2 tubulopatias ereditarias que presentan alcalosis metabólica y otros trastornos tubulares

1. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
. Guillermo Contreras Caicedo
Profesor Asistente
01
DEFINICION

2. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
01
DEFINICION
01
HIPOMAGNESEMIA- HIPOKALEMIA-
HIPOCALCIURIA TUBULAR
DE CARÁCTER AUTOSÓMICO RECESIVO QUE INCLUYE
HIPOKALEMIA, ALCALOSIS METABOLICA,
HIPERRENIMEMIA, HIPERPLASIA DEL APARATO
YUXTAGLOMERULAR, HIPERALDOSTERONISMO,
HIPOMAGNESEMIA Y AUMENTO DE PORSTAGLANDINA
E2

3. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
01
02
• TRASTORNO REABSORCION CLORO SODIO
INDUCE DEPLECION DE VOLUMEN
• HIPERALDOSTERONISMO SECUDARIO Y
MAYOR OFERTA SODIO AL TUBULO
COLECTOR Y DISTAL CONDUCE A
ALCALOSIS METABOLICA E HIPOKALEMIA
• T/A BAJA POR DEPLECION DE VOLUMEN Y
LIBERACION PROSTAGLANDINA E2
• DISMINUCION DE LA CAPACIDAD DE
DILUCION
DEFINICION

4. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
01
03
• RESPUESTA INADECUADA A
LOS DIURETICOS DE ASA
• CAPACIDAD DE CONCEN-
TRACION AFECTADA
• EXCRECION URINARIA DE
CALCIO NORMAL O
AUMENTADA
• HIPOMAGNESEMIA POR
PERDIDA URINARIA
PRESENTE
DEFINICION

5. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
0401
This is a
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DEFINICION
• RESPUESTA INADECUADA A TIAZIDICOS
• CAPACIDAD DE CONCENTRACION RELA-
TIVAMENTE PRESERVADA
• HIPOCALCIURIA
• PERDIDA URINARIA DE MAGNESIO MAS
ACENTUADA

6. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
01
05
This is a
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DEFINICION
• RETARDO MENTAL Y DEL CRECIMIENTO
• HIPOKALEMIA
• ALCALOSIS METABOLICA
• POLIURIA Y POLIDIPSIA
• CALCIO URINARIO NORMAL O ALTO
• MAGNESIO SERICO BAJO
• HIPOFOSFATEMIA EN ALGUNOS
PACIENTES
• CLINICA MENOS SEVERA EN
HETEROZIGOTOS

7. SINDROME DE BARTTER Y DE GITELMAN
01
06
DEFINICION
• CALAMBRES EN BRAZOS Y PIERNAS, PUE-
DEN SER SEVEROS
• FATIGA Y DEBILIDAD (HIPOTENSION)
• POLIURIA Y NOCTURIA
• CONDROCALCINOSIS
• APARICION EN EDAD PEDIATRICA
CONDICIONA RETARDO DEL
CRECIMIENTO
• HTA DESPUES DE LOS 50
• DEPLECION DE POTASIO MAS SEVERA EN
MUJERES

8. SINDROME DE BARTTER
01
07
DEFINICION
Existe un defecto primario en la
reabsorción de cloruro de sodio en la
extremidad ascendente gruesa medular
del asa de Henle .La depleción de
volumen conduce al hiperaldosteronismo
secundario; esto, junto con un aumento
del flujo distal de sodio, produce un
aumento de las pérdidas urinarias de
potasio y la secreción de iones de
hidrógeno

9. SINDROME DE BARTTER
01
07
DEFINICION
La reabsorción de cloruro de sodio sin
agua en el asa de Henle desempeña un
papel central en la creación del gradiente
de concentración medular que se requiere
para la excreción de orina concentrada al
máximo en presencia de HAD. El deterioro
de la capacidad de concentración y la
poliuria en el síndrome de Bartter se
deben principalmente al transporte de
sodio en el asa de Henle.

