1. Celiachia 2010 Potenziale/latente e A lesioni minime: Le “ quasi celiachie” XV Forum di Gastroenterologia Roma 14 -15 Maggio 2010 Gianfranco Tammaro Ospedale S.Eugenio – Roma Eur www.santeugenioroma.it

3. Potrebbe capitare anche a voi……. Celiachia

4. Dottore, il mio dermatologo mi ha detto che sono celiaca

5. Celiachia Ma, veramente…. Gli anticorpi specifici, antitransglutaminasi e antiendomisio sono negativi!

6. (con una certa aggressività) Ma, non lo ha visto?, il test genetico è positivo

7. Celiachia ( con un certo fastidio ) E cosa vorrebbe dire ?

8. Il dermatologo mi ha detto che sono sicuramente celiaca.

9. Celiachia Vede signora, la positività del test genetico indica una generica predisposizione, che lei condivide con circa il 40% della popolazione italiana e non vuol dire affatto che lei sia celiaca, insomma

10. … .. insomma non sono celiaca ma… quasi ?

11. Siamo passati da una diagnostica di nicchia a una diagnostica di massa in cui la diagnosi di celiachia viene fatta molto spesso al di fuori del contesto gastroenterologico Celiachia

12. Evoluzione nella Diagnostica della MC Gastroscopio 1980 Capsula di Crosby 1960-70

13. 1988

15. Evoluzione nella Diagnostica della MC 1990 AGA EMA tTG

18. Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca Celiachia

19. La diffusione dei test sierologici (AGA, EMA, anti-TG) ha permesso di stabilire che la celiachia è una delle malattie croniche più frequenti con uno spettro clinico molto variabile. AGA Anticorpi anti gliadina EMA Anticorpi anti endomisio Ab tTG Anticorpi anti transglutaminasi Prevalenza: in Italia circa 1:100 /1:200 Rapporto casi noti / casi non diagnosticati = 1 a 7 Può manifestarsi a tutte le età

20. Rischio di celiachia nei familiari di 1°grado 2,8-10 %

21. Francesca, 38 anni asintomatica Alessandra, 44 anni: sintomatologia digestiva tipica + malassorbimento + anemia Paola 45 anni,colon irritabile Maria, 48 anni, diarrea

22. Probabilità di MC in pazienti con diagnosi di Colon Irritabile (IBS) Cash ,2002 IBS (%) Popolazione generale. (%) Colitis / IBD 0.5 - 1.0 0.3 - 1.2 Malattia Celiaca 4. 7 0.2 - 0.5 GI Infections 0 - 1.7 n.v. Thyroid Dysfunction 6 5 – 9

25. Caccia al celiaco Celiachia EMA AGA tTg HLA

26. Celiachia

27. La diagnosi di celiachia ovvero il “contrappasso” del Gastroenterologo Celiachia « Perch'io parti' così giunte persone,partito porto il mio cerebro, lasso!, dal suo principio ch'è in questo troncone. Così s'osserva in me lo contrapasso". » (Inf. XXVIII, 139-142)

29. Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca Latente/ Potenziale A lesioni minime EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi Celiachia

30. Celiachia Malattia Celiaca clinica Malattia Celiaca silente Malattia Celiaca latente Mucosa digiunale Lesioni della mucosa Mucosa normale Predisposizione genetica DR3 – DQ2 DR5/7 - DQ2 DR4 – DQ8

31. Latente/ Potenziale EMA / tTG + Celiachia

32. CELIACHIA LATENTE Pazienti con atrofia della mucosa e completa guarigione istologica dopo GFD, che dopo reintroduzione del glutine continuano ad avere una biopsia digiunale normale Spesso sono pazienti diagnosticati in età pediatrica che rimangono a dieta libera dopo un challange perché non compaiono sintomi o segni istologici di ricaduta Celiachia

33. Dieta libera o senza glutine nella celiachia latente/potenziale ? Celiachia

34. Come si comportano i pediatri italiani di fronte alla celiachia latente/potenziale ? Nei casi asintomatici con positività sierologica e istologia normale il 73% non prescrive una dieta senza glutine. Troncone 2009 Celiachia

35. CELIACHIA LATENTE/POTENZIALE Documento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. Cammarota A.I.G.O.: L. Luchetti S.I.E.D. G. Tammaro Qualora l’istologia fosse negativa, la sierologia positiva e l’HLA compatibile, si farà diagnosi di celiachia latente e si istaurerà una dieta priva di glutine . Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di rete regionale. Celiachia

36. Caso clinico Giovane professionista di 34 anni con celiachia infantile documentata con biopsia e regredita con dieta senza glutine. Durante l’adolescenza interrompe volontariamente la dieta senza apparenti conseguenze. In occasione di episodio protratto di diarrea effettua controlli di laboratorio (EMA e tTg +) e una biopsia duodenale sostanzialmente normale (non atrofia). Celiachia

