Este documento descreve um caso clínico de anemia associada ao cancro colorretal. O paciente, um homem de 60 anos, apresentou sintomas como perda de sangue nas fezes, rectorragia abundante e emagrecimento. Os exames revelaram anemia grave, hipocromia, microcitose e um adenocarcinoma no cólon. O diagnóstico foi de anemia associada ao cancro pelo mecanismo de perda crónica de sangue devido à neoplasia.

1. Mecanismos da Doença 3.º ano Medicina CASO CLÍNICO - ANEMIA TP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas 2008/09 Carolina Correia Fernando Azevedo Telma Calado Vânia Caldeira

2. HISTÓRIA CLÍNICA Sr. Cardoso, 60A, agricultor Serviço de Urgência: Episódio de perda súbita do conhecimento (curta duração) História pregressa: Sangue nas fezes (desvalorização do sintoma – doença hemorroidária) Rectorragia abundante (dia anterior) Diminuição do apetite (aversão à carne) Emagrecimento de 5kg (2 meses)

3. EXAME OBJECTIVO Inspecção: Palidez da pele e mucosas Auscultação Cardíaca: Taquicárdia (105 bpm) Sopro sistólico de ejecção (área aórtica) Palpação abdominal Massa indolor: Limites mal definidos Consistência dura Localização: FID

4. Análises Laboratoriais HEMOGRAMA Contagem de eritrócitos Hemoglobina 7,9 g/dl (16 ± 2 ♂) Hematócrito 29% (47 ± 6 ♂) Eritrócitos 2,09 x 106/mm3 (4,5 - 5,9) Reticulócitos 0,6% dos eritrócitos (1-2%) Índices eritrocitários VGM 78 fl (90 ± 8) HGM 28 pg (30 ± 3) CMHG 28 g/dl (31,5 - 35,5) Morfologia celular (esfregaço de sangue) Hipocromia Microcitose

5. Análises Laboratoriais ESTUDOS DO SUPRIMENTO DE FERRO Ferro sérico 25 µg/dl (50 - 150) (siderémia) Transferrina sérica 430 mg/dl (230 - 390) (transferrinémia) Ferritina sérica 2 ng/ml (15 - 400) (ferritinémia)

7. Debrum hemorroidário completo, grau II

8. Não foram detectadas massas na ampola rectal nem nos 15cm da ansa sigmoideia

9. Endoscopia digestiva alta

10. Normal

11. Clister opaco

13. Colonoscopia

14. Cego: tumor vegetante, c/ ulcerações  neoplasia

15. Biópsia

16. Adenocarcinoma do cólonFig.1 – Colonoscopia.

18. ↓ hematócrito

19. ↓ eritrócitos

20. ↓ reticulócitos

21. ↓ VGM

22. ↓ CMGH

23. Hipocromia e microcitose

24. ↓ ferro sérico

25. ↑ transferrina

26. ↓ ferritina

27. + adenocarcinoma do cólonFig.2 – Número de eritrócitos em situação normal e em anemia.

28. DIAGNÓSTICO ANEMIA ASSOCIADA AO CANCRO

30. Eritrócitos

31. Anucleados

32. 8 µm de diâmetro

33. Forma discóide bicôncava

34. Muito flexíveis

35. Sobrevida média: 120 dias

36. Função: transporte O2Fig.3 – Eritrócitos.

38. A partir da puberdade:

39. Medula óssea vermelha

40. Vértebras

41. Costelas

42. Esterno

43. Crânio

44. Pélvis

45. Epífises fémur

46. Epífises úmero

47. Medula óssea amarela

48. Anemia:

49. ↑ 8x (M. Óssea)

50. Hematopoiese extramedularFig.4 – Esquema da diferenciação de células hematopoiéticas.

52. EPO (eritropoietina) – rim e fígado

53. Eritron:

54. Reservatório de células precursoras eritróides

55. Massa eritrócitos circulantes maduros

56. Capacidade funcional do eritron:

57. Produção renal normal de EPO

58. Medula eritróide funcionante

59. Substratos para síntese de HbFig.5 – Produção de EPO.

61. Hemoglobina

63. Reticulócitos (relativamente aos eritrócitos)

64. Índices eritrocitários

65. VGM - volume médio dos eritrócitos (em fentolitros)

66. HGM - conteúdo médio de Hb por eritrócito (picogramas)

67. CMHG - média da [Hb] num dado volume de eritrócitos agrupados (g/dl)

69. HEMOGLOBINA Hb diminuída  ANEMIA Hb < 14 g/dl ♂ Hb < 11 g/dl ♀ Hb aumentada  POLICITÉMIA Hb > 18 g/dl ♂ Hb > 15 g/dl ♀ Fig.6 – Estrutura da Hb.

