációkkal (pl. PTEN – szerotonin transzportert kódoló
SLC6a4 mutációk együtthatása)

14. Következtetések
 ASD patogenezise komplex
 Esetek egy kis csoportjában PTEN csíravonal
mutáció
 PTEN mutáció számos szerteágazó hatást
eredményez a különféle idegsejt típusokban
 PTEN funkció elvesztése hozzájárulhat a
viselkedési zavarok (szociális deficitekhez)
kialakulásához
 PTEN jelátvitel zavara együtthathat más
autizmushoz kötött gének és jelátviteli folyamatok
zavarával

15. Köszönöm a figyelmet!