El documento describe la fisiopatología y tratamiento de la diabetes mellitus. Explica las diferencias entre la diabetes tipo 1 y tipo 2, así como los mecanismos de acción y efectos adversos de los diferentes medicamentos para tratar la hiperglucemia, incluyendo insulina, metformina, sulfonilureas, glitazonas, meglitinidas y alfa glucosidasas. También discute el papel de las incretinas como el GLP-1 y los inhibidores de la DPP-IV en la regulación de la glucosa.

1. DIABETES MELLITUS FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

2. Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)

3. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

4. Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta

5. Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine . 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. Hiperglucemia Producción excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Islote Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Hígado Déficit de insulina Páncreas Músculo y grasa Exceso de glucagón Menos insulina Menos insulina célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina

6. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Insulina (µU/ml) Glucagón (µg/ml) Glucosa (mg/100 ml) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 150 0 140 90 360 80 240 – 60 Tiempo (minutos) 30 60 90 120 110 270 300 330 100 110 120 130 Comida 0 60 120 180 240 Glucagón no suprimido Respuesta insulínica retardada/diferida

7. Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2 TIPO 1 TIPO 2 Prevalencia 0. 2-0.4 2-4 Edad de inicio < 30 > 40 Cetosis común rara Anticuerpos circulantes si no Complicaciones frecuentes frecuentes Producción de insulina nula relativa Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo) Resistencia a insulina no si

8. Criterios diagnósticos de diabetes

9. Stratton IM et al . BMJ 2000; 321: 405–412. Diabetes Mellitus: criterios de control Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o afección severa de vasos periféricos * Ictus** Muertes relacionadas con DM* 21% 37% 12% 43% IAM* 14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA 1c

10. Cribado de diabetes

11. Factores de riesgo y mortalidad cardiovascular

12. Objetivos en pacientes con diabetes mellitus

13. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Hiperglucemia Absorción de azúcares

14. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Hiperglucemia Absorción de azúcares Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Metformina Tiazolidinodionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona ) Acarbosa

15. Tratamiento farmacológico de la Diabetes INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS

17. Tratamiento de la hiperglucemia Sulfonilureas

25. Tratamiento de la hiperglucemia Meglitinidas

28. Insulinorresistencia Fosforilación En serina/treonina FFA IL6 TNF alfa Ceramidas Alteración de Utilización de Glucosa Mediada por insulina Aumento de Malonil CoA FFA Inhibe Disfunción Mitocondrial

30. Tratamiento de la hiperglucemia en diabetes tipo 2

31. Prevención de enfermedad cardiovascular en diabetes

32. Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)

36. Acciones del GLP-1 Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y elevación del Ca++ intracelular Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina, así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)

37. Metabolización del GLP-1 Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)

40. La administración de GLP-1 o sus análogos Modo de administración Ventaja Desventaja Infusión i.v. Concentraciones estables Aplicación del péptido nativo Problemas de la vía + costos Contínua subcutánea * Infusión por bomba portable Movilidad posible Concentraciones estables Administración del péptido nativo Costo Infección del catéter * GLP-1 Análogos Resistente a DPP IV Vida media prolongada Inyección s.c. posible Deben probar NO inmunogenicidad, carencia de efectos tóxicos * Exendin-4 Análogo natural de mayor vida media Toxicología Anafilaxia (?) Inmunogenicidad (?)

41. Empleo de inhibidores de DPP IV Ventajas: Administración oral Elevación indirecta del péptido nativo Desventajas: Inhibición no selectiva Pobre efecto en el estado inter- digestivo Efectos a largo plazo ??

42. INSULINA

43. Insulinas disponibles Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Ultrarrápidas Aspart 10 -18 min 1-3h 3-5h Lispro 15 min 60 - 90 min 2-5h Rápida Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5- 6 h Intermedias NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h NPL (Lispro protamina) 1-2 h 6 h 14-20h Mezclas Aspart + Aspart protamina 15 min 16-20h Lispro + NPL 15 min 14-20h Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h Lentas/prolongadas Glargina 1-2 h Sin pico 2 4 -2 6 h Detemir 1-2 h Sin pico 16-20 h Análogos

44. Estructura molecula insulina humana y análogos Lys Pro Lispro Asp Aspart

45. Estructura molecula insulina humana y análogos Gly Glargine Arg Glargine Arg Detemir Lys

46. Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Insulina de acción rápida o regular Insulina de acción intermedia (isof ánica ) Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir) Curvas de acción de las insulinas Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8

47. Curvas de acción de las insulinas A spart, L ispro R egular NPH G largina, D etemir Insulina retardada

50. Insulina inhalada: Exubera

51. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2%

52. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5%

53. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α- glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%

54. Ejercicios prácticos

55. Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %. Ejercicio 1 - Iniciar Metformina IMC= 18,3

58. Gracias