10. SINDROME DE BARTTER
01
07
DEFINICION
Altas concentraciones de Prostaglandina
E2 y la hipokalemia crónica también
contribuyen a alterar la capacidad de
concentración de la orina

11. SINDROME DE BARTTER
01
07
DEFINICION
Además, la reabsorción paracelular de calcio y
magnesio en la rama ascendente del Asa de
Henle requiere el gradiente electroquímico
creado por el transporte de cloruro de sodio
en este segmento de la nefrona . Por lo tanto,
el transporte anormal de cloruro de sodio en
la rama ascendente aumenta la excreción
renal de calcio y magnesio. Como resultado, la
excreción urinaria de calcio es normal o se
incrementa, y la hipomagnesemia a menudo
se hace presente

12. NKCC2 Na-K-ATPasa
ClC-Ka y ClC-Kb
Mecanismos de transporte en la Rama Ascendente del Asa de Henle

13. ClC-K1 ClC-K2
BARTTIN BARTTIN
Cl-
Cl-Cl-
LUMEN
RAMA
DESCENDENTE
INTERSTICIO
MEDULAR
RAMA
ASCENDENTE
TUBULO
COLECTOR
H2O
H20
Krämer BK, Bergler T, Stoelcker B, Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific
chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance. Nat Clin Pract
Nephrol. enero de 2008;4(1):38-46.

14. BARTTIN
ClC-K2
NKCC2 ATPasa
RONK
Na+
K+
2Cl-
Na+
K+
2Cl-
K+ Cl-Cl-
LUMEN RAMA ASCENDENTE INTERSTICIO
Na+ Na+
Krämer BK, Bergler T, Stoelcker B, Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific
chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance. Nat Clin Pract
Nephrol. enero de 2008;4(1):38-46.

15. BARTTIN
ClC-K2
NKCC2
ATPasa
KCNQ1
Na+
K+
2Cl-
Na+
K+
2Cl-
K+
Cl-Cl-
Na+ Na+
ClC-K1 Cl-Cl-
BARTTIN
KCNE1
STRIA VASCULARIS
Krämer BK, Bergler T, Stoelcker B, Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin
subunit, and their clinical relevance. Nat Clin Pract Nephrol. enero de 2008;4(1):38-46.

16. SINDROME DE BARTTER
F1
En la rama ascendente del Asa de Henle la bomba de Na-K-ATPasa en la membrana
basolateral (peritubular) bombea Na fuera y K dentro de la célula. Esto crea una
baja concentración de Na intracelular, que impulsa muchos de los procesos de
reabsorción de la célula. La entrada de NaCl filtrado en las células está mediada por
un cotransportador electroneutro NKCC2 en la membrana apical (luminal). Esto
también se denomina cotransportador sensible a la furosemida. La energía para
este proceso es proporcionada por el gradiente electroquímico favorable para el Na
(la concentración de Na intracelular es muy baja y el interior de la célula es
electronegativo).

17. SINDROME DE BARTTER
F2
El movimiento hacia adentro de K y Cl ocurre contra sus gradientes
electroquímicos y es impulsado por el movimiento hacia adentro de la célula de
Na. El Na reabsorbido (que ha entrado en la célula) es bombeado hacia fuera por
la bomba Na-K-ATPasa. La concentración de K en el filtrado y el fluido tubular es
mucho menor que la de Na y Cl, y gran parte del K reabsorbido se recicla de nuevo
en el lumen a través de los canales K (ROMK) en la membrana apical para permitir
la reabsorción continua de NaCl. Este movimiento de K en el lumen más el flujo de
Cl reabsorbido fuera de la célula y en el capilar peritubular (a través de los canales
de Cl) hace que el lumen tenga una carga más positiva en comparación con la
célula y el espacio peritubular.

