Este documento presenta el caso de un paciente de 53 años con infección crónica de la rodilla derecha tratada quirúrgicamente en múltiples ocasiones. En junio de 2019, se identificó Tropheryma whipplei en biopsias de la articulación a través de PCR 16S, confirmando una infección articular por esta bacteria. El tratamiento iniciado con vancomicina y ceftazidima fue cambiado a trimetoprim-sulfametoxazol oral de por vida, logrando una adecuada evolución clínica del paciente.

1. CASO CLÍNICO
MEDICINA INFECCIOSAS
MICROBIOLOGÍA
Andres Arteaga
R4 Medicina Interna

2. Hombre de 53 años.
No alergias conocidas.
No antecedentes patológicos de interés.
Enfermedad actual:
Noviembre de 2016 (H. Universitario Dexeus): colocación de prótesis
total de rodilla derecha, previamente meniscectomía bilateral.
Enero de 2017: Movilización bajo anestesia por artrofibrosis.
Abril de 2017: Artrólisis artroscópica.
Mayo de 2018: Se realiza Gammagrafía ósea con leucocitos marcados,
que muestra movilización probablemente séptica. VSG 13 mm, PCR
20.8 mg/dl.

3. Noviembre de 2018: Acude por primera vez a CCEE de COT en HUSE.
EF: Rodilla caliente, ROM 20/60º, mucho dolor.
Se realiza artrocentesis y se envía muestra a Microbiología.
Entra a LEQ para revisión de PTR derecha.

4. Enero de 2019: Acude a control con COT. Se le informa de cultivo
negativo. Se decide tomar biopsia intraoperatoria y en función de
resultado, colocar PTR o espaciador antibiótico.
Analítica: 7160/uL leucocitos (4290/uL neutrofilos), Hb 13.9 g/dl, resto
normal.

5. Junio de 2019:
07/06: Se retira PTR derecha, se realiza desbridamiento, se toma
muestra de material purulento (AP intraoperatoria muestra abundantes
leucocitos), se realiza limpieza con SF, se toman 3 muestras para cultivo
y se coloca espaciador de cemento con antibiótico.

6. ¿Qué microorganismos sospechamos?
¿Qué tratamiento antibiótico empezaríamos?

7. Junio de 2019:
07/06: Se inicia tratamiento antibiótico con vancomicina y ceftazidima.
11/06: Cultivo bacteriológico de biopsia de cápsula articular: negativos.
Valorado por MIR-IF, dado negatividad de cultivos, se decide solicitar
PCR 16S ARNr. Mantiene tratamiento antibiótico.
21/06: Avisan de Microbiología que en la PCR 16S se identifica
Tropheryma whipplei en 2 de tres cultivos recogidos.

8. TROPHERYMA WHIPPLEI
- Se observó por primera vez en 1961,
mediante microscopía electrónica.
- En 1992 se logra secuenciar su genoma
mediante amplificación por PCR ARNr
16S.
- Phylum Actinobacteria, orden Actinomicetales, grupo Actinomicetes,
familia Cellulomonadacea.
- En 2001, se aisló por primera vez a partir de una válvula cardiaca
infectada.

9. - Es una bacteria en forma de bastón (bacilo).
- Mide 2 um de largo y 0,25-0,5 um de diámetro.
- Membrana plasmática trilaminar y pared celular homogénea.
- Genoma pequeño y baja capacidad metabólica.
- Crecimiento lento.
- Simbiotrófo obligatorio.
- Es Intracelular, aunque puede ser metabólicamente activo a nivel
extracelular.
- Se han reportado mas de 100 serotipos.
TROPHERYMA WHIPPLEI

10. - Organismo comensal, no patógeno obligatorio.
- Único huésped conocido: humanos.
- En la población general, 1,5-7% de individuos son portadores sanos.
- Mayor prevalencia en trabajadores de aguas tratadas.
- Se ha aislado en 1,58% de muestras de líquido articular de hombres
con artritis sin etiología y sin evidencia de E. Whipplei.
- Se cree que su transmisión es por vía fecal-oral.
TROPHERYMA WHIPPLEI

11. FISIOPATOLOGÍA
Patógeno intracelular con trofismo por monocitos y macrófagos
intestinales localizados a nivel de la lámina propia de mucosa.
Imposibilidad para fagocitar o degradar intracelularmente a la bacteria.
Defecto en respuesta inmune TH1, conlleva a interacciones anormales
entre macrófagos y linfocito T.
Predisposición genética específica que envuelve asociaciones HLA (HLA
DRB1 y DQB1).
Inmunosupresión juega un papel importante.