70. HEMATÓCRITO Plasma Eritrócitos Retenção de líquidos / Hemodiluição Ex: gravidez, esplenomegália Desidratação Ex: hemorragias Anemia H ‹ 41% ♂ H ‹ 34 % ♀ Normal 47% ♂ 40% ♀ ±6

71. VOLUME GLOBULAR MÉDIO (VGM) Reflecte dois fenómenos importantes da produção de eritrócitos: Síntese de Hb Divisões celulares para formação dos eritrócitos Anemia Macrocítica Menor nº divisões celulares VGM aumentado Anemia Microcítica Maior nº divisões celulares VGM diminuído Normal (normocíticos)

72. RETICULÓCITOS Fig.7 – Reticulócitos corados com azul de metileno. Têm RNA residual que pode ser precipitado por corantes supra-vitais A contagem de reticulócitos é uma importante forma de medir a produção de eritrócitos Permite o diagnóstico diferencial dos tipos de anemias: ↑ reticulócitos (anemias hemolíticas) ↓ ou = reticulócitos (anemias hipoproliferativas)

73. HEMOGRAMA COMPLETO Contagem de leucócitos Contagem plaquetária Morfologia celular (esfregaço de sangue) Tamanho Teor de Hb – coloração Anisocitose (variações do tamanho) Pecilocitose (variações da forma) Policromasia (reticulócitos circulantes)

75. Cefaleias

76. Tonturas

77. Fraqueza

78. Astenia

79. Dispneia de esforço leve

80. Angina de peito

81. Taquicárdia

82. Pulsos periféricos fortes

83. Sopro sistólico de ejecção

84. Oligúria e anúria

85. Unhas quebradiças e coiloníquiaFig.8 – Coiloníquia.

86. CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS POR PERDA SANGUÍNEA POR ELEVADA TAXA DE DESTRUIÇÃO DE ERITRÓCITOS (ANEMIAS HEMOLÍTICAS) ANEMIA POR DEFICIENTE PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS (ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS)

87. 1 - ANEMIAS POR PERDA DE SANGUE Deslocamento de água do espaço intersticial Perda de Sangue ↓ volume intravascular Restabelecimento volume intravascular Colapso cardiovascular Recuperação Choque / Morte CFU-E ↓ oxigenação células justaglomerulares do rim Reticulocitose (10-15%) ↑ EPO

88. 1 - ANEMIAS POR PERDA DE SANGUE o Fe da Hb é recapturado e reutilizado Interna ex: cavidade abdominal Hemorragia Restauração eritrócitos Perda do Fe e possível deficiência do mesmo Externa

90. Causas: trauma

91. Leucocitose

92. Reticulocitose

93. Trombocitose

94. Perda Crónica de Sangue

95. Causas: lesões ginecológicas ou do tracto GI

96. Só induz anemia quando:

97. a taxa de perda de sangue excede a capacidade regenerativa da medula

99. 2 - ANEMIAS HEMOLÍTICAS Distúrbios membrana eritrócitos ex: esferocitose, eliptocitose Deficiência enzimas de eritrócitos ex: G6PD, piruvatocinase Causa intrínseca (mecanismo intracorpuscular) (2.1) Distúrbios síntese de Hb ex: drepanocitose, talassémias Defeitos membrana (adquiridos) ex: hemoglobinúriaparoxística nocturna Anemias Hemolíticas Mediadas por anticorpos ex: eritroblastose fetal, lúpus eritematoso sistémico, neoplasias malignas Trauma mecânico aos eritrócitos ex: púrpura trombóticatrombocitopénica Causa extrínseca (mecanismo extracorpuscular) (2.2) Infecções ex: malária Lesão química ex: intoxicação por chumbo Sequestro pelo baço ex: hiperesplenismo

100. 2.1.1 - Esferocitose Hereditária Doença hereditária autossómica dominante ou recessiva Mutação proteínas da membrana eritrocitária Fig.9 – Estrutura da membrana eritrocitária.

102. ↓ pH

103. contacto c/ macrófagosFagocitose e lise dos eritrócitos Fig.10– Esferocitose.

104. 2.1.2 - Deficiência de Glicose-6-P DH Doença hereditária gonossómica recessiva ligada ao X Mutação na G6PD  maior susceptibilidade da enzima à degradação Não há formação de NADPH Depleção do GSH no eritrócito  maior exposição ao stress oxidativo Hemólise após stress oxidativo: Alimentos (favismo) Drogas (antimaláricos) Infecções (hepatite viral, pneumonia) Desnaturação das globinas (gp. sulfidril) Corpos de Heinz Hemólise intra e extravascular Fig.11– “Células mordidas”. Fig.12 – Função da G6PD.

105. 2.1.3 - Anemia falciforme ou drepanocitose Doença hereditária autossómica recessiva Mutação na cadeia da β-globina Fig.13 – Fisiopatologia da drepanocitose.