18. SINDROME DE BARTTER
• La función defectuosa del cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2, codificado por SLC12A1) en la
membrana luminal , el canal luminal de potasio (ROMK, codificado por KCNJ1) , o el canal de
cloruro basolateral (ClC- Kb, codificado por CLCNKB) son las causas del síndrome de Bartter tipos
I, II y III, respectivamente .
• Los defectos que reducen la actividad de ClC-Ka y ClC-Kb causan el síndrome de Bartter asociado
con sordera neurosensorial (tipos IV y IVb).
• Las anomalías que incrementan la función del receptor sensor de calcio (CaSR) en la membrana
basolateral de la rama ascendente (mutaciones activadoras en el gen que codifica el CaSR)
pueden afectar el transporte de cloruro de sodio y generar un fenotipo de Bartter leve llamado
tipo V. La principal manifestación clínica de esta clase de síndrome de Bartter es la hipocalcemia,
y el trastorno también se denomina hipocalcemia autosómica dominante.
G

19. SINDROME DE BARTTER
Suelen ser trastornos severos que causan polihidramnios durante el embarazo y
prematuridad. Los que sobreviven a la infancia desarrollan hipopotasemia, alcalosis
metabólica, poliuria e hipercalciuria. Los recién nacidos con mutaciones de tipo II
con actividad reducida del canal ROMK a menudo desarrollan inicialmente
hiperkalemia ; Sin embargo, a medida que maduran, otros canales de potasio se
activan y contribuyen al desarrollo de la hipokalemia . La nefrocalcinosis es común
en pacientes con estas mutaciones y probablemente la misma contribuye al
desarrollo tardío de la disfunción renal y, rara vez, a la enfermedad renal estadio V.
TI-II

20. SINDROME DE BARTTER
Es menos grave y se presenta más tarde en la vida con hipopotasemia, alcalosis metabólica
e hipercalciuria. La menor severidad del síndrome de Bartter tipo III puede deberse a la
redundancia de los canales de cloruro en las células de la rama ascendente. La pérdida de
actividad de ClC-Kb causa la enfermedad, pero la actividad de ClC-Ka coexistente puede
mejorar el proceso. Algunos pacientes con mutaciones de ClC-Kb tienen una o más
características del síndrome de Gitelman, que incluyen hipomagnesemia, hipocalciuria (no
hipercalciuria) y falta de respuesta a la tiazida en lugar de diuréticos de asa . Esto se puede
deberse a que ClC-Kb participa en la reabsorción de cloruro a lo largo del túbulo
contorneado distal y el túbulo colector , así como en la rama ascendente. Muchas de las
mutaciones que causan el síndrome de Bartter tipo III desestabilizan la estructura del canal,
inducen la retención de ClC-Kb dentro del retículo endoplasmático y aceleran la
degradación del mismo.
TIII

21. SINDROME DE BARTTER
Tienen defectos combinados que involucran los canales ClC-Ka y ClC-Kb y causan
enfermedades graves, generalmente con presentación prenatal y pérdida auditiva
congénita. Estos dos canales de cloruro son críticos para el transporte normal de iones en la
stria vascularis del oído interno y son vitales para establecer diferencias de potencial
endococlear normales . Debido a la redundancia de la función en el oído, la pérdida de
audición requiere el defecto combinado de ClC-Ka y ClC-Kb. Este doble defecto puede
ocurrir a través de al menos dos mecanismos:
TIV-
IVb

22. SINDROME DE BARTTER
• la subunidad Barttin es un componente crítico de ambos canales. Por lo tanto, un solo
defecto que afecta a la subunidad Barttin reduce la función de ambos canales (tipo IV) .
• El otro mecanismo involucra mutaciones dobles, que reducen la función de ClC-Ka y ClC-Kb
y, por lo tanto, producen un fenotipo similar al defecto de tipo IV de Barttin. Esto
generalmente se llama Bartter tipo IVb . Aunque algunos han llamado a esta variante
"enfermedad de Bartter tipo V", aunque la designación de "enfermedad de Bartter tipo V"
se usa más comúnmente para describir una mutación de incremento de función en el CaSR.
TIV-
IVb