12. Marth, T., Moos, V., Müller, C., Biagi, F., & Schneider, T. (2016). Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. The Lancet Infectious Diseases, 16(3), e13–e22.

13. FORMAS DE PRESENTACIÓN
• FORMA CLÁSICA (Enf. de Whipplei clásica).
• FORMAS LOCALIZADAS.
• INFECCIÓN AGUDA Y TRANSITORIA.
• PORTADORES SANOS ASINTOMÁSTICOS
• ENF. DE WHIPPLEI INFLUENCIADA POR INMUNOSUPRESIÓN.

14. ENFERMEDAD DE WHIPPLE CLÁSICA
Rara. Incidencia 1/100,000 habitantes.
Afecta hombres blancos de edad media (55 años).
Es común que pasen años entre el inicio de síntomas y el diagnóstico.
Pródromo: artritis o artralgias migratorias.
Segunda fase (aproximadamente 6-7 años después):
- Síntomas gastrointestinales: diarrea crónica, dolor abdominal, pérdida
oculta de sangre, malabsorción, ascitis o edemas por
hipoalbuminemia.
- Pérdida de peso. Linfadenopatías, fiebre y sudoración nocturna.
- Síntomas osteoarticulares: artralgias, artritis, y hasta derrame
sinovial; en rodilla, tobillos, caderas, muñecas y codos.

15. Puéchal, X. (2016). Whipple’s arthritis. Joint Bone Spine, 83(6), 631–635. doi:10.1016/j.jbspin.2016.07.001

16. FORMAS LOCALIZADAS
• Afectación articular.
Intermitente, recurrente y migratoria.
Artritis > artralgias. Seronegativas.
Rodillas, muñecas, tobillos, cadera, codos y hombros.
Poca afectación de articulaciones pequeñas.
Nódulos subcutáneos.
Progresión a anquilosis ocurre en fases tardías.
Destrucción articular se asocia a artritis séptica.
Se ha asociado a infecciones protésicas y espondilodiscitis.

17. FORMAS LOCALIZADAS
• Afectación gastrointestinal.
Más frecuente. Son los síntomas que llevan al diagnóstico.
Pérdida de peso, diarrea crónica, dolor abdominal.
Sangrado oculto, hepatoesplenomegalia, ascitis.
Se requiere de múltiples biopsias.

18. FORMAS LOCALIZADAS
• Afectación neurológica.
Complicación mas severa.
Puede ocurrir en 10-20% de los casos.
80% de pacientes presentan síntomas sistémicos.
PCR de LCR es positiva en 70% de los casos con afectación neurológica.
No hay alteraciones específicas en pruebas de imágenes: pueden verse
anormalidades focales en señal T2.
Mortalidad a los 4 años >25%.
Secuelas importantes en un cuarto de los casos.
Puéchal, X. (2016). Whipple’s arthritis. Joint Bone Spine, 83(6), 631–635.

19. FORMAS LOCALIZADAS
• Afectación cardiaca.
Mas de la mitad de pacientes presentan pericarditis.
Miocarditis es rara.
Afectación valvular en forma de Endocarditis con hemocultivos
negativos.
Se diagnostican mediante PCR de biopsia de válvula afectada.
• Afectación pulmonar.
30-40% de los casos.
Derrame pleural, adenopatías mediastínicas granulomatosas, y mas
raramente, infiltración pulmonar.

20. FORMAS LOCALIZADAS
• Afectación ocular.
Ocurre entre 4 y el 27% de los casos.
Uveítis, afectación de humor vítreo, retinitis.
Sangrado retiniano, coroiditis, edema papilar, atrofia n. óptico,
queratitis, neuritis óptica, depósitos de cristales intraoculares,
pseudotumor ocular.

