Tratamiento de resistencia antibiotica en UCI. Farmacología Clínica

TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA ANTIBIOTICA
EN LA UNIDAD DE CUIDADO INTENSIVO
San3ago Cardona Marín
Residente de I año
Medicina Cri3ca y Cuidado Intensivo
Universidad de la Sabana

Contenido
Introducción
Situación actual en Colombia
Tipos de Resistencia
Gené9ca Molecular
Mecánismos de resistencia
Control de la resistencia
Manejo por grupos - Medicamentos Especiﬁcos
Nuevos an9bio9cos
El futuro en el manejo

Introducción
•  La mayoría de los agentes an3microbianos
u3lizados hasta la fecha son derivados de
la naturaleza.
•  Los microorganismos han logrado
desarrollar múl3ples mecanismos de
ataque y defensa en el microambiente
donde habitan.

•  Los mecanismos de resistencia se han
desarrollado de forma natural y están
presentes desde mucho antes que el
hombre descubriera los an3bió3cos.
New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and
Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011

•  La intervención del hombre ha involucrado
los mecanismos adapta3vos de los
microorganismos en múl3ples escenarios.
•  El más relevante es el uso de an3bió3cos en
la prac3ca clínica, par3cularmente en el
medio hospitalario, produciendo un
desequilibrio ambiental y la presencia de
gérmenes mul3rresistentes.
Introducción

Introducción
•  La Resistencia bacteriana ha sido deﬁnida como un problema de salud
pública desde 2001 por la Organización Mundial de la Salud.

70% Pseudomona
resistente a cef
an3pseudomonicas
40% Resistencia a
Imipenem
75-80%
MRSA

•  Impacto sobre la atención médica
–  Falla terapéu3ca
–  Aumento de estancia hospitalaria
–  Ingreso a UCI
–  Mayor mortalidad

•  Impacto económico
–  4 billones USD anuales asociados a resistencia
Implicaciones

Evolución Darwiniana

Introducción
•  Presión an3bió3ca.
•  Gravedad de la enfermedad.
•  Uso de disposi3vos invasivos.
•  Duración de la estancia hospitalaria.
•  Inmunosupresión.
•  Desnutrición
•  Facilidad de transmisión cruzada de los patógenos resistentes.
Management of antibiotic resistance in the intensive care unit setting. Nicola Petrosillo†, Alessandro Capone,
Stefano Di Bella and Fabrizio Taglietti Expert Rev. Anti Infect. Ther. 8(3), 289–302 (2010)

•  E coli fue el mas frecuente 14,8%.
• 
•  La frecuencia de aislamiento de K
Pneumoniae aumento del 11% en
2009 a 15% en 2002.
•  La tendencia de los perﬁles de
mul3resistencia aumento en
todas las especies estudiada.
•  68,4 % fue posi3vo para KPC
( K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e
Carbapenemase), mientras que la
VIM (Verona Integron-encoded
Metallo-betalactamase) en P.
aeruginosa se observó en 46,5 %.

Tipos de Resistencia
Intrínseca
Determinados gené3camente

Adquirida
Cambios en el DNA con variación en el
feno3po
Intermedia
Incremento gradual de la MIC
Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Mechanisms, Epidemiology, and Management of Specific Resistant
Pathogens Henry S. Fraimow, MDa,*, Constantine Tsigrelis, MDb. Crit Care Clin 27 (2011) 163–205

•  Para que exista la evolución microbiana es esencial
una variabilidad gené3ca.

•  La menor sensibilidad a un an3microbiano de un
microorganismo depende de su capacidad para
adaptarse a las condiciones cambiantes del medio
ambiente.
•  Los fármacos an3microbianos ejercen presiones
selec3vas potentes sobre las poblaciones bacterianas,
favoreciendo a los microorganismos que son capaces
de resis3r.
Gené3ca Molecular
Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009

Gené3ca Molecular
•  Cambio microevolu3vo.
•  Estas mutaciones pueden alterar la especiﬁcidad del sustrato enzimá3co o
el lugar diana de un fármaco an3microbiano.
•  Las mutaciones en lugares decisivos de los genes de las b-lactamasas (es
decir, los genes para TEM-1, SHV-1) son responsables principalmente de la
notable variedad de las b-lactamasas de espectro extendido.

•  Cambio macroevolu3vo.
•  Da lugar a reordenamientos de extensos segmentos de ADN.
•  Pueden incluir inversiones, duplicaciones, inserciones, deleciones o
transposiciones de secuencias extensas de ADN.
•  Son generados por integrones, transposones o secuencias de inserción,
que 3enen la capacidad de insertar, reordenar y moverse
independientemente del resto del genoma bacteriano.

