1. Il medico nucleare ed i NET:
la diagnosi funzionale e
la terapia
Dott. Giovanni Argirò
Medicina Nucleare
Ospedale S.Eugenio
ASL Roma C

2. NET CLASSIFICAZIONE
TRATTO GASTRO-ENTERO-PANCREATICO (GEP) 70%
• Tumori o carcinomi endocrini : pancreas
(45%),stomaco,duodeno,digiuno-ileo,appendice,colon-
retto(55%)
TUMORI NON GEP 30%
• Tumori neuroendocrini del polmone: non a piccole
cellule, microcitoma polmonare
• Tumori del tratto simpatico-midollare: feocromocitoma,
ganglioneuroma, neuroblastoma,paraganglioma
• Carcinomi cutanei a cellule di Merkel
CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE

3. NET (classificazione clinica e istologica)
Tumori funzionanti : sintomatici e secernenti con produzione di
ormoni, peptidi o ammine che determinano il quadro clinico
(diagnosi precoce)
Tumori non-funzionanti: riscontro occasionale, sintomatologia
aspecifica (dolore epigastrico,dolore addominale diffuso,perdita
di peso,ittero) riconducibili alle dimensioni e all’”effetto massa”
(diagnosi tardiva,metastasi)
In base alle caratteristiche istologiche possono essere suddivisi:
• Tumori differenziati (benigni-potenzialmente maligni)
• Carcinomi ben differenziati (a basso grado di malignità)
• Carcinomi scarsamente differenziati (ad alto grado di
malignità)

4. DIAGNOSI BIOCHIMICA
MARCATORE SENSIBILITA’ ISTOTIPO
CROMOGRANINA A 80-100% carcinoidi
60-100% t. pancreatici
100% gastrinomi
60-100% feocromocitoma
CROMOGRANINA B Carcinoidi dell’intestino
prossimale
Insulinomi
NSE Microcitoma, Neuroblastoma
Acido-5-idrossi-3-indolacetico (5-HIAA) 75% carcinoidi
Adrenalina, Noradrenalina, Dopammina,
Metanefrine Urinarie, Acido Vanilmandelico, acido
omovanilico
Feocromocitoma
Neuroblastoma
Paraganglioma
Insulina, glucagome, VIP, gastrina, somatostatina Tumori pancreatici secernenti
Calcitonina Carcinoma midollare della tiroide
Neuropeptide K, sostanza P, B-HCG GEP

5. Diagnosi Medico Nucleare
Imaging Molecolare
• L’uso di radiotraccianti dedicati per la
visualizzazione dei NETs si basa sulla capacità
di molte cellule neuroendocrine di esprimere
recettori specifici per la somatostatina,di
esplicare un elevata attività funzionale e di
captare avidamente alcune ammine bioattive.
• I traccianti possono essere marcati con
radionuclidi γ o β+ emittenti

6. 111 In -DTPA-Octreotide
E’un octapeptide sintetico analogo della
somatostatina che si lega ai recettori SSTR
2 e 5 espressi in molti NET

7. INDICAZIONI
• GEP (funzionanti e non funzionanti)
• Tumori del sistema simpatico adrenergico
• Carcinoma midollare della tiroide
• Carcinoma a cellule di Merkel
• Carcinoma a piccole cellule del polmone
(Tessuti che esprimono i recettori per la somatostatina)

8. 111 In -DTPA-Octreotide
• Stadiazione e ristadazione
• Ricerca del T.primitivo in paz.con metastasi di
origine sconosciuta o marcatori elevati
• Monitoraggio e valutazione della terapia
• Selezione di pazienti che possono beneficiare di un
trattamento con analoghi della somatostatina non
marcata o marcata (radiodosimetria pre-terapia)
• Valutazione prognostica in base all’espressione
recettoriale

9. Protocollo di acquisizione
(Octreoscan)
• Sospensione terapia con somatostatina “fredda”
variabile in base all’emivita del farmaco (da 1
giorno a 3-4 settimane)
• Dieta a basse scorie e pulizia intestinale
• Dose somministrata: 120 MBq planare
220 MBq SPECT
• Acquisizione:
4h WBS Planari SPECT(area d’ interesse )
24h Planari SPECT (area d’interesse)
48 h (eventuale): rapporto attività intestino/tumore

10. 111 In -DTPA-Octreotide
(GEP)
• Sensibilità elevata (85-95%)
• Specificità: Immagini planari (46-50%)
• Specificità: SPECT/CT (86-95%)

11. January 2007 RadioGraphics, 27, 237-257.
111 In-DTPA Octreotide
177 Lu-DOTA octreotate

12. Ileal carcinoid that was discovered incidentally in a 67-year-old woman who
underwent preoperative CT for endometrial carcinoma. Total body indium 111
pentetreotide (OctreoScan; Mallinckrodt, Petten, the Netherlands) scan shows
multifocal areas of increased activity in the liver, mesentery, and left inguinal region,
findings consistent with metastatic carcinoid.
RadioGraphics January 2007 vol. 27 no. 1 237-257