21. INFECCIÓN AGUDA Y TRANSITORIA
Se presenta como gastroenteritis aguda, neumonía o fiebre.
Afectación mas frecuente en edad infantil.
PORTADORES SANOS ASINTOMÁTICOS
Portadores en muestras de heces, saliva y biopsias duodenales.
Probablemente no aumente la incidencia de presentar la enfermedad.

22. ENF. DE WHIPPLEI INFLUENCIADA POR
INMUNOSUPRESIÓN
Pacientes con afectación articular, muchas veces reciben tratamiento
inmunosupresores, que pueden acelerar la aparición de los síntomas y
de EW sistémica.
Se asocia a endocarditis, espondilitis y manifestaciones en SNC.
Suelen presentar curso complicado de EW, antes de ser diagnosticada.
Second hit.

23. Thomas Marth (2016) Whipple’s disease, Acta Clinica Belgica, 71:6, 373-378.

24. DIAGNÓSTICO
• Hallazgo de laboratorio:
Elevación de RFA.
Ausencia de FR y ANAs.
Anemia, leucocitosis y eosinofilia.
Anormalidades que indiquen malabsorción.

25. DIAGNÓSTICO
Histopatológico:
• Endoscopia digestiva alta mas biopsia duodenal.
• Identificación de macrófagos que infiltran la lámina propia de la
mucosa intestinal.
• Son positivos para la tinción PAS (acido periódico de Shiff).
• Pueden identificarse también a nivel de otros órganos.
• Se puede alterar si ha recibido tratamiento antibiótico previo.

26. DIAGNÓSTICO
Métodos moleculares:
• Amplificación genoma bacteriano de la subunidad 16S ARNr por PCR
en tiempo real.
Sensibilidad 60%, Especificidad del 99,9%.
Presencia de falsos positivos, en portadores sanos o en pacientes que
posean bacterias que comparten similitud en la subunidad 16S
ribosomal.
Discrepancia entre hallazgos histológicos y PCR positiva.
Utilidad en la monitorización de tratamiento antibiótico.

27. DIAGNÓSTICO
• Inmunohistoquímica.
• Cultivos.
Tecnica laboriosa, circunscrita a laboratorios de referencia. Útil si PCR es
positiva.
• Serologías.
Detectan Ac IgM e IgG en sangre, biopsias y humor acuoso.
Sensibilidad 78%, poca especificidad. Indicados en caso de PCR positiva.
• Microscopía electrónica.
Se observa la pared celular con trilaminar. Requiere mucho tiempo, y está
disponible solo en laboratorios de referencia.

28. ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Marth, T., Moos, V., Müller, C., Biagi, F., & Schneider, T. (2016). Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. The Lancet Infectious Diseases, 16(3), e13–e22.

29. TRATAMIENTO
Tratamiento inicial parenteral:
CEFTRIAXONA 2 gr diarios por 2 semanas (4 semanas si endocarditis o
afectación de SNC).
Alergias o recaídas: MEROPENEM 1 gr cada 8 horas.
Tratamiento a largo plazo:
TRIMETROPIN/SULFAMETOXAZOL 160/800 mg dos veces al día por al
menos un año.
Alergias o recaídas.: DOXICICLINA 100 mg cada 12 horas, junto con
HIDROXICLOROQUINA 200 mg cada 8 horas.
PCR es útil para monitorizar el tratamiento.
Recurrencias son frecuentes.

30. Junio de 2019:
Hasta ese momento, paciente sin valvulopatías conocidas, sin cuadro
diarreico ni constitucional. Se suspende tratamiento antibiótico que llevaba
hasta ese momento y se inicia Septrim forte cada 12 horas. Es dado de alta y
es citado en CCEE MIF Osteoarticular.
Julio de 2019: Valorado por COT, con favorable evolución de HQ. Se coloca en
lista de espera para revisión y recambio en segundo tiempo.
Valorado por MIF, tolerando adecuadamente tratamiento antibiótico.
Solicitan ETT y gastroscopia.
ETT sin imágenes sugestivas de endocarditis.
Gastroscopia normal.
AP de biopsia duodenal sin alteraciones histológicas ni atrofia vellositaria.
Octubre de 2019: Recolocación de PTR derecha, sin incidencias. Alta el
10/10.