23. SINDROME DE BARTTER
• Los pacientes con síndrome de Bartter tipo IV o tipo IVb desarrollan nefrocalcinosis con
menos frecuencia que aquellos con otros subtipos de Bartter. Sin embargo, con mayor
frecuencia desarrollan disfunción renal progresiva.
TIV-
IVb

24. SINDROME DE BARTTER
• Generalmente llamada hipocalcemia autosómica dominante o hipoparatiroidismo
autosómico dominante, se debe a una mutación de incremento de función en el CaSR En
la glándula paratiroides, esto resulta en un “reprogramación" a la baja del rango normal
para el calcio sérico. Como resultado, una concentración sérica de calcio por debajo de lo
normal inhibe la liberación de la hormona paratiroidea, lo que resulta en hipocalcemia
• El CaSR también se expresa en la membrana basolateral de la rama ascendente gruesa,
donde participa en la regulación del transporte de calcio y la reabsorción de cloruro de
sodio. La activación del CaSR reduce el flujo de potasio a través del canal ROMK y
también puede reducir la actividad del cotransportador Na-K-2Cl
TV

25. SINDROME DE BARTTER
• Algunos pacientes tienen mutaciones de ganancia de función en el CaSR que son lo
suficientemente graves como para producir una pérdida de cloruro de sodio renal de leve
a moderada, lo que conduce a la contracción del volumen y a un aumento de los niveles
de aldosterona y renina. La pérdida renal de potasio, se produce hipokalemia y alcalosis
metabolica, creando un fenotipo similar al síndrome de Bartter . Esta forma de síndrome
de Bartter se distingue de las demás por la presencia de hipocalcemia e
hipomagnesemia.
TV

26. CAPACIDAD DE CONCENTRACION Y DILUCION REDUCIDA
CONCENTRACION NORMAL Y DILUCION REDUCIDA
NKCC2: cotransportador de cloruro de sodio-potasio-2 sensible a furosemida;
ROMK: canal medular externo de potasio ; CLC-Kb: canal de cloruro Kb; CLC-
Ka: canal de cloruro Ka; CaSR: receptor sensible al calcio; NCCT:
cotransportador de cloruro de sodio sensible a la tiazida.
* La sordera neurosensorial se produce porque ClC-Ka y CLC-Kb se expresan
en gran medida en el oído interno e interactúan con otras proteínas de
transporte (por ejemplo, NKCC1) para mantener la alta concentración de
potasio en la endolinfa que se requiere para la audición normal.
¶ Algunos expertos clasifican el leve efecto de pérdida de sal de las
mutaciones de ganancia de función en el receptor sensor de calcio como
síndrome de Bartter tipo V.

27. SINDROME DE GITELMAN
• El síndrome de Gitelman clásico, que es una enfermedad autosómica recesiva, tiene
mutaciones en cada gen que codifica el cotransportador de Na-Cl sensible a la tiazida
(NCCT) en el túbulo distal (origiado por mutaciones inactivantes bialélicas de SLC12A3)
.La mutación más común causa un deterioro del enrutamiento celular del
cotransportador.
• La actividad de NCCT reducida imitará los efectos de la acción diurética tiazídica
persistente, que incluye la contracción del volumen, la presión sanguínea reducida, el
aumento de la actividad de la renina y los niveles de aldosterona, la pérdida renal de
potasio que induce hipokalemia , la pérdida renal de magnesio con la cosecuente
hipomagnesemia e hipocalciuria
G

28. SINDROME DE GITELMAN
Las siguientes variaciones se han observado en diferentes familias con mutaciones de ClC-Kb
● Un fenotipo que es un híbrido entre los síndromes de Bartter y Gitelman o que evoluciona
con el tiempo desde el síndrome de Bartter hasta el síndrome de Gitelman
● Mutaciones idénticas en el gen que dirigen la síntesis de ClC-Kb que puede producir el
síndrome de Gitelman clásico o el síndrome de Bartter clásico dentro de la misma familia.
G