Gené3ca Molecular


•  Un tercer nivel por la adquisición del ADN
extraño portado por los plásmidos,
bacteriófagos, secuencias de ADN desprovistas
de cubierta (ADN desnudo) o elementos
gené3cos transmi3dos de otras bacterias.
•  La herencia de ADN extraño contribuye aún más
a la variabilidad gené3ca de un microorganismo.

Gené3ca Molecular


•  Antes de la introducción de los
an3microbianos en medicina clínica
en el siglo XX, los elementos extra-
cromosómicos ya estaban presentes
en las bacterias.
•  El tratamiento an3microbiano creó
presiones de selección que
favorecieron la propagación de los
genes de resistencia a través de los
elementos génicos móviles.
Plásmidos

Plásmidos
•  Los plásmidos están especialmente bien adaptados para servir como
elementos de intercambio gené3co y propagación de los genes de
resistencia.
•  Son elementos gené3cos que se replican de forma autónoma y están
formados por moléculas circulares de ADN.
•  Los plásmidos pueden determinar una amplia variedad de funciones,
incluida la virulencia y la capacidad metabólica.


•  Los transposones pueden translocarse como una
unidad desde un área del cromosoma bacteriano a
otra o entre el cromosoma y el plásmido.
•  Los dos 3pos de elementos gené3cos transponibles,
transposones (Tn) y secuencias de inserción, poseen
caracterís3cas similares.
•  Los transposones diﬁeren de las secuencias de
inserción porque codiﬁcan genes funcionales que
median una caracterís3ca fenoipica reconocible,
como un marcador de resistencia an3microbiana.
Elementos gené3cos transponibles

•  Cualquiera de los elementos puede translocarse como una unidad
independiente.
•  Ambos elementos son ﬂanqueados a cada extremo por secuencias cortas
idén3cas de ADN en orden inverso (terminales inversamente repe3dos).
•  Estos terminales de ADN inversamente repe3dos son esenciales para el
proceso de transposición.
•  Algunos transposones 3enen la capacidad de moverse de una bacteria a
otra sin permanecer ﬁjos en un plásmido o bacteriófago.
Elementos gené3cos transponibles

•  Los genes estructurales que median la resistencia an3microbiana están
directamente relacionados y pueden exis3r en tándem a lo largo del
cromosoma o plásmido bacteriano.
•  Unidades de integración exclusiva suelen exis3r cerca de los lugares
promotores.
•  Estos elementos de integración, llamados integrones, funcionan como
«puntos calientes» (hot spots) recombinantes para los acontecimientos
de recombinación.
Elementos de integración del ADN

•  Los integrones facilitan la transferencia e integración lateral de genes de
resistencia an3microbiana a par3r de cassemes génicos móviles.
•  El integrón proporciona su propia función integrasa exclusiva que facilita
una recombinación recA independiente.

•  Su papel principal es proporcionar un lugar de inserción conveniente a los
genes de resistencia an3microbiana de fuentes de ADN extraño.

Alteración
Enzimá3ca
Disminución
de la
permeabilidad
Bomba de
expulsión
Alteración
del lugar
diana
Protección
del lugar
diana
Sobre
producción de
diana
Evitación
del
proceso de
inhibición
Unión al
an3bió3co
Mecanismos de Resistencia
1 2 3 4
5 6 7 8

Mecanismos de resistencia

1- Alteración Enzimá3ca
•  B-Lactamasas:
–  Las enzimas que inac3van los B- Lactamicos rompen el
enlace amida del anillo b-lactámico.
–  Las b-lactamasas coevolucionaron con las bacterias
como mecanismos de resistencia frente a los
an3bió3cos naturales con el 3empo.


–  Los genes de las b-lactamasas residen en los integrones, en general
portadores de determinantes de mul3rresistencia.

–  Si son movilizados por los elementos transponibles, los integrones
pueden facilitar la propagación adicional de mul3rresistencia entre
las diferentes especies bacterianas


•  Las b-lactamasas pueden clasiﬁcarse:

–  Las b-lactamasas de clase A, C y D hidrolizan el anillo b-lactámico a
través de un residuo serina en su lugar ac3vo.
–  Las enzimas de clase B son metalo- lactamasas que usan zinc
(Zn2+) para romper el enlace amida.
–  Las enzimas de clase C incluyen la b-lactamasa determinada por el
gen cromosómico ampC de Escherichia coli K-12, que comparte
una amplia homología de secuencia con b-lactamasas mediadas
cromosómicamente de especies de Shigella y Klebsiella.