31. Prosthetic Joint Infection Caused by Tropheryma whippelii (Whipple's Bacillus).
Publicado en Clinical Infectious Diseases 1996;22:575-6.
A. Fresard, C. Guglielminotti, P. Berthelot, A. Ros,
F. Farizon, C. Dauga, H. Rousset, and F. Lucht
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Laboratoire de Bacteriologie et Virologie, Centre d'Orthopedie
et de Traumatologie, and Service de Medecine Interne, Centre Hospitalier et Universitaire de Saint-Etienne,
Saint-Etienne; and Unites des Enterobacteries, Institut Pasteur, Paris, France
Mujer de 58 años, diagnosticada de E. Whipplei con afectación SNC en 1990, inicia tratamiento con TMP/SMX, cumple
20 meses.
En febrero de 1994 se coloca PTR derecha por artrosis severa.
Un mes después de la IQ, presenta signos inflamatorios en rodilla y fiebre, sin derrame articular. No afectación de otras
articulaciones. Sin signos de afectación gastrointestinal ni de SNC.
En analítica presentaba anemia con VSG 24, sin leucocitosis.
Se sospecha artritis séptica, se realiza exploración quirúrgica, sin signos macroscópicos de infección: liquido articular
no turbio, por lo que no se extrae la prótesis.
Tras IQ, se inicia tratamiento con cloxacilina y ofloxacino. Tinción gran de LA fue negativa. Cultivo también.
Se sospecho recaída de E. Whipplei, se inició tratamiento con TMP/SMX y una semana después, la fiebre desapareció y
disminuyeron los signos inflamatorios en rodilla.
En septiembre se obtuvieron los resultados de PCR de líquido articular, positivo para T. whipplei.
Se mantuvo tto con TMP/SMX por un año.
Para ese momento, este es el primer caso descrito de artritis protésica por T. whipplei.
Fresard, A., Guglielminotti, C., Berthelot, P., Ros, A., Farizon, F., Dauga, C., … Lucht, F. (1996). Prosthetic Joint Infection Caused by Tropheryma whippelii (Whipple’s Bacillus). Clinical Infectious Diseases, 22(3),
575–576.

32. Casos en HUSE
1) Hombre de 67 años con enfermedad de Whipplei con afectación articular y GI.
Diagnóstico por detección de macrófagos PAS + en biopsia duodenal (septiembre/13) y
posterior detección por PCR. Recibió tratamiento con ceftriaxona ev. por dos semanas,
posteriormente TMP/SMX oral, cumplió 5 años de tratamiento.
2) Hombre de 64 años, con Endocarditis mitroaórtica sobre válvula nativa por germen
desconocido con Insuficiencia cardiaca refractaria, que requirió recambió valvular.
Hemocultivos y cultivo de válvulas negativos. Biopsia de válvula muestra macrófagos
con inclusiones PAS + y PCR positiva para T. whipplei (enero/18.) Se inicia ceftriaxona
ev 2 semanas, luego TMP/SMX por 1 año.
3) Hombre de 82 años, presenta ECVA isquémico cardioembólico, en ETT se evidencia
Endocarditis mitroaórtica, se inicia tratamiento con cloxacilina, ampicilina y
gentamicina. Se realiza recambio valvular, y tras HC y cultivo valvular negativo, y
serología positiva para Bartonella se inicia tratamiento con doxiciclina + ceftriaxona +
gentamicina + rifampicina. Se solicita PCR de válvula, donde crece Tropheryma
whipplei. Se cambio tto ATB a TMP/SMX, que cumple por 12 meses. No afectación GI.

33. Bibliografía
Thomas Marth (2016) Whipple’s disease, Acta Clinica Belgica, 71:6, 373-378.
Marth, T., Moos, V., Müller, C., Biagi, F., & Schneider, T. (2016). Tropheryma whipplei infection and Whipple’s
disease. The Lancet Infectious Diseases, 16(3), e13–e22.
Fresard, A., Guglielminotti, C., Berthelot, P., Ros, A., Farizon, F., Dauga, C., … Lucht, F. (1996). Prosthetic Joint
Infection Caused by Tropheryma whippelii (Whipple’s Bacillus). Clinical Infectious Diseases, 22(3), 575–576.
Puéchal, X. (2016). Whipple’s arthritis. Joint Bone Spine, 83(6), 631–635.