37. ? Celiachia

38. Celiachia DIETA LIBERA O AGLUTINATA NELLA CELIACHIA LATENTE POTENZIALE CONCLUSIONI CELIACHIA LATENTE POTENZIALE

39. Celiachia latente/potenziale Questioni aperte Cosa causa un pattern “low inflammatory” ? Genetica (geni non HLA) Ambiente (glutine,altro) Immunologia (mancanza di fattori proinfiammatori) Esistono markers predittivi per l’evoluzione in atrofia ? Quali i rischi per i pazienti lasciati a dieta libera ? Celiachia

40. Celiachia a lesioni minime EMA/ tTG negativi o dubbi Celiachia

41. Celiachia Malattia Celiaca clinica Malattia Celiaca silente Malattia Celiaca latente Individui sani (lesioni minime) Mucosa digiunale Lesioni della mucosa Mucosa normale Predisposizione genetica DR3 – DQ2 DR5/7 - DQ2 DR4 – DQ8

42. CELIACHIA A LESIONI MINIME: come fermare l’eccesso di diagnosi Gastroenterologo : deve disporre di un esame istologico adeguato e valutare le lesioni istologiche nel contesto sierologico e genetico oltre che clinico MMG : limitare le indagini laboratorio a casi selezionati con esami appropriati Celiachia

43. Valutazione istologica ASSENZA DI VILLI MUCOSA INFILTRATA DA CELLULE MONONUCLEATE MUCOSA DUODENALE NORMALE

44. Lesioni intestinali minime (MIL) Le anomalie della mucosa del piccolo intestino sono caratterizzate da un incremento dei linfociti intraepiteliali in presenza di una normale architettura villare Le MIL, sebbene non specifiche, sono incluse in un ampio spettro di lesioni istologiche tipiche della Celiachia e a volte rappresentano il primo segno di enteropatia da glutine Celiachia

45. Criteri per la diagnosi istologica di Celiachia a lesioni minime Corretto orientamento delle biopsie del piccolo intestino Rapporto Villi-cripte: in presenza di lesioni minime almeno 3:1 Tipizzazione Immunoistochimica per confermare la conta dei linfociti intraepiteliali (IEL) e la tipologia ( γ / δ + ) Celiachia

46. Tipizzazione immunoistochimica per i recettori γ / δ In pazienti con lesioni minime permette di differenziare fra soggetti sensibili al glutine e non In soggetti normali i T linfociti γ / δ + rappresentano il 2/3%. Al contrario nei soggetti sensibili al glutine possono raggiungere il 20-30% Celiachia

48. Evoluzione del ruolo dell’istologia nella diagnosi di celiachia L’istologia ha un ruolo determinante nelle forme precoci o dubbie Al contrario sempre più discusso appare il suo ruolo nelle forme conclamate di celiachia. Celiachia

49. Valutazione sierologica Molti soggetti con Celiachia a lesioni minime sono classificati come celiaci sulla base di un pattern anticorpale non specifico Celiachia

50. Anticorpi specifici per MC Anti trans-glutaminasii tissutale Ig A (t-TG) Test ELISA automatizzato Sensibilità e specificità simile agli EMA, + precoce – specifico Anticorpi anti-Endomisio IgA (EMA) Test di Immuno-fluorescenza Endomisio= collagene che fascia il muscolo liscio dell’intestino Sensibilità e specificità ottimali (forse superiore alla biopsia) ma operatore dipendente, Negativo < 2 anni e nel deficit di IgA

51. Anticorpi non specifici per MC AGA IgA isolati con EMA e tTg negativi è raramente indicativa di celiachia in adulti e bambini di età < 2 anni Positività isolata per gli anticorpi di classe IgG (tTg,EMA,AGA) non ha rilevanza diagnostica in assenza di deficit di IgA tTG IgA border-line possono ritrovarsi in condizioni diverse dalla celiachia (10% falsi positivi in casi di allergia alimentare,infezioni intestinali e patologie autoimmuni) Celiachia Villa

53. Celiachia

54. Celiachia 

55. Celiachia

57. Quindi dottore, se ho ben capito, anche se ho il test genetico positivo non sono celiaca. Cosa mi consiglia di fare adesso?