107. 2.1.4 - Talassémias( e ) Fig. 15

110. Doenças linfoproliferativas (LLC, LNH, LES)

111. Drogas

112. Infecções É pedido o teste de Coombs (detecta a presença de anticorpos anti-eritrocitários)

114. Próteses valvulares

115. Passagem dos eritrócitos em vasos anormalmente estreitos

116. Hipertensão maligna

117. Lúpus

118. MetástasesDepósitos de fibrina como resultado de coagulação intravascular Lesões microvasculares

120. Anemia normocrómica e normocítica

121. Deficiência qualitativa- eritrócitos anormais

122. Anemias microcíticas - alt. metabolismo Fe / síntese do heme

123. Anemias por carência de ferro

124. Anemias por doença crónica

125. Anemias aplásicas

126. Anemias macrocíticas - deficiência na síntese de DNA

127. Anemias megaloblásticas

128. Carência de vitamina B12

130.  produção de eritrócitos

132. Hipotiroidismo

134. Anemias por doença crónica

137. Agentes químicos

138. Agentes físicos

139. Agentes virais

140. PANCITOPÉNIA= anemia + neutropénia + trombocitopéniaFig. 17

143. Anemia por deficiência de ácido fólico Coenzimas necessárias à síntese de tiamina

144. 3.3.1 - Anemias por carência de vitamina B12 Absorção da vitamina B12 Fig. 18

146. Dieta inadequada

147.  secreção de pepsina

148. Gastrectomia

149. Doenças do ileon terminal

150. Anticorpos anti-células parietais

151. Infecções crónicas

152. Medicamentos

153. Gravidez

154. Hipotiroidismo absorção de vitamina B12

155. 3.3.1 - Anemias por carência de vitamina B12 VIT. B12 ÁCIDO FÓLICO metiltetrahidrofolato

157. Má absorção intestinal

158. Infecções crónicas

159. Medicamentos (ex: inibidores da dihidrofolato redutase)

160. Gravidez

162. DIAGNÓSTICO ANEMIA FERROPÉNICA ASSOCIADA AO CANCRO

163. METABOLISMO DO FERRO Ferro é um elemento fundamental para o funcionamento de todas as células. A quantidade de ferro necessário a cada tecido varia ao longo do desenvolvimento. Fe livre Disponível para funções fisiológicas Reservas de Fe TÓXICO Evitar toxicidade Transporte de O2 como elemento da Hb Funções do Fe Elemento crítico de enzimas ex: citocromo da mitocôndria

167. Não existe nenhuma via regulada de excreção de ferro.Perda de sangue Perda de Ferro Perda de células epiteliais Pele, intestino e tracto genito-urinário

168. METABOLISMO DO FERRO ABSORÇÃO DO FERRO Fig. 18 – Esquema da absorção de ferro no jejuno

169. METABOLISMO DO FERRO CICLO DO FERRO Fig. 19 – Esquema do ciclo do ferro no corpo humano

170. METABOLISMO DO FERRO CICLO DO FERRO Fe em excesso Apoferritina Ferritina Hemossiderina Fig. 20 – Entrada e utilização do ferro pelos eritroblastos

172. Vida média dos eritrocitos: 120 diasEritrócitos senescentes Fagocitose dos eritrócitos SRE Globulinas e outras proteinas Reservas de aa. Quebra da Hb Ferro Superficie da célula do SRE -> Transferrina É a eficiente reciclagem do ferro dos eritrócitos que suporta a eritropoiese equilibrada.

173. ANEMIA FERROPÉNICA CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO

174. ANEMIA FERROPÉNICA ESTADIOS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO

176. ANEMIA FERROPÉNICA DIAGNÓSTICO - ESTUDOS LABORATORIAIS Ferro sérico TIBC Ferritina sérica Estudos laboratoriais Reserva de ferro medular Niveis de protoprofirina no eritrócito Níveis séricos do TRP Esfregaço de sangue

178. Valores normais: 50 – 150 μg/dL

179. Capacidade total de ligação do ferro

180. Medida indirecta de transferrina circulante.

181. Valores normais: 300 – 360 μg/dL

182. Valores normais de saturação: 25 – 50%

183. Deficiência de ferro está associada a níveis de saturação de transferrina <18%.Saturação de transferrina TIBC Fe sérico x 100 TIBC

186. O ferro acumulado na ferritina e hemossiderina pode ser extraído, para ser libertado pelas células do SRE – sendo o ferro presente na ferritina mais prontamente acessível.Fe em excesso Ferritina Hemossiderina Apoferritina

188. Fornece informações sobre a entrega de ferro aos eritroblastos em desenvolvimento.

189. Esfregaço de medula permite observar que 20-40% dos eritroblastos em desenvolvimento – sideroblastos – possuem grânulos de ferritina visiveis no seu citoplasma.