B-lactamasas de espectro extendido (BLEE):
–  TEM-derivadas:
•  TEM-1 es la b-lactamasa más habitual en las bacterias gramnega3vas.
•  Puede hidrolizar las penicilinas y cefalosporinas de espectro reducido en
las enterobacterias, N. gonorrhoeae y H. inﬂuenzae.
•  El espectro ampliado de ac3vidad de las BLEE TEM derivadas se ob3ene a
través de cambios de un solo o unos pocos aminoácidos que alteran la
conﬁguración de la enzima en su lugar ac3vo.

•  SHV derivadas:
–  La b-lactamasa SHV-1 3ene una estructura bioquímica similar a la de
TEM-1.
–  Sus derivados BLEE también son producidos por mutaciones
puntuales.
–  Las b-lactamasas de 3po SHV están presentes principalmente en
cepas de K. pneumoniae.

CTX-M derivadas:
–  Son algunas de las BLEE más prevalentes en Europa y Sudamérica.

–  No se relacionan evolu3vamente con las familias SHV y TEM.

–  Hidrolizan mejor la cefotaxima y la ceqriaxona que la ceqacidima, y su
inhibición es mayor por tazobactam que por ácido clavulánico.

OXA derivadas:

–  Hidrolizan la oxacilina y sus derivados eﬁcazmente.
–  Se han descrito principalmente en P. Aeruginosa.

Enzimas AmpC:
–  En los bacilos gramnega3vos, en general, se detecta represión de la
producción de AmpC.
–  Puede producirse un aumento transitorio de la producción en presencia de
an3bió3cos b-lactámicos en especies que poseen enzimas Amp inducibles:
Enterobacter, Citrobacter freundii, Serra3a, M.morganii, Providencia y P.
aeruginosa.

Carbapenemasas:
–  Conﬁeren el mayor espectro de resistencia an3microbiana.
–  Las enzimas KPC son las carbapenemasas más importantes de clase
serina A.
–  Se han descrito en todo el mundo en muchas otras especies
gramnega3vas, como E. coli, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella,
Serra3a y P. aeruginosa.

–  Las metalo-b-lactamasas de clase B usan el ca3ón Zn2+ para la hidrólisis
del anillo b-lactámico.
–  Pertenecen a cinco familias diferentes (IMP, VIM, SPM, GIM y SIM).
–  Conﬁeren resistencia a todos los an3bió3cos b-lactámicos excepto los
monobactams.
–  Codiﬁcadas cromosómicamente, las metalo-b-lactamasas se detectan
principalmente en aislamientos ambientales de especies de Aeromonas,
Chryseobacterium y Stenotrophomonas y suelen tener un potencial
patogénico bajo.

–  Se han descrito carbapenemasas de clase D entre cuatro subfamilias
de b-lactamasas de 3po OXA, principalmente en Acinetobacter
baumannii.
–  Mecanismo de resistencia adicional (disminución de la permeabilidad
de membrana o un aumento de la eliminación ac3va).

Bacterias anaeróbicas:
–  Las b-lactamasas también contribuyen a la resistencia de las bacterias
anaeróbicas.
–  Las b-lactamasas de las fusobacterias y los clostridios son
principalmente penicilinasas.
–  Las producidas por el Bacteroides fragilis son sobre todo
cefalosporinasas, algunas de las cuales hidrolizan la cefoxi3na y el
imipenem y pueden ser transferibles.

Contribución de las b-lactamasas a la resistencia a b-lactámicos:
–  El nivel de resistencia esta determinado por 5 variables:
1) Su velocidad de hidrólisis
2) Su aﬁnidad por el an3microbiano
3) La can3dad de b-lactamasa producida por la célula bacteriana.
4) La sensibilidad de la proteína diana (proteínas de unión a penicilina
[PBP]) al an3bió3co.
5) La velocidad de difusión del an3bió3co en el periplasma de la célula

2- Disminución de la permeabilidad de las
membranas
Permeabilidad de la membrana externa:

•  Las bacterias producen muchas porinas; en una sola célula de E. coli están
presentes alrededor de 105 moléculas de porinas.
•  Las bacterias son capaces de regular el número rela3vo de las diversas
porinas como respuesta a la osmolaridad del medio circundante.