13. MIBG Metaiodobenzilguanidina
• E’un analogo della guanetidina e per la sua
particolare struttura,simile a quella della nor-
adrenalina è captato dalle cellule cromaffini
della midollare del surrene.
•Il meccanismo di uptake è un processo attivo
che richiede energia ATPAsi dipendente.
•E’immagazzinata nei granuli di secrezione
citoplasmatici
• Può essere marcata con 123 o 131 I

14. Distretto simpatico-midollare
Paraganglioma Feocromocitoma Neuroblastoma
• 123 I o 131 I-MIBG
Utilizzato a completamento delle indagini diagnostiche
morfologiche (CT,MR) permette con la scansione total-body una
valutazione dell’eventuale diffusione tumorale
Permette di monitorare la risposta al trattamento
La SPECT/CT identifica localizzazioni patologiche e permette di
valutare eventuali residui di malattia di difficile visualizzazione
alla sola CT
Permette uno studio dosimetrico per i pazienti che devono essere
sottoposti ad un trattamento radiometabolico

15. Protocollo di acquisizione
(123 I MIBG)
• Somministrazione di iodio stabile per 1-3gg prima e
dopo l’esame
• Sospensione di farmaci interferenti (antidepresivi
triciclici,labetolo,metoprololo,reserpina,fenotiazine,butirrofenone,verapamil,cocaina)
• Dose somministrata: 185-370 MBq
• Acquisizioni:
4-6 h WBS Planare/SPECT (area d’interesse)
20-24 h WBS e SPECT (area d’interesse)

16. 123 o 131 I MIBG
• Feocromocitoma sensibilità 80-90%
• Neuroblastomi sensibilità > 90%
• Paragangliomi sensibilità 80-89%
• Carcinoma midollare sensibilità 34%
• GEP sensibilità 50-80%

17. 18F-FDG 123I MIBG Octreoscan
FDG
MIBG
Octreoscan

18. Carcinoma midollare della tiroide
• 123 I MIBG
• 131 I MIBG
• 99mTc(V) DMSA
• 99mTc-sestamibi
• anti-CEA MoAb
• 111 In pentetreotide

19. Diagnostica dei NET con radiofarmaci PET
(β+ emittenti)
• La PET (Positron Emission Tomography) presenta
una risoluzione spaziale più elevata rispetto alla γ-
camera e con l’utilizzo di nuovi e differenti
radiofarmaci è possibile avere una diagnosi dei NET
più accurata.
• I NET possono essere visualizzati utilizzando due
diverse vie di captazione: metabolica e recettoriale.

20. Imaging metabolico PET
• 18F-FDG è un analogo del glucosio captato dalle
cellule tumorali e non, metabolicamente più
attive (t. scarsamente differenziati)
• 18F-DOPA è un amminoacido aromatico
utilizzato per la diagnosi dei disordini del
movimento che ha recentemente dimostrato
una captazione per le cellule del sistema APUD
dalle quali derivano i NET (t. ben differenziati)
• 11C-5HTP (5-idrossitriptofano) è un
amminoacido precursore della serotonina
captato dai NET a causa dell’iperespressione del
trasportatore L ed un successivo accumulo nei
granuli secretori.

22. QuickTime™ e un
decompressore
sono necessari per visualizzare quest'immagine.

23. Imaging recettoriale PET
68Ga-DOTA peptides(DOTA-TOC,DOTA-NOC,DOTA-TATE)
sono analoghi della somatostatina che si legano con
diverse affinità ai recettori della somatostatina SSTR 2,5 e
3 (DOTA-NOC)
Sperimentali : bombesina, VIP, colecistochinina, glucagone
e DOTA-LAN

24. INDICAZIONI
• Come per l’Octreoscan
• Selezione dei pazienti con malattia
metastatica candidabili ad una terapia radio-
recettoriale (radiodosimetria pre-terapia)

25. Protocollo acquisizione radiofarmaci PET
• 18F-FDG 370 MBq 60 min
• 18F-DOPA 5-6 MBq/Kg 60-90 min
• 68Ga-DOTA 100-250 MBq 60 min

26. 68Ga-DOTA
QuickTime™ e un
decompressore
sono necessari per visualizzare quest'immagine.
A 68-y-old woman with
metastatic neuroendocrine
tumor of small bowel: (A) 68
Ga-
DOTATOC PET depicts diffuse
liver metastases and bone
metastases to thoracic spine and
left iliac bone. (B) CT does not
show bone metastases to left
iliac bone. (C) 18
F-NaF PET
shows bone metastases to
thoracic spine and left iliac bone.
(D) PET/CT confirms metastases
to bone of left hip.
J. Nucl Med 2009

27. 18F-FDG 123I MIBG Octreoscan

28. Carcinoma midollare della tiroide
(β+ emittenti PET)
• 18F-FDG
• 11C L-DOPA
• 68Ga-DOTA-conjugated peptides

29. Terapia Medico nucleare:definizione
• Introduzione nell’organismo (radioterapia
interna) per vie diverse di radiofarmaci
(sorgenti non sigillate) dotati di particolari
tropismi metabolici tali da convogliare dosi
terapeutiche di radiazioni nel focolaio
morboso risparmiando i tessuti sani circostanti