191. Valores normais: <30 μg/dL

192. A acumulação de protoporfirina nos eritócitos, reflecte um suprimento deficiente de ferro aos precursores eritróides para suportar a síntese de Hb.Precursores do heme Protoprofirina IX Heme  &gt;100 μg/dL Ferro

194. A proteina do receptor da transferrina é libertada pelas células para a circulação.

195. Valores normais: 4- 9 μg/dLNíveis séricos do TRP Massa eritróide total da medula

197. Funcionamento da medula óssea.↓ ferro Eritrócitos microcíticos e hipocrómicos Fig. 21 – Esfregaço sanguíneo

200. Fonte de ferro para reutilização.Sintomas de anemia Instabilidade cardiovascular Indivíduos Perda excessiva de sangue Intervenção imediata

202. Múltiplas preparações disponíveis – ex: sulfato ferroso, fumarato ferroso.

203. 300mg de ferro elementar por dia, dividido em 3 ou 4 doses.

204. De preferência de estômago vazio.

205. Corrige a anemia e fornece reservas de ferro ao organismo.Náusea Desconforto epigástrico Efeitos adversos Cólicas abdominais Constipação Diarreia

207. Ferro dextrano – 50mg de ferro elementar por ml de solução.

208. Novas preparações: complexo de sacarose e complexo de gliconato de sódio férrico.Dor Pigmentação local do tecido Efeitos adversos Cefaleia Febre Vómitos Anafilaxia

211. Relacionadas com a doença

214. 10% cancro colón e recto

215. Outros: lesões vasculares cólonLesões cólon direito – perda sangue GI Lesões cólon esquerdo – sangue oculto fezes

217. EPO recombinante

218. Suplemento Fe70% doentes respondem ao tratamento Importante: A deficiência de Fe em homens adultos e mulheres pós-menopausa devem ser atribuídas a perda sanguínea intestinal, até que se prove o contrário. Atribuir prematuramente a deficiência de Fe nestes indivíduos a outra causa, é correr o risco de esquecer um cancro GI oculto ou outra lesão hemorrágica.

220. uso de “novas” (1962) técnicas:

221. determinação Fesérico

222. estudos com Fe radioactivo

223. quantificação das reservas teciduais de Fe

224. estudar a relação temporal entre as alterações características da deficiência de Fe e a severidade da doença

226. Flebotomia realizada em 500mL, 1 a 3 vezes por semana – até cada um sangrar 2,0 a 7,5L

227. 20mL retirados em cada flebotomia para análise:

228. Índices celulares

229. Fe sérico

230. Capacidade ligação Fe

231. Fe medula óssea (hemossiderina intracelular)

233. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Fig.23 – Voluntário 1ª, voluntário saudável sangrou 5L em 45 dias.

234. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Fig.24 – Voluntário saudável 1b, sangrou 2,5L adicionais depois da recuperação inicial das anormalidades no sangue periférico, sugestivas de deficiência de Fe. Fig.25 – Voluntário saudável 2. Doador de sangue, sangrou 2,5L.

235. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Tabela 1 – Flebotomia em voluntários saudáveis. Realce para a % de absorção de Ferro. O valor normal é inferior a 10%.

236. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Fig.26 – Voluntário saudável que absorve 5% de uma dose oral de Fe em condições normais, mas que absorve 64%, 274 dias após flebotomia.

237. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Fig.27 – Voluntário A com Policitemia Vera. Sangrou 7,5L em 75 dias.

238. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 RESULTADOS: Fig.28 – Microcitose mais pronunciada 100 dias após flebotomia nos doente com Policitemia Vera (à esquerda) do que nos indivíduos saudáveis (à direita).

239. The Natural HistoryofIronDeficiencyInducedbyPhlebotomyMarcel E. Conradand William H. Crosby, withtechnicalassistanceof N. R. BenjaminBloodJournal, vol. 20, No.2 (August): 173-185, 1962 DISCUSSÃO: Indução def. Fe – doença controlada que permite analisar anormalidades características da doença Anemia normocítica/normocrómica inicial – perda Hb Reticulocitose ↑ MCV 1ª evidência - ↓ Fe sérico ↓ MCV e MCH / ↑ TIBC ↓ MCHC

241. Depleção reservas ↓ MCHM

245. Kasper D et al: Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th edition; McGraw-Hill Companies Inc., 2004, EUA

246. Kumar V et al: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th edition; Elsevier Sauders, 2005, Filadélfia, EUA

248. Dicato, Mario: Anemia in Cancer: Pathophysiological Aspects. The Oncologist 2003; 8 (suppl 1): 19-21

249. Conrad, Marcel E.; Crosby, William H.: The Natural History of Iron-Deficiency Induced by Phlebotomy. Blood Journal, 1962, vol.20, No.2 (August): 173-185