•  La velocidad de difusión de los an3bió3cos a través de su membrana
externa no sólo está en función del número y las propiedades de los
canales de porinas, sino también de las caracterís3cas ﬁsicoquímicas del
an3bió3co.
•  Cuanto mayor es la molécula del an3bió3co, más nega3vas son las cargas.
•  Cuanto mayor es el grado de hidrofobicidad, menos probable es que
penetren a través de la membrana externa.
membranas

•  Las mutaciones que dan lugar a la pérdida de porinas especíﬁcas pueden
acontecer en los aislamientos clínicos y determinan la mayor resistencia a
los an3bió3cos b-lactámicos.
•  La resistencia a los aminoglucósidos y a los carbapenemes, que aparecen
durante el tratamiento se ha asociado con la falta de producción de
proteínas de la membrana externa.
membranas

Permeabilidad de la membrana interna:
•  La velocidad de entrada de las moléculas de aminoglucósido en células
bacterianas está en función de su unión a un transportador aniónico.
•  Son «propulsadas» a través de la membrana citoplasmá3ca por la carga
nega3va interna de la célula.
•  Para este proceso debe estar presente un nivel mínimo de carga nega3va
interna en la célula; esto se denomina fuerza motriz protónica.
membranas

•  Los aislamientos resistentes a aminoglucósidos con una fuerza motriz
protónica alterada son poco frecuentes, pero aparecen en el curso de un
tratamiento crónico con estos an3microbianos.
•  Pueden ser inestables e inver3rse hasta un feno3po sensible en ausencia
de una presión selec3va de los aminoglucósidos.

membranas

3- Promoción de la eliminación an3microbiana
Tetraciclinas:
•  Algunas cepas de E. coli, Shigella y otros microorganismos entéricos
expresan un sistema transportador de membrana que da lugar a
mul3rresistencia por la expulsión del an3microbiano.
•  Existen bombas especíﬁcas de expulsión que favorecen la salida de las
clases únicas de an3microbianos.

•  El principal mecanismo de resistencia a las tetraciclinas detectado en
microorganismos gramnega3vos entéricos es la disminución de la
acumulación de tetraciclina.

•  Estos determinantes de resistencia pueden encontrarse en el cromosoma
o los plásmidos y con frecuencia se detectan en elementos gené3cos
transponibles.

Macrolidos y Estreptograminas:
•  En cepas de S. Pneumoniae, Streptococcus pyogenes, S. aureus y S.
epidermidis, un mecanismo de expulsión ac3va provoca resistencia a los
macrólidos, estreptograminas y azólidos.
•  Este mecanismo está mediado por los genes MEF en los estreptococos y
genes MSR en estaﬁlococos.

B-Lactámicos:
•  Los mecanismos de expulsión ac3va también pueden contribuir a la
expresión completa de resistencia a B-lactámicos en P. aeruginosa.
•  Las bombas de expulsión mul3fármacos en la membrana interna y externa
de la bacteria actúan junto con las b-lactamasas periplásmicas.

Fluoroquinolonas:
•  La expulsión ac3va de fluoroquinolonas se ha detectado en bacterias
entéricas y en estafilococos.
•  Puede relacionarse con un transportador de mul3rresistencia
an3microbiana (es decir, NorA) o una bomba de expulsión específica de
quinolonas (es decir, EmrAB, AcrAB)

4- Alteración de los lugares diana
Alteración de los lugares diana ribosómicos:
•  Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas:
–  La resistencia puede ser consecuencia de la alteración de los lugares
de unión ribosómicos.
–  La falta de unión del an3bió3co a su lugar diana en el ribosoma afecta
a su capacidad para inhibir la síntesis proteica y el crecimiento celular.

Tetraciclinas:

•  En Helicobacter pylori se ha detectado un mecanismo poco común de
resistencia a tetraciclina a través de una alteración del lugar diana de
acción.
•  Una mutación en su ARNr 16S que limita la unión de tetraciclina a su lugar
diana en la subunidad 30S del ribosoma bacteriano.

Aminoglucósidos:
•  La resistencia a aminoglucósidos también está mediada a nivel
ribosómico.
•  En las enterobacterias y bacterias gram nega3vas no fermentadoras, la
me3lación de ARNr 16S por enzimas habitualmente vehiculizadas por
plásmidos está mediada por el gen rmtA y genes relacionados.
•  La resistencia ribosómica suele asociarse con una disminución de la
acumulación intracelular del an3microbiano.

Oxazolidinonas:
•  La resistencia a linezolid, se ha descrito en aislamientos gramposi3vos.
•  Como consecuencia de mutaciones puntuales en los genes que codiﬁcan
el ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S, el principal lugar de unión del
an3bió3co.

B-lactámicos:
•  Los an3bió3cos b-lactámicos inhiben las bacterias mediante la unión
covalente a las PBP de la membrana citoplasmá3ca.
•  Sus alteraciones pueden dar lugar a resistencia an3microbiana a b-
lactámicos.

–  En las bacterias gramposi3vas, la resistencia a an3bió3cos b-
lactámicos puede asociarse con una disminución de la afinidad de las
PBP por el an3bió3co o con un cambio de la can3dad de PBP
producida por la bacteria.
Me9cilina:
–  En S. aureus confiere resistencia a me3cilina la expresión del gen
mecA, que codifica la PBP2a.