58. Celiachia Provi a cambiare dermatologo….

59. Grazie Celiachia

60. Algoritmo diagnostico Sintomi clinici caratteristici o screening familiare = alta probabilità a priori EMA, t-TG + Biopsia della II porzione Sintomi aspecifici o forme paucisintomatiche = bassa probabilità a priori t-TG più dosaggio delle immunoglobuline per escludere il deficit di IgA. Nei positivi: EMA in un buon laboratorio. Nei positivi : biopsia duodenale Deficit di IgA o età<2 anni: t- TG-IgG e AGA-IgG . Nei positivi : biopsia duodenale

63. Alternative alla dieta senza glutine Tempi previsti Anni 2 - 3 5 - 8 15 - 20 Grani Senza frazione tossica

64. Alternative alla dieta senza glutine Tempi previsti Anni 2 - 3 5 - 8 15 - 20 Grani Senza frazione tosica Correzione barriera intestinale

68. Alternative alla dieta senza glutine Tempi previsti Anni 2 - 3 5 - 8 15 - 20 Grani detossicati Correzione barriera intestinale Vaccino

69. “ La dieta senza glutine è come un diamante, è per sempre”

70. Celiachia

72. Celiachia latente/potenziale Individuals with celiac disease, but who have normal jejunal mucosa and no or minor symptoms at least at one time point while on a normal, gluten-containing diet, are said to have &quot;latent&quot; celiac disease [ 19 ]. Two variants of latent celiac disease have been identified: Histologically proven Celiac disease was present before, usually in childhood; the patient recovered completely with a gluten-free diet, remaining &quot;silent&quot; even when a normal diet is adopted. A normal mucosa was diagnosed at an earlier occasion while ingesting a normal diet, but celiac disease developed later. Patients who have never had a biopsy consistent with celiac disease but show immunologic abnormalities characteristic for the disorder (eg, positive IgA to endomysium, a &quot;celiac intestinal antibody pattern,&quot; and increased intraepithelial lymphocytes) are said to have &quot;potential&quot; celiac disease [These patients often have a genetic predisposition, especially HLA-DQ2, and a first-degree relative with celiac high-risk groups&quot; Celiachia

74. Celiachia Frazioni proteiche dei cereali

75. Celiachia COMPARAZIONE TEST SIEROLOGICI

76. CELIACHIA 2009 Forme latenti/potenziali e a lesioni minime: le “quasi” celiachie Roma 23 Giugno 2009 Gianfranco Tammaro

78. PATOGENESI

79. Celiachia e genetica Celiachia

80. Latente/ Potenziale A lesioni minime EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi Celiachia

81. Celiachia

83. La risposta immune nella Celiachia Il peptide gliadina , presente nel glutine, è assorbito nella lamina propria, dove è deamidato dai tTG Ab. Viene quindi preso in carico dalle Antigen presenting cell, dove è processato in distinte regioni , che sono legate alle molecole HLA –DQ2 o DQ8, presenti in queste cellule. Il complesso che si forma è fortemente antigenico per specifici T linfociti CD4 Helper, ai quali si lega. Questo stimola una risposta infiammatoria, che richiama ulteriori linfociti e plasma cellule, e ulteriore rilascio di anticorpi che contribuiscono alla distruzione immuno mediata delle cellule della mucosa del piccolo intestino. Risultato finale: la scomparsa dei villi, visibile all’endoscopia.

84. Aspetti endoscopici

87. Tipizzazione immunoistochimica con anticorpi monoclonali CD3 Consente una più precisa visualizzazione dei linfociti intraepiteliali Celiachia

88. Celiachia

89. Celiachia

91. Celiachia

92. Celiachia con lesioni minime Documento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. Cammarota A.I.G.O.: L. Luchetti S.I.E.D. G. Tammaro Nei casi con istologia positiva e sierologia negativa bisogna escludere le altre cause di atrofia villare duodenale parziale o totale (ad esempio: la giardiasi, l’allergia al glutine). Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di rete regionale.

93. NORMALE INFILTRAZIONE 1 IPERPLASIA 2 Atrofia parziale 3a Atrofia subtotale 3b Atrofia totale 3c CARATTERI ISTOLOGICI

94. CELIACHIA POTENZIALE Enteropatia minore (Marsh 0-1) Positività anticorpi MC Test genetico positivo (DQ2/DQ8) Silente o sintomatica Prevalenza sconosciuta soprattutto nei soggetti a rischio Celiachia

95. Celiachia Potenziale/Latente Marcatori sierici positivi , mucosa normale Al contrario dei pz con celiachia potenziale, quelli con celiachia latente ad un certo punto della loro vita hanno avuto un’atrofia della mucosa alla biopsia con restitutio dopo dieta priva di glutine Celiachia a lesioni minime Marcatori sierici negativi o dubbi, mucosa con lesioni minime (incremento linfociti intraepiteliali con o senza atrofia) Le forme cliniche “recenti” della malattia celiaca

98. Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca Celiachia

99. CELIACHIA A LESIONI MINIME: PROBLEMI DI “OVERDIAGNOSIS ” La diagnosi di celiachia basata su minime anomalie istologiche e sierologia dubbia o aspecifica è un problema ricorrente nella pratica clinica gastroenterologica degli ultimi anni. Celiachia