30. Follow-up
RADICALE
TERAPIA RADIOMETABOLICA
Chemioterapia
Progressione
Bioterapia
Embolizzazione
Bassa proliferazione
TERAPIA RADIOMETABOLICA
Chemioterapia
Embolizzazione
Alta proliferazione
NON RADICALE
CHIRURGIA
TRATTAMENTO
Oberg 2002

31. Radionuclidi per terapia
RADIONUCLIDE EMISSIONE t 1/2 Emax (Mev)
Raggio
(mm)
90 Y β- 64.1h 2.28 11.3
177 Lu γ e β- 6.7 d 0.497 2
131I
γ e β-
8.1 d 0.61 2-3

32. Radioterapia recettoriale (PRRT)
• La sovraespressione di recettori sulla
superficie delle cellule tumorali costituisce il
presupposto fondamentale della
radioterapia recettoriale che consiste
nell’irradiare selettivamente le cellule
tumorali mediante la somministrazione di un
peptide opportunamente radiomarcato

33. Terapia:Protocolli clinici
• Diagnosi istologicamente accertata
• Tumore SST2 positivo Octreoscan-177Lu-
DOTATATE
• Parametri ematologici,epatici e renali
conservati (GB>2500,Hb>10,PLT>100.00,Biluribina<2.5,Creatinina<2)
• Captazione significativa nella sede tumorale
• Recidive locali e lesioni metastatiche

34. Preparazione del paziente
• Sospensione del trattamento con somatostatina
“fredda” variabile in base all’emivita del farmaco
(da 1-2 giorni a 3-4 settimane)
• Pre-trattamento con soluzioni di aminoacidi nelle 4
h precedenti (lisina e o arginina per inibire il
riassorbimento del radiopetide nel tubulo contorto
prossimale renale)
• In caso di esteso interessamento epatico rischio di
epatite necrotica fulminante
• Dosimetria pre-trattamento(111In 177Lu)

35. Somministrazione del radiofarmaco
90-Y-DOTATOC-DOTATATE-177-Lu-DOTATATE
• Cicli successivi ogni 6-10 settimane
• Attività cumulativa massima (13-18 GBq)
• Dose assorbita dal tumore di almeno 70-80
Gy
• Dose ai reni <di 25-27Gy
• Trattamenti associando entrambi i
radiofarmaci

36. Risultati terapia radiorecettoriale
Vol.40 No 2 March 2010

38. Indicazioni al trattamento 131 I MIBG
•Feocromocitoma,paraganglioma ,carcinoide
non operabili
•Neuroblastoma stadio III o IV
•Recidiva o metastasi di C.Midollare della
tiroide
•Documentazione di captazione alla scintigrafia
diagnostica

39. Preparazione del paziente
• Iodio stabile 24 h prima e poi per 10-15 d
• Sospensione, se possibile, di farmaci che
possono interferire con la captazione e
l’accumulo 24-72 h prima (simpaticomimetici,
calcio-antagonisti, alfa e beta bloccanti
antipsicotici, antistaminici, antidepressivi e
sostanze stimolanti il SNC)
• Somministrazione di anti-emetici e di fluidi
• Dosimetria pre-trattamento

40. Somministrazione del radiofarmaco
• Somministrazione per via e.v. lenta (1-4h)
• Monitoraggio FC e PA
• Dose per singolo trattamento tra 3.7-11.2 GBq
• Possibilità di ritrattamento
• Dose assorbita dal midollo < 2 Gy

41. Neuroblastoma (risultati)
Nucl Med Biol 2008

42. Neuroblastoma 131I MIBG
Nucl Med Biol 2008

43. Vol.40 No 2 2010

44. NEUROBLASTOMA IV stadio

45. 131 I MIBG terapia
Il trattamento è generalmente ben tollerato
Tossicità ematologica significativa in caso di
interessamento midollare o ridotta riserva da
precedenti terapie (neuroblastoma)

46. Conclusioni
• La terapia medico nucleare recettoriale con
analoghi della somatostatina si è dimostrata
significativamente efficace con tasso di
risposte obiettive fino al 30 % ed un
beneficio in termini di sopravvivenza (40-72
mesi) se confrontata con un gruppo di
pazienti trattati con analoghi “freddi” della
somatostatina

47. Conclusioni
• La terapia con 131 I MIBG garantisce nel
neuroblastoma una percentuale elevata di
risposte se utilizzato in prima linea come
singolo agente o in combinazione con
chemioterapia
• In caso di fallimento delle terapie
convenzionali(chirurgia,chemioterapia e
trapianto midollare)il tasso di risposta varia
dal 35%al 50%

48. Conclusioni
• Nel feocromocitoma e nel paraganglioma la
terapia con 131I MIBG determina un
miglioramento sintomatico nel 75% dei
pazienti,con riduzione dei livelli di
catecolamine nel 45% e delle dimensioni
tumorali del 30%