•  La expresión del gen de resistencia a me3cilina está controlada por dos
componentes reguladores del gen mec, mecR1 y mecI, y los genes de las
b-lactamasas, blaI, blaRI y blaZ, que pueden regular a la baja la
transcripción mecA.


Quinolonas:
•  La ADN girasa (también llamada topoisomerasa II bacteriana) es necesaria
para que el superenrollamiento del ADN cromosómico en las bacterias
lleve a cabo una división celular eﬁciente.
•  También se requiere la topoisomerasa IV, para la segregación de los
genomas bacterianos en las dos células hija durante la división celular.

•  Aunque la mutación espontánea en
el locus gyrA es la causa más
habitual de resistencia a múl3ples
ﬂuoroquinolonas en las bacterias
entéricas, las alteraciones de la
subunidad B también pueden afectar
a l a r e s i s t e n c i a a e s t o s
an3microbianos.
•  La ADN girasa es el si3o primario de
acción en las bacterias gramnega3vas,
mientras que la topoisomerasa IV es la
principal diana de las quinolonas en las
bacterias gramposi3vas.

Sulfamidas:
•  Hay dos genes habituales que median la
resistencia a sulfamidas en las bacterias
patogénicas: sul1 y sul2.
•  Estos genes dan lugar a formas alteradas de la
enzima diana de las sulfamidas, la dihidropteroato
sintasa (DHPS).
•  Esta enzima es esencial para la síntesis de ácido
fólico en las bacterias sensibles.

Trimetoprim:
•  Es un potente inhibidor de la dihidrofolatorreductasa (DHFR) bacteriana.
•  Se han descrito muchas enzimas DHFR alteradas con la pérdida de
inhibición por trimetoprima a par3r de genes, detectados principalmente
en plásmidos de resistencia.
•  Estos genes DHFR alterados están muy difundidos en bacterias
gramnega3vas y se detectan en estaﬁlococos (gen dfrA).

•  Tetraciclinas:
•  La resistencia a tetraciclinas puede acontecer por un mecanismo que
interﬁere con la capacidad del an3microbiano para unirse al ribosoma.
•  El gen de resistencia tetM ubicuo y los determinantes relacionados de
resistencia a tetraciclina protegen al ribosoma frente a la acción del
an3bió3co.
•  No se ha dilucidado el si3o molecular exacto de acción de este mecanismo
de resistencia.
5- Protección de los si3os diana

•  Sulfamidas y trimetoprima:
•  Las sulfamidas compiten con el ácido paraminobenzoico para unirse a la
enzima DHPS y detener la generación de pteridinas y ácidos nucleicos.
•  En algunas bacterias, la resistencia a sulfamidas puede estar mediada por
la producción excesiva de la enzima sinté3ca de DHPS.
•  El gen responsable de esta enzima es felP, y las cepas de bacterias que
producen un exceso de la enzima pueden superar la inhibición de las
sulfamidas.
6- Sobreproducción de dianas

•  Estas mutantes requieren sustratos normalmente sinte3zados por las
enzimas diana.
•  Si los sustratos están presentes en el entorno, el microorganismo es capaz
de crecer a pesar de la inhibición de la enzima sinté3ca.
7- Evitación de la inhibición an3microbiana

•  La pared celular de algunas cepas con3ene precursores no amidados de
glutamina que proporcionan un número mayor de si3os falsos de unión al
an3microbiano.
•  Las moléculas del an3microbiano son absorbidas en estos si3os de unión,
lo que impide que el an3bió3co alcance su diana y permite que con3núe
la síntesis de pep3doglucanos en la membrana citoplasmá3ca.
8- Unión al an3bió3co

CONTROL DE LA RESISTENCIA EN
LAS UNIDADES DE CUIDADO
INTENSIVO

Fracaso Terapéu3co
•  Persistencia o progresión de los signos clínicos o
radiológicos iniciales, entre el tercero y quinto día después
de comenzar el tratamiento.
Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit
Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470

Control de la resistencia an3microbiana
•  Aunque la aparición de bacterias resistentes a an3microbianos se ha
correlacionado con el aumento y la disminución del uso de an3bió3cos
especíﬁcos en la prác3ca clínica, el nexo de causalidad no siempre es claro
•  Las cepas bacterianas con3enen agregaciones complejas de genes que
pueden estar ligados.
•  El uso de un an3bió3co puede seleccionarse por la aparición de
resistencia a otro.

Control de la resistencia an3microbiana
•  Las técnicas, como los análisis de diges3ón de endonucleasas de
restricción de los genomas microbianos y las sondas gené3cas de los
genes de resistencia mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
permiten conﬁrmar la presencia de nuevos genes en el entorno.
•  Las técnicas moleculares mejora considerablemente los datos de
vigilancia, ya que los grandes conjuntos de datos pueden eclipsar los
cambios su3les («miniepidemias»).