29. SINDROME DE GITELMAN
Es posible que la variabilidad clínica observada sea el resultado de diferencias en la función
o expresión de otros transportadores de cloruro basolateral (como el cotransportador de
KCl, ClC-Ka, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística o el canal de
cloruro regulado por voltaje) o Modulación variable de estos transportadores por las
cascadas reguladoras de la quinasa. Sin embargo, la explicación específica sigue sin
probarse.
G

30. PROSTAGLANDINAS EN BARTTER Y GITELMAN
La producción renal de PGE2 suele estar marcadamente elevada en los tipos de síndrome de
Bartter caracterizados por síntomas graves y presentación en el útero o en el neonato (tipos
I, II, IV y IVb) . El aumento de la producción renal de PGE2 se debe a la entrada alterada de
cloruro de sodio en las células de la mácula al final de la rama ascendente gruesa del asa de
Henle. Esto aumenta la expresión de la ciclooxigenasa 2 . Los niveles de PGE2 también
aumentan con los diuréticos de asa, que tienen un efecto similar al defecto en el síndrome
de Bartter
P

31. PROSTAGLANDINAS EN BARTTER Y GITELMAN
PGE2 estimula directamente la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares y
contribuye a las anormalidades electrolíticas que se observan en el síndrome de Bartter.
Esto es clínicamente importante ya que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas
(AINE) pueden revertir muchas de las anomalías clínicas y de laboratorio del síndrome de
Bartter, con la excepción del deterioro en la reabsorción de sodio.
P

32. PROSTAGLANDINAS EN BARTTER Y GITELMAN
La excreción de prostaglandinas es normal o ligeramente mayor en pacientes con síndrome de Gitelman . Esto
es similar a los cambios menores en la excreción de prostaglandinas generados por los diuréticos tiazídicos . Por
lo tanto, se ha asumido que la inhibición farmacológica de la prostaglandina sería mucho menos útil en este
grupo de pacientes. Sin embargo, como se comentó antes, el espectro genético y clínico de estos trastornos de
pérdida de sal en los túbulos renales es amplio y la excreción de prostaglandinas es elevada en algunos
pacientes con enfermedad de Gitelman aparente por lo que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas,
como la indometacina, pueden ser útiles en algunos pacientes con enfermedad de Gitelman. Esto se ha
demostrado en un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, que comparó la eficacia y la seguridad de seis
semanas de 75 mg diarios de indometacina de liberación lenta, 150 mg de eplerenona o 20 mg de amilorida
agregada a la suplementación constante de potasio y magnesio en 30 pacientes con síndrome de Gitelman
P

33. TRATAMIENTO EN BARTTER Y GITELMAN
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un componente
esencial de la terapia y pueden mejorar muchas de las anomalías. Sin embargo, se
requiere un control cuidadoso ya que los AINE pueden tener efectos adversos
significativos, incluida la toxicidad renal y gastrointestinal. Se han utilizado
indometacina y celecoxib; no hay ventajas claras con ninguno de los fármacos .
Aunque la PGE2 no suele ser muy elevada en los pacientes con síndrome de
Gitelman, los AINE se han utilizado de manera efectiva en algunos de estos
pacientes también.
T

34. TRATAMIENTO EN BARTTER Y GITELMAN
Además de un AINE, generalmente se administra un medicamento que bloquee el
intercambio distal de sodio-potasio de los túbulos, como la espironolactona, la
eplerenona o la amilorida, con frecuencia en dosis más altas de lo habitual (hasta
300 mg / día, 150 mg / día). , y 40 mg / dia, respectivamente). Este régimen puede
elevar el potasio sérico, revertir la alcalosis metabólica y corregir parcialmente la
hipomagnesemia. Entre los pacientes con hipopotasemia debida a la pérdida de
potasio por cualquier causa, los medicamentos que bloquean el intercambio distal
de sodio y potasio suelen ser más efectivos y mejor tolerados que la suplementación
con potasio solo
T