•  Obje9vo: Evaluar si el uso de guantes y batas para todo contacto con el
paciente en la UCI disminuye adquisición de la Staphylococcus aureus
me3cilina-resistente (MRSA) o Enterococcus resistente a la vancomicina
(VRE) en comparación con la atención habitual.
•  Diseño: Estudio mul3centrico, en 20 UCI medica y quirurgicas , de 20
Hospitales en USA entre Enero 4 de 2012 y Octubre 4 de 2012.
•  Intervención: se exigió a todos los trabajadores de la salud ponerse
guantes y batas para todo contacto con el paciente y al entrar en
cualquier habitación del paciente.

•  Resultados y medidas: Él resultado primario a medir fue la adquision de
MRSA o VRE basado en cul3vos de vigilancia al ingreso a la UCI y al alta.
•  Resultados:
De los 26 180 pacientes incluidos , fueron recolectados 92 241 hisopos para el
resultado primario.
La UCI de intervención tuvo una disminución en el resultado primario de SARM o
ERV desde 21,35 adquisiciones por 1000 pacientes- días ( IC del 95 % ,
17,57-25,94 ) en el período de referencia a 16,91 adquisiciones por 1000
pacientes- días ( IC del 95 % , 14,09-20,28 ) en el periodo de estudio.
Mientras que la UCI control tuvo una disminución de SARM o ERV desde 19,02
adquisiciones por 1.000 pacientes- días (IC del 95 % , a 14.20 -25.49 ), en el
período de referencia a 16,29 adquisiciones por 1.000 pacientes- días ( IC del 95
% , a 13.48 19.68 ), en el período de estudio

•  Conclusión:
El uso de guantes y batas para todo contacto con el paciente en comparación
con la atención habitual en los pacientes de las UCI médicas y quirúrgicas no
dio lugar a una diferencia en el resultado primario de adquisición de SARM o
ERV.

Estrategias
•  Prevención de infecciones asociadas a la atención de salud.
•  Op3mizar el diagnós3co y tratamiento especíﬁco de las
infecciones.
•  Op3mizar el uso de agentes an3microbianos incluyendo
mejora de la elección, dosis y duración del tratamiento.
•  Prevención de transmisión cruzada de patógenos resistentes.

MANEJO POR GRUPOS DE
RESISTENCIA

1. MRSA - MR-CoNS
•  Pacientes adultos con cul3vo nega3vo al ingreso en
la UCI 3enen el riesgo de adquisición de MRSA entre
el 3-4%
•  El riesgo de adquirir de MRSA se es3ma en 1 % por
día en la primera semana después de la admisión , y
un 3% por cada día después.

•  El papel del portador de S. Aureus nasofaríngeo como un factor de riesgo
para la infección intrahospitalaria ha sido ampliamente documentado.
•  Pacientes colonizados pueden desarrollar una infección MRSA en
aproximadamente el 30 % de los casos, de los cuales casi el 20 % es un
bacteriemia.
•  En informes recientes , el uso carbapenémicos esta relacionado con
colonización por MRSA, con ocho nuevos casos de colonización MRSA por
1000 días de terapia con carbapenémicos.
1. MRSA - MR-CoNS

•  La evidencia ha mostrado superioridad y/o
equivalencia de los an3bacterianos , tales como
linezolid en el tratamiento de la neumonia asociada
a la ven3lación mecánica o daptomicina para el
tratamiento de endocardi3s derecha y bacteriemias
causada por S. aureus.
1. MRSA - MR-CoNS

Linezolid
•  An3bió3co sinté3co de la clase de
la oxazolidinona.
•  Disponibilidad por vía oral que se
aproxima a 100%.
•  Semivida es de 4-6 h.
•  30% está unido a proteínas.
Bozdogan, AACh, 2004; Diekema, Lancet, 2001
1. MRSA - MR-CoNS

Linezolid
Espectro de acción:
Ac3vidad frente a G(+): (con gruesa capa de pep3doglicano y sin membrana
externa)
•  Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa nega3va
•  Enterococcus faecium y faecalis
•  Estreptococos: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalac3ae y SGV Listeria
monocytogenes.
•  Corinebacterium sp
•  Anaerobios G+
1. MRSA - MR-CoNS

Linezolid
•  Dosis: 600 mg cada 12 horas VO/IV.
•  No requiere ajuste renal.
•  No requiere ajuste hepá3co.

Daptomicina
•  An3bió3co lipopép3do cíclico derivado
de Streptomyces roseosporus.
•  Se adhiere a las membranas bacterianas
provocando despolarización, pérdida
del potencial de membrana y muerte
celular.
•  Se ﬁja de manera reversible a la
albúmina (92%).
•  Su semivida sérica es de 8 a 9 h.
Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas
Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131
1. MRSA - MR-CoNS

Daptomicina
•  El volumen de distribución del fármaco es bajo (0,1 L/kg), lo
que implica que se concentra principalmente en el plasma y
líquido inters3cial.
•  Eliminación es principalmente por vía renal (78%)
•  Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus.
•  Acción in vitro contra Listeria spp., Corynebacterium.
•  Dosis: 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa
1. MRSA - MR-CoNS
Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas
Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131

2. Enterobacterias productoras de betalactamasas de
espectro extendido
Cepas que producen B- lactamasa de espectro extendido ( BLEE ) se han iden3ﬁcado
en casi todas las Enterobacterias.
•  Escherichia Coli.
•  Klebsiella pneumoniae.
•  Enterobacter spp.
Así como betalactamasas mediadas por plásmido (AmpC)
•  Enterobacter spp.
•  Citrobacter freundii.
•  Morganella Morganii.
•  Serra3a marcescens
•  P. aeruginosa.

Ertapenem
espectro extendido
Ertapenem: Una nueva clase de carbapenem RICARDO MORALES. Rev Chil Infect 2003; 20 (4): 270--276

Ertapenem

Mecánismo de acción:
Se une a las proteínas ligadoras de penicilina bloqueando la síntesis de pared
bacteriana celular. Presenta fuerte unión a PBP 1a, 1b, 2, 3, 4 y 5 mostrando
mayor aﬁnidad por PBP 2 y PBP 3.
•  Alta unión a proteínas plasmá3cas > 95% (reversible).
•  Vida media de 4,9 ± 0,7 horas.


Meropenem

•  Inhibe la formación de la pared celular al
unirse de forma preferencial las PBP-1a y
PBP-1b.
•  Se une poco (2%) a las proteínas del plasma.
•  70% de la dosis se excreta en la orina en 12
horas.
•  La semivida de eliminación es de 1.2 horas.
•  Dosis: 1 Gr cada 8 horas.
espectro extendido
CrCl 26-50 ml/min: administrar las
dosis recomendadas cada 12 horas
CrCl 10-25 ml/min: administrar la
mitad de la dosis recomendadas 12
horas
CrCl < 10 ml/min: administrar la mitad
de la dosis recomendada cada 24
horas
Linden P. Safety profile of meropenem: an updated review of over 6,000 patients treated with meropenem.
Drug Saf, 2007; Vol. 30 (8), pp. 657-68

3- Bacterias Gram ( - ) Productoras de
Carbapenemasas
Tres grupos de carbapenemasas de relevancia clínica se han
descrito:

•  Clase A en especial K. pneumoniae carbapenemasas (KPC).
•  Clase B especialmente los 3pos VIM.
•  Metalo- b-lactamasas.

Tigeciclina
•  Es el derivado 9-t bu3lglicilamido de
minociclina.
•  Espectro:
•  Bacterias aipicas.
•  Cocos gramposi3vos: Cepas de S. aureus
resistentes a me3cilina, Enterococcus spp
resistentes a vancomicina y Streptococcus
pneumoniae resistentes a penicilina
Carbapenemasas
Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q.
Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12

Tigeciclina

•  Bacilos gramnega3vos: Enterobacterias incluyendo aislados de Klebsiella
Pneumoniae y E.coli productores de BLEE.
•  Bacilos no fermentadores: Aislados de Acinetobacter baumannii (incluyendo cepas
pan resistentes) y aislados de Stenotrophomonas maltophilia.
•  Carece de ac3vidad sobre Pseudomonas Aeruginosa.
•  Biodisponibilidad oral baja.
•  Prolongado 3empo de vida media y amplio volumen de distribución: 37-38 h
después de una dosis de 100 mg o múl3ples dosis de 50 mg y 7,2 a 8,6 L/kg con
una o múl3ples dosis, respec3vamente.
•  Eliminada por excreción biliar.
Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q.
Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12

Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections
with documented involvement of multiresistant bacteria W. R. Heizmann . P.‑A. L.schmann . C. Eckmann .C. von Eiff
K.‑F. Bodmann . C. Petrik. Infection (2015) 43:37–43
215
infecciones
MRB
132 MRSA
67 BLEE
42
Enterococos
Res a
Vancomicina
•  1 4 0 p a c i e n t e s r e c i b i e r o n
monoterapia con tigeciclina, 75
fueron tratados con regímenes de
combinación .
•  Las tasas globales de éxito clínico
se registraron para las infecciones
MRB tratados con tigeciclina sola
(94 %) o en combinaciones (88 %).

Colis9na

•  Es un viejo an3bió3co.
•  Descubierto por Koyama en 1947.
•  Producida por el Bacillus colisDnus.
•  Principalmente efec3va para el tratamiento de Gram-negaDve mul3resistentes
(MDRO): Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella
pneumoniae.
Carbapenemasas
Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti
Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015

Colis9na

•  La PMB y la Colis3na, se componen de una
mezcla de D y L - amino ácidos formando un
anillo decapép3do con una cadena
tripép3dica en la cadena lateral unida a ácidos
grasos.
•  Hay 2 3pos de estructuras químicas de
colis3na. La primera es conocida como sulfato
de colis3na en forma de sal de sulfato;
mientras la segunda es colis3metato de sodio
(CMS), que es la forma de sal de sodio.

Colis9na
•  El Colis3metato es una forma inac3va o
un profármaco de colis3na.
•  Inestable tanto in vitro como en vivo.
•  La colis3na oral (sulfato de colis3na)
3ene mala absorción en el tracto
gastrointes3nal y sólo 3ene efectos
locales bactericidas.
•  Vida media de 3,4 ± 1,4 horas.
•  Excreción a través de ﬁltración
glomerular en el riñón

Colis9na
•  El colis3metato de sodio es la forma de colis3na administrada vía parenteral.
•  Vida media de 2 horas IV o inhalada y de 2.75 a 3 hrs IM.
•  Dosis: 2.5 – 5 mg/kg BW/day dividida en 2-4 dosis (1 mg CMS = 12,500 IU) IV
•  Dosis Inhalada: 40 mg/12 hours para pacientes BW ≤40 kg and 80 mg/12 horas BW
>40 kg.
•  Colis3na Sulfato VO: 1.5 – 3 mill IU 3 veces al día.

Polimixina B
•  Mecánismo de acción similar a la
Colis3na
•  Dosis: 15000 – 25 000 UI/kG/d IV
dividida cada 12 horas
•  Requiere ajuste renal con TFG por
debajo de 50
•  No requiere ajuste hepá3co
•  Neuro y nefrotoxicidad.

Carbapenemasas
Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus
Roger L Nation, Jian Li, Otto Cars, William Couet, Michael N Dudley, Keith S Kaye, Johan W Mouton, David L Paterson,
Vincent H Tam, Ursula Theuretzbacher, Brian T Tsuji, John D Turnidge. Lancet 2014

Fosfomicina

•  Sin relación con otra clase de
an3bio3co.
•  Inhibe la síntesis del
pep3doglicano.
•  Gram posi3vos y Gram
nega3vos.
•  Solo o en combinación.
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

–  Fosfomicina

–  Fosmidomicina
–  Alafosfalin

ORAL
•  Cálcica
–  Absorción 20 – 40%
–  Pico 2- 4 horas
–  No se une a proteínas
–  No se afecta alimentos
–  1/3 forma ac3va orina
–  1/3 heces 72 horas
•  Trometamol
–  Absorción 37 – 50%
–  Pico 2- 4 horas
–  Semivida de eliminación 4h
Excreción renal 35 – 60%
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae.
Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. J. Rodríguez-Bano.
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015

CeUolozane/Tazobactam

•  Cefalosporina oximino – amino3azolil, similar
estructuralmente a la ceqazidima.
•  Inhibe la síntesis de la pared bacteriana mediada por
PBP.
•  Inductor débil de expresión AmpC en P Aeruginosa.

Ceftolozane/Tazobactam: A New Option in the Treatment of Complicated Gram-Negative Infections Maria Sorbera, PharmD;
Elizabeth Chung, PharmD; Christopher W. Ho, PharmD, BCACP; and Nino Marzella, MS, PharmD. Vol. 39 No. 12 • December 2014

Development of novel antibacterial drugs to combat multiple resistant organisms Matteo Bassetti
Elda Righi Langenbecks Arch Surg (2015) 400:153–165

•  Todas las cepas fueron erradicadas por lo menos en el 50 % con Pentaglobin.
•  La Intraglobin no fue eﬁcaz contra una cepa de P. Aeruginosa (23 %), pero las otras
cepas fueron erradicadas por Intraglobin a un grado similar en comparación con
Pentaglobin.
•  An3cuerpos IgG contra E. faecalis opsónicos fueron dirigidos contra LTA , mientras
que los an3cuerpos opsónicos en Pentaglobin fueron dirigidos principalmente
contra otra pared celular hidratos de carbono.
•  En un modelo de un ratón con bacteremia, Pentaglobin fue más protector que
Intratect contra Staphylococcus